甲基苯丙胺的成癮危害、分析檢測(cè)與臨床治療

楊春，劉晉菲，趙永霞，薛佳，張愛東

（1.國(guó)家毒品實(shí)驗(yàn)室陜西分中心/陜西省公安廳毒品技術(shù)中心，陜西 西安 710300；2.陜西省公安司法鑒定中心，陜西 西安 710300）

毒品問題不僅僅是一個(gè)國(guó)家，一個(gè)民族的問題，而是全人類所面臨的挑戰(zhàn)?！?961 年麻醉品單一公約》《1971 年精神藥物公約》《聯(lián)合國(guó)禁止非法販運(yùn)麻醉藥品和精神藥品公約》是針對(duì)毒品濫用問題相繼發(fā)布的聯(lián)合國(guó)三大國(guó)際禁毒公約，對(duì)麻醉藥品和精神藥物作了較為全面的規(guī)定，提出了藥物管制措施，對(duì)國(guó)際控制毒品犯罪起到了重要作用。2018 年，國(guó)家禁毒委提出“六全”毒品治理體系，我國(guó)逐漸走出了具有中國(guó)特色的毒品防治之路，毒品問題得到進(jìn)一步控制。然而，毒品無法完全消除，面對(duì)依舊嚴(yán)峻的毒品形勢(shì)，如何對(duì)毒品進(jìn)行準(zhǔn)確檢測(cè)以及如何進(jìn)行有效管控和預(yù)防一直以來都是值得探討的問題。

1 成癮危害

據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，全球已有170 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)存在毒品消費(fèi)問題，全球吸毒人數(shù)已超過2 億。吸毒人群日益年輕化，年齡在16 歲至64 歲的人口中約5%的人一年至少非法吸食過一次毒品。全球每年毒品交易額達(dá)8000 億至1 萬億美元，每年因?yàn)E用毒品致死的人數(shù)高達(dá)20 萬，上千萬人因吸毒而喪失勞動(dòng)能力[2]。據(jù)《二〇二一年中國(guó)毒情形勢(shì)報(bào)告》[3]統(tǒng)計(jì)，近年來以甲基苯丙胺為代表的合成毒品（第二代毒品）濫用已超過了嗎啡、海洛因、氯胺酮、可卡因、大麻等，成為世界范圍內(nèi)濫用最多的毒品類型之一，甲基苯丙胺（俗稱冰毒，英文全稱Methamphetamine，簡(jiǎn)稱MA）濫用已然成為全球重大的公共衛(wèi)生問題。2014 年至2021 年國(guó)內(nèi)毒情形勢(shì)見表1。

表1 2014 年至2021 年國(guó)內(nèi)毒情形勢(shì)

1.1 機(jī)體損傷

吸食冰毒成癮對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的損害是相當(dāng)嚴(yán)重的，并且患上感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)極高，例如乙肝、艾滋病等。有研究證明[4，5]，吸食冰毒確實(shí)會(huì)導(dǎo)致心血管疾病、乙肝、丙肝的發(fā)生，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查。除此之外，一些本身伴有其他病癥的患者在吸食MA 過程中極有可能導(dǎo)致一系列潛在致命因素的增加，如糖尿病患者在使用MA 時(shí)極有可能引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重者會(huì)引起心梗、腦梗，甚至猝死[6]。

1.2 精神類疾病

在歐洲，由于年輕人濫用甲基苯丙胺的數(shù)量不斷增加，造成醫(yī)療資源的嚴(yán)重短缺。據(jù)報(bào)道稱[7]，MA 使用者患有持續(xù)性精神病和偏執(zhí)狂。對(duì)冰毒濫用者的初步神經(jīng)影像學(xué)研究表明[8，9]，冰毒可能具有神經(jīng)毒性，且核磁共振成像顯示，一些人在使用甲基苯丙胺后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，出現(xiàn)腦出血等癥狀。

值得注意的是，很大一部分MA 的慢性使用者會(huì)發(fā)展成興奮劑使用障礙—甲基苯丙胺型（MUD）。例如，2012 年，美國(guó)有120 萬成年人使用MA，其中44%（535000）符合MUD 的標(biāo)準(zhǔn)[10]。有研究已證明[11-13]，長(zhǎng)期使用MA 會(huì)產(chǎn)生許多精神問題，如失眠、激動(dòng)、偏執(zhí)、急性精神病、焦慮和抑郁癥。

1.3 后代影響

2022 年《世界禁毒報(bào)告》顯示[14]，雖然大多數(shù)吸毒人員是男性，但女性使用某些類型的藥物幾乎與男性一樣多，但是接受戒毒治療的女性人數(shù)相較男性而言仍然過低。再者，吸食MA 不僅僅對(duì)女性身體機(jī)能造成損害，而且在妊娠期、哺乳期的女性吸食MA 對(duì)胎兒和新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育和后天認(rèn)知功能均有一定的影響，母體對(duì)MA 的依賴直接導(dǎo)致出生后的胎兒患有先天性疾病和畸形的概率增加，出現(xiàn)心臟缺陷、唇裂、膽道閉鎖等癥狀的概率也會(huì)明顯增高。與此同時(shí)，在生長(zhǎng)發(fā)育過程中也會(huì)出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩、認(rèn)知功能障礙以及癲癇敏感性增加等癥狀，日常表現(xiàn)為情緒激動(dòng)、焦慮、抑郁，注意力分散，易患多動(dòng)癥[15]。

2 現(xiàn)有檢測(cè)方法與研究

國(guó)內(nèi)外研究者利用不同儀器設(shè)備開發(fā)了多種檢測(cè)甲基苯丙胺的方法。對(duì)于多種類型的生物檢材，包括血液、唾液、尿液、毛發(fā)、指甲等，現(xiàn)階段甲基苯丙胺的檢測(cè)方法常見有現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)?？紤]到辦案的準(zhǔn)確度需依托更精密可靠的儀器分析結(jié)果，因此氣質(zhì)聯(lián)用儀和液質(zhì)聯(lián)用儀兩類儀器檢測(cè)毒品的應(yīng)用最為廣泛。

2.1 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)

王燕燕等[16]建立了一種利用超聲液-液萃取-氣相色譜/質(zhì)譜選擇離子監(jiān)測(cè)法檢測(cè)唾液中苯丙胺（AM）、甲基苯丙胺（MA）、3，4-亞甲二氧基苯丙胺（MDA）、3，4-亞甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）的方法，對(duì)提取溶劑、超聲時(shí)間等提取參數(shù)進(jìn)行了研究并選擇乙酸乙酯作為溶劑從生物液中提取藥物。該方法用于加標(biāo)唾液進(jìn)行分析，具有良好的線性、重現(xiàn)性、準(zhǔn)確性和靈敏度。Elboraie MZ 等[17]改 進(jìn) 了GC-MS 方 法，RSD 值范圍為0.08%～3.43%，日內(nèi)和日間精密度分別為0.23%和3.0%。該方法已成功應(yīng)用于蘇丹法醫(yī)實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)工作，對(duì)尿樣中的AM、MA、MDA和MDMA 進(jìn)行檢測(cè)和定量。

人們對(duì)冰毒誘發(fā)代謝紊亂的潛在機(jī)制了解甚少，目前診斷方法主要是基于醫(yī)學(xué)評(píng)估，包括身體形態(tài)指標(biāo)和身體素質(zhì)指標(biāo)并結(jié)合吸毒者的物質(zhì)使用史、個(gè)人史、藥物依賴、戒斷癥狀和原有的身體或精神疾病等。這些關(guān)于MA 濫用的精確和具體的指標(biāo)具有一定的局限性，缺乏客觀指標(biāo)[18]。生物標(biāo)志物作為一種評(píng)價(jià)指標(biāo)，可以客觀地測(cè)量和評(píng)估正常生物學(xué)過程、致病過程或藥物干預(yù)反應(yīng)。通過GC-TOF/MS 檢測(cè)并結(jié)合兩種模型分析結(jié)果，血清中16 種代謝物被證明與甲基苯丙胺濫用高度相關(guān)，可為深入了解評(píng)估MA濫用人員的客觀指標(biāo)提供依據(jù)，從而對(duì)成癮對(duì)個(gè)體造成不良影響的機(jī)制提供了一種見解[19]。

2.2 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)

李瑤等[20]借助SPE-UPLC-MS/MS 法檢定66位吸毒人員尿液中6 種苯丙胺類毒品，其先采用Oasis HLB 固相萃取柱對(duì)尿樣提取、純化，再利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)處理后的樣品進(jìn)行檢測(cè)，質(zhì)控樣品經(jīng)3 次凍融循環(huán)后，質(zhì)控樣品中苯丙胺類毒品RSD 均低于5.0%，穩(wěn)定性良好。王朝虹等[21]利用UPLC-MS/MS 法對(duì)全血中11 種苯丙胺類毒品定量檢測(cè)，全血經(jīng)1%甲酸-乙腈提取，采用Ostra磷脂過濾板凈化以及在酸性流動(dòng)相下靈敏度高和分離度好的BEH Phenyl 色譜柱，此法適用于苯丙胺類毒品吸毒、中毒、死亡案例的篩查及定量分析。

目前，將手性衍生化應(yīng)用于尿液、血漿和唾液的LC-MS 分析AM 衍生物的研究很少。R（-）-α-甲氧基-α-（三氟甲基）苯乙酸氯（Mosher 試劑）作為一種衍生化反應(yīng)光學(xué)純?cè)噭糜诖_定分子的絕對(duì)構(gòu)型。目前尿液中對(duì)映體的檢測(cè)主要采用手性衍生化后的氣相色譜或手性色譜柱的液相色譜進(jìn)行前期分離，然后采用質(zhì)譜檢測(cè)，有助于區(qū)分MA 和AM 的藥用和非法使用[22]。

2.3 無損檢測(cè)

與傳統(tǒng)的色譜及色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)相比，將紅外和拉曼光譜技術(shù)應(yīng)用于毒品檢測(cè)，具有檢測(cè)效率高、化學(xué)毒性低、操作方法簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)[23]，特別是在保護(hù)證據(jù)的原始性和完整性方面占有優(yōu)勢(shì)。

劉翠梅等[24]利用中紅外光譜儀和特征吸收峰法能基本實(shí)現(xiàn)對(duì)純度大于10%的甲基苯丙胺定性檢測(cè)，利用近紅外光譜儀（NIR）和偏最小二乘法（PLS）建立了兩種可以涵蓋7 種摻雜物，純度范圍覆蓋10%～100%的甲基苯丙胺NIR-PLS 定量模型。此模型適用于未進(jìn)行摻雜的高純度甲基苯丙胺樣品、摻雜物為二甲基砜、異丙基芐胺、蔗糖、二甲基砜及其組合的甲基苯丙胺樣品以及摻雜物為吡拉西坦、明礬、麻黃堿的甲基苯丙胺樣品，且適合于甲基苯丙胺繳獲樣品的快速定量分析。

近紅外激光拉曼（Near-Infrared Laser Raman）逐漸被廣泛應(yīng)用于實(shí)際案例中，Ryder AG 等[25]和Penido CA 等[26]分別采用785 nm 和830 nm 近紅外激光光源對(duì)復(fù)雜體系中不同含量的可卡因、海洛因、甲基苯丙胺進(jìn)行定性定量檢測(cè)，不僅大大提高了靈敏度，還能減小定量誤差。國(guó)內(nèi)在對(duì)海洛因、甲基苯丙胺、氯胺酮等毒品及其添加成分進(jìn)行定性檢測(cè)時(shí)常應(yīng)用532 nm 激光光源的色散型拉曼。

表面增強(qiáng)拉曼光譜檢測(cè)毒品（Surface-Enhanced Raman Scattering，SERS）具有指紋特征、無損傷、高靈敏度、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被應(yīng)用于毒品的檢測(cè)[27]。常穎等[28]通過表面增強(qiáng)拉曼光譜，結(jié)合微流控芯片控制系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)快速檢測(cè)污水、地表水、河道水等水體中甲基苯丙胺，該方法具有較強(qiáng)的抗干擾能力。對(duì)芯片優(yōu)化后可實(shí)現(xiàn)包括芬太尼類物質(zhì)在內(nèi)的多種毒品、多個(gè)樣品的檢測(cè)。

3 現(xiàn)有施行的治療方法應(yīng)用與發(fā)展

3.1 替代藥物治療

由于在戒斷過程中會(huì)出現(xiàn)稽延性戒斷癥狀，無論是強(qiáng)制戒毒還是社區(qū)戒毒，抑或是在其他方式的戒毒過程中，針對(duì)阿片類毒品的濫用在臨床治療中屢見不鮮，如美沙酮[29]、?？灯琜30]等替代治療方法在短期戒毒和長(zhǎng)期脫毒中發(fā)揮重要作用。對(duì)于MA 成癮群體，在臨床治療中使用米氮平、度洛西汀、烏靈膠囊輔助帕羅西汀、曲唑酮等藥物均取得一定療效。

3.2 甲基苯丙胺疫苗

Carroll FI 等[31]歷經(jīng)十幾年在對(duì)右旋甲基苯丙胺單克隆抗體研究過程中利用一系列蛋白質(zhì)抗原和佐劑，研究合成出（S）-（+）-3-（9-羧基壬氧基）甲基苯丙胺，與馬來酰亞胺激活的蛋白偶聯(lián)生成甲基苯丙胺疫苗，實(shí)驗(yàn)證明在小鼠給藥過程中能夠產(chǎn)生較好的免疫反應(yīng)。另有研究[32]合成一種新的類甲基苯丙胺半抗原MA-S009 和免疫血藍(lán)蛋白單體偶聯(lián)制成MA 偶聯(lián)疫苗，可與抗MA 單克隆抗體mAb7F9 聯(lián)合使用。抗MA 單克隆抗體雖然昂貴，但是通過加量控制能夠?qū)崿F(xiàn)可預(yù)測(cè)的抗體濃度來對(duì)MA 引發(fā)的效應(yīng)產(chǎn)生潛在的即時(shí)保護(hù)作用。然而，Tang X 等[33]表示，迄今為止沒有一種抗藥物免疫療法達(dá)到Ⅲ期臨床試驗(yàn)。只有一種抗MA 單克隆抗體：IXT-m200（Ch-mAb7F9）正在招募臨床試驗(yàn)的參與者。

在無相關(guān)有效藥物治療的情況下，疫苗的開發(fā)是一個(gè)很值得考慮的治療方法。發(fā)展新的半抗原合成策略，使用免疫原性更強(qiáng)并且特征良好的載體，更合適的佐劑以及一些尖端的生物材料是研發(fā)新一代甲基苯丙胺疫苗的關(guān)鍵[34]。

3.3 其他治療方法

在過去10 年中，全球甲基苯丙胺的使用顯著增加。截止目前還沒有針對(duì)MA 成癮的藥物治療方法，有研究表明[35]，食欲素/下視黃醇系統(tǒng)是獎(jiǎng)賞驅(qū)動(dòng)行為的重要調(diào)節(jié)器，也是治療藥物成癮和復(fù)發(fā)的潛在靶點(diǎn)。選擇性食欲素/下視黃醇受體拮抗劑在減少M(fèi)A 尋求行為方面具有顯著的治療潛力，但其治療效果可能受年齡的影響。

MA 濫用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)毒性以及長(zhǎng)期的認(rèn)知功能障礙。白藜蘆醇作為一種天然多酚，在神經(jīng)退行性疾病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)[36]，白藜蘆醇的預(yù)處理顯著減輕了MA 引起的小鼠記憶障礙，且生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示，白藜蘆醇可能通過抑制MA 誘導(dǎo)的氧化損傷和細(xì)胞凋亡來緩解記憶缺陷。這一發(fā)現(xiàn)可能成為未來預(yù)防MA 神經(jīng)毒性的潛在治療方法。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種神經(jīng)電生理技術(shù)，是針對(duì)冰毒成癮患者認(rèn)知功障礙治療、戒斷癥狀的有效手段[37]，采用10 HzrTMS 以及對(duì)照方法干預(yù)，從量表評(píng)分結(jié)果顯示，該方法可緩解成癮者情緒波動(dòng)、焦慮及抑郁等癥狀，是一種可作為長(zhǎng)期研究和探索價(jià)值的治療手段。

4 結(jié)語(yǔ)

毒品問題的全球化、長(zhǎng)期化表明禁毒工作不能只局限在一個(gè)城市、一個(gè)區(qū)域，要站在城市群、全國(guó)、全球的角度來開展綜合治理。在提高全民對(duì)吸毒風(fēng)險(xiǎn)和危害的認(rèn)知、強(qiáng)化預(yù)防機(jī)制的同時(shí)，一方面要加強(qiáng)毒品管制，加快原料以及中間體的列管，不斷提升毒品檢測(cè)能力，另一方面還需不斷發(fā)掘成癮治療的可靠方法，保障治療風(fēng)險(xiǎn)最小化，以實(shí)現(xiàn)對(duì)毒品濫用人員的有效治療。從多角度分析吸毒成癮情況，才能全面治理毒品問題，實(shí)現(xiàn)“六全”毒品治理體系，推動(dòng)禁毒工作更上一個(gè)臺(tái)階。