鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療心血管疾病研究進(jìn)展

韓 拓，王怡雯綜述，張 巖，王聰霞審校

0 引 言

隨著現(xiàn)代生活方式的改變與生活水平的提高，心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)已經(jīng)成為威脅人類生命健康的重要疾病殺手。肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)與CVD密切相關(guān)，彼此間存在著復(fù)雜且廣泛的共同發(fā)病機(jī)制。胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能障礙、慢性低度炎癥、脂代謝異常、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活以及腸道菌群紊亂等在其中發(fā)揮著重要作用[1-3]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制劑是一類通過抑制腎近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄的新型口服降糖藥，已被證實(shí)能夠顯著降低T2DM或非糖尿病患者中因心衰住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。除降糖以外，抑制SGLT2還具有改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)自噬等多重心血管保護(hù)作用，并能帶來降壓、減輕體重、降尿酸、肝保護(hù)等諸多獲益[4]。本文就SGLT2抑制劑作用機(jī)制及其在CVD中的治療與研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SGLT2抑制劑作用機(jī)制概述

SGLT2共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白屬于溶質(zhì)載體家族5A(solute carrier family 5,SLC5A)基因家族，主要表達(dá)于腎近曲小管上皮細(xì)胞，負(fù)責(zé)將腎小球?yàn)V過的90%以上的葡萄糖重吸收入血，其余10%葡萄糖則經(jīng)由遠(yuǎn)端近曲小管和集合管上的SGLT1共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行重吸收[6]。SGLT1還主要表達(dá)于小腸上皮細(xì)胞，負(fù)責(zé)食物中葡萄糖的攝入和吸收[7]。SGLT2抑制劑通過抑制近曲小管對(duì)于葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄，從而降低血糖。由于大量葡萄糖自尿液排泄，產(chǎn)生類似“熱量限制”效果，促進(jìn)脂肪動(dòng)員和β-羥基丁酸等酮體生成增加，減輕體重，改善心肌細(xì)胞能量代謝。同時(shí)，由于葡萄糖滲透性利尿和輕度排鈉作用，從而可降低循環(huán)血容量和動(dòng)脈血壓，帶來潛在的心血管與代謝方面的獲益[1, 6-7]。

臨床研究表明，SGLT2抑制劑不僅能降低血糖與糖化血紅蛋白，還能減輕體重、改善胰島素抵抗、血脂譜和動(dòng)脈血壓[1, 8]?；赥2DM人群的心血管結(jié)局試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)SGLT2抑制劑在血糖控制之外的安全性和心血管獲益，尤其是在心衰和慢性腎病患者中[8]。SGLT2抑制劑恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈均可有效降低T2DM患者的主要不良心血管事件發(fā)生率和心衰住院率，降低心衰和慢性腎病患者中的心腎終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。SGLT2抑制劑還具有改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬等多重心血管保護(hù)作用，以及降血壓、減輕體重、降尿酸、保護(hù)肝等額外獲益[4]。SGLT2抑制劑具有良好的治療安全性和耐受性，其常見不良反應(yīng)為生殖道和泌尿系感染，多見于老年女性，其次還包括截肢、酮癥酸中毒等，但總體發(fā)生率較低且程度較輕[6]。由于其非胰島素依賴的特點(diǎn)，SGLT2抑制劑發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)要低于磺酰脲類降糖藥，與二甲雙胍、西格列汀接近。目前，國(guó)內(nèi)國(guó)際指南紛紛建議將SGLT2抑制劑作為合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或伴有心血管高危因素的T2DM患者的治療首選藥物之一[5]。

2 SGLT2抑制劑在CVD中的治療進(jìn)展

2.1 SGLT2抑制劑與心力衰竭SGLT2抑制劑可顯著降低CVD患者的全因死亡率、心血管死亡率和因心衰住院率[9]。DAPA-HF研究納入4744例紐約心功能評(píng)級(jí)II～I(xiàn)V級(jí)的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)，隨機(jī)分組接受達(dá)格列凈10 mg/d或安慰劑對(duì)照治療，主要結(jié)局終點(diǎn)包括心衰惡化(因心衰住院或急診接受靜脈治療)和心血管死亡。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比安慰劑組，達(dá)格列凈治療組患者發(fā)生心衰惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低30%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%，并且與是否患有T2DM無關(guān)[10]。達(dá)格列凈治療組患者循環(huán)血容量減少、腎功能障礙和低血糖等不良事件發(fā)生率與安慰劑組無顯著差異。EMPEROR-Reduced研究納入3730例HFrEF患者(紐約心功能評(píng)級(jí)II～I(xiàn)V級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)≤40%)，隨機(jī)接受恩格列凈10 mg/d或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈治療組患者發(fā)生心血管死亡或因心衰惡化再住院的風(fēng)險(xiǎn)降低25%，且與是否合并T2DM無關(guān)[11]。SCORED研究共納入10 584例T2DM合并慢性腎病患者(腎小球?yàn)V過率介于25～60 mL/(min·1.73m2)，隨機(jī)接受索格列凈或安慰劑治療，中位隨訪16個(gè)月，結(jié)果顯示索格列凈組患者心血管死亡、因心衰住院或急診就診等復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低26%(HR 0.74, 95% CI: 0.63-0.88)[12]。提示SGLT2抑制劑可帶來全面的心腎保護(hù)獲益。此外，SGLT2抑制劑還可改善心衰患者的左室功能與生活質(zhì)量。EMPA-TROPISM研究納入84例非糖尿病HFrEF患者，給予恩格列凈10 mg/d治療6個(gè)月，與安慰劑組相比，患者左室容積與左室質(zhì)量顯著降低，左室射血分?jǐn)?shù)、峰值耗氧量及6 min步行距離顯著改善[13]。一項(xiàng)大型meta分析匯總了8項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)、共16 460例心衰患者數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示SGLT2抑制劑總體上降低了23%的心衰患者主要結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)，其中心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低32%(HR 0.68, 95%CI: 0.62-0.75)，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%(HR 0.85, 95%CI: 0.76-0.94)，發(fā)生嚴(yán)重不良事件的比例低于安慰劑組(RR 0.89, 95% CI: 0.86-0.93)[14]。此外，SGLT2抑制劑還可降低射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[15]。EMPEROR-Preserved研究納入5988例左室射血分?jǐn)?shù)>40%的心衰患者，隨機(jī)接受恩格列凈10 mg/d和安慰劑治療，結(jié)果顯示恩格列凈組患者發(fā)生心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)下降21%(95% CI: 0.69-0.91)，這主要是由于治療組心衰住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低引起(HR 0.73, 95% CI: 0.61-0.88)，并且與是否合并T2DM無關(guān)[15]。以上結(jié)果表明，SGLT2抑制劑在各類心衰患者中均具有顯著的心血管益處。SGLT2抑制劑在心衰中的獲益可能與降低心臟前負(fù)荷、增加酮體生成、改善內(nèi)皮功能、減輕心肌纖維化及抑制Na+-H+交換體等有關(guān)[16-18]。

2.2SGLT2抑制劑與動(dòng)脈粥樣硬化盡管現(xiàn)有研究證據(jù)尚不足以直接證明SGLT2抑制劑抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，但其所具有的心血管保護(hù)作用，包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬與巨噬細(xì)胞極化，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移等，都表明其潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，恩格列凈能夠降低糖尿病ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣斑塊面積，減少脂質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子表達(dá)[19]。恩格列凈還能減低糖尿病小鼠血漿中前列腺素E2和血栓素B2水平，減輕血管壁和循環(huán)中氧化應(yīng)激，逆轉(zhuǎn)炎癥與高糖毒性，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[19-20]。在鏈脲佐菌素聯(lián)合高脂飲食誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠中，達(dá)格列凈能夠減小動(dòng)脈粥樣斑塊面積、減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制NLRP3炎癥小體通路激活與白介素1β分泌，增加斑塊穩(wěn)定性[21]。達(dá)格列凈還可增強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3活性和入核，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化，減輕炎癥反應(yīng)[22]。恩格列凈還可減少西方飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠中動(dòng)脈粥樣斑塊體積，改善胰島素抵抗，降低循環(huán)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6和單核細(xì)胞趨化因子1水平與斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[23]。此外，SGLT2抑制劑還可通過抑制巨噬細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞形成，減輕糖尿病小鼠中動(dòng)脈粥樣硬化與斑塊面積[24]。以上結(jié)果表明，SGLT2抑制劑能夠有效改善糖尿病相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與進(jìn)展，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制血管炎癥，從而帶來心血管系統(tǒng)獲益。

2.3SGLT2抑制劑與急性心肌梗死研究證實(shí)SGLT2抑制劑可改善T2DM、慢性腎病和HFrEF患者的心腎相關(guān)終點(diǎn)事件[8]。EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)證實(shí)，恩格列凈可以降低既往有心肌梗死病史的患者的心血管死亡率和心衰住院率[25]。SOLOIST-WHF研究結(jié)果也表明，在心衰急性加重的T2DM患者中，早期起始SGLT2抑制劑治療能夠有效降低患者出院后急診就診、再住院或心血管死亡等首要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)33%[26]。但在急性心?；颊咧性缙谑褂肧GLT2抑制劑是否能夠改善患者預(yù)后目前尚不清楚?；谌巳汉团R床前研究證據(jù)表明，SGLT2抑制劑能夠減弱急性心梗中神經(jīng)體液系統(tǒng)過度激活，減輕心肌細(xì)胞壞死和再灌注損傷[27-30]。SGLT2抑制劑還可以通過增強(qiáng)內(nèi)皮功能和血管舒張，改善心肌能量代謝和收縮力等機(jī)制[31- 32]，改善冠狀動(dòng)脈血流量和心室負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心臟擴(kuò)大、節(jié)律異常、心肌纖維化從而改善心力衰竭[33]。此外，SGLT2抑制劑還可通過降低腎小球內(nèi)壓力、促紅細(xì)胞生成素生成增加等機(jī)制間接調(diào)控心腎軸、改善患者預(yù)后[8]。盡管如此，目前的治療指南和專家共識(shí)通常建議在急性進(jìn)展(包括急性心梗)期間盡可能避免使用SGLT2抑制劑，以避免低血容量、低血壓、酮癥酸中毒或急性腎損傷的發(fā)生[8]。包括EMPACT-MI、EMMY、DAPA-MI在內(nèi)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將有助于闡明SGLT2抑制劑在急性心梗治療中的有效性與安全性。

2.4SGLT2抑制劑與心室重構(gòu)臨床研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)降糖治療基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈能夠進(jìn)一步改善T2DM患者的左室舒張功能障礙，降低運(yùn)動(dòng)時(shí)左室充盈壓力[34]。SUGAR-DM-HF研究旨在評(píng)估恩格列凈對(duì)T2DM或糖尿病前期合并HFrEF患者的心功能的影響。相比安慰劑組，恩格列凈可使左室收縮末期容積指數(shù)降低6.0 mL/m2，左室舒張末期容積指數(shù)降低8.2 mL/m2，N端B型利鈉肽前體水平降低28%[35]。在T2DM合并冠狀動(dòng)脈疾病患者中，恩格列凈治療組患者較安慰劑組左室質(zhì)量與體表面積比值顯著降低，動(dòng)脈收縮壓降低6.8 mmHg，舒張壓降低2.3 mmHg[36]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抑制SGLT2能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化與氧化應(yīng)激，減輕心肌纖維化、改善心室重構(gòu)[22, 37-38]。研究表明，達(dá)格列凈能夠改善糖尿病大鼠的心肌纖維化，抑制高糖誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖、活化與膠原生成[39]；恩格列凈能夠抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)的人心肌成纖維細(xì)胞活化與細(xì)胞外基質(zhì)重塑[40]。SGLT2抑制劑還可促進(jìn)心肌從利用葡萄糖轉(zhuǎn)向酮體、游離脂肪酸與支鏈氨基酸等，改善心肌細(xì)胞能量代謝，增強(qiáng)左室收縮功能[31]。此外，SGLT2抑制劑還能夠調(diào)節(jié)心臟交感與副交感神經(jīng)活性，改善心率變異性[30]，從而抑制心肌纖維化與左室重構(gòu)。

2.5SGLT2抑制劑與高血壓基于T2DM人群的研究證實(shí)，SGLT2 抑制劑可分別降低收縮壓4～6 mmHg與舒張壓1～2 mmHg[41]，還可減低合并杓型或非杓型高血壓的T2DM患者24 h 平均動(dòng)脈血壓[42]。一項(xiàng)meta分析匯總16項(xiàng)研究、共38 335例T2DM患者，分析發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑能夠降低收縮壓3.34 mmHg，舒張壓降低1.11 mmHg[43]。在T2DM合并高血壓的患者中，恩格列凈治療12～24周可有效降低動(dòng)脈血壓，改善動(dòng)脈硬化和血管阻力[44-45]，而與抗高血壓藥物的數(shù)量、利尿劑或RAS阻滯劑的使用無關(guān)[46]。此外，SGLT2抑制劑還能夠降低血壓正常的非糖尿病受試者白天和夜間動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓[47]。恩格列凈10 mg/d治療后1個(gè)月，可顯著降低受試者24 h平均收縮壓(5±7) mmHg和平均舒張壓(2±6)mmHg，對(duì)夜間收縮壓和舒張壓的影響更明顯[47]。SGLT2 抑制劑降壓機(jī)制可能與葡萄糖滲透性利尿及輕度利鈉的作用有關(guān)[41]。

2.6SGLT2抑制劑與心律失常SGLT2抑制劑還與房顫/房撲、腦栓塞、室性心動(dòng)過速的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[43, 48-49]。一項(xiàng)meta分析納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究、共38 335例T2DM患者，分析發(fā)現(xiàn)，相比安慰劑組，SGLT2抑制劑組患者房顫/房撲發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低24%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低9%[43]。此外，SGLT2抑制劑還可顯著降低心衰事件、糖化血紅蛋白、體重、收縮壓和舒張壓[43]。另一項(xiàng)meta分析納入22項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究、共52 951例T2DM或心衰患者，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，SGLT2抑制劑組患者發(fā)生房顫/房撲風(fēng)險(xiǎn)降低18%(OR 0.82, 95% CI: 0.73-0.93)、心律失常風(fēng)險(xiǎn)降低14%(OR 0.86, 95% CI: 0.79-0.94)[49]。亞組分析顯示，T2DM患者中房顫/房撲風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(OR 0.80, 95% CI: 0.69-0.92)，而在心衰患者無明顯的房顫/房撲預(yù)防作用。其中，達(dá)格列凈可將房顫/房撲風(fēng)險(xiǎn)顯著降低15%(OR 0.85, 95% CI: 0.74-0.98)，而恩格列凈、卡格列凈、埃格列凈沒有顯示出明顯的房顫/房撲預(yù)防作用[49]。此外，與安慰劑組相比，SGLT2抑制劑組患者心內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低69%，發(fā)生腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[49]。

3 總結(jié)與展望

作為一種新型口服降糖藥，其獨(dú)特的降糖機(jī)制和非胰島素依賴的特性，使得SGLT2抑制劑在T2DM患者中得到普遍應(yīng)用。隨著DAPA-HF、DAPA-CKD、EMPEROR-Reduced與EMPEROR-Preserved等臨床試驗(yàn)結(jié)果相繼發(fā)布，SGLT2抑制劑具有的心血管與腎獲益在非糖尿病患者中得到廣泛證實(shí)，其臨床治療適應(yīng)證和潛在獲益人群正在被極大拓展。除降糖外，SGLT2抑制劑還能夠減輕體重、降低循環(huán)血容量、降壓、降尿酸以及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、胰島素抵抗、減輕脂肪肝、增加酮體生成等，帶來心血管與代謝多重保護(hù)。從單一降糖走向全面調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)，SGLT2抑制劑有望成為心血管與代謝性疾病共病同治的潛在藥物！