1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的合成

陳 輝，王清福， 周 鐸，白東亞，張 垚，屈鳳波，劉婷婷*

(1.河南省科學(xué)院 化學(xué)所有限公司，河南 鄭州 450002; 2.河南中煙工業(yè)有限責任公司 技術(shù)中心，河南 鄭州 450000)

0 引言

目前，有機雙膦配體參與的過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)廣泛應(yīng)用于C-C、C-N、C-O、C-H等化學(xué)鍵的構(gòu)建中[1-6]。雙膦配體的結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，與中心金屬通過雙齒配位構(gòu)造的反應(yīng)環(huán)境單一，產(chǎn)物能獲得較高的反應(yīng)收率。雙膦配體與過渡金屬配位時，膦原子與中心金屬的配位角度、膦原子上取代基的立體電子效應(yīng)、空間位阻效應(yīng)及配位骨架的剛?cè)嵝?，很大程度上影響了雙膦配體的催化反應(yīng)活性[4]。目前所發(fā)展的雙膦配體多以聯(lián)萘或聯(lián)苯類為主，這類配體在手性藥物關(guān)鍵中間體的合成步驟上發(fā)揮了很大作用，具有實際的工業(yè)化應(yīng)用價值[7-11]。

諸多廣泛研究的雙膦配體中，1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯與金屬催化劑共同作用，并應(yīng)用于共軛二烯的氫甲酰化，C=C、C=N雙鍵的加氫反應(yīng)以及乙烯和一氧化碳的共聚反應(yīng)，并取得了較好的反應(yīng)結(jié)果[12-15]。然而，關(guān)于1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的合成文獻中并未給出詳細的報道。盡管SCHERER等[16]報道了一種通過季磷鹽化生成1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯雙溴化氫鹽，然后通過與三乙胺反應(yīng)得到1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯，但反應(yīng)收率較低，只有10%。本文以簡單易得的氯代叔丁烷為原料，通過格氏反應(yīng)，將亞磷酸二乙酯轉(zhuǎn)化為二叔丁基氧化膦，然后利用四氫鋁鋰作為還原劑，將二叔丁基氧化膦還原為二叔丁基膦氫；二叔丁基膦氫經(jīng)正丁基鋰鋰化后，通過與鄰二氯芐進行親電反應(yīng)，得到具有大位阻效應(yīng)的有機雙膦配體1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯(見圖1)，經(jīng)NMR核磁共振進行表征，確定了其結(jié)構(gòu)。此外，本文還對關(guān)鍵步驟反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。

圖1 1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的合成線路Fig. 1 Synthetic routes of 1,2-bis(di-tert-butylphosphinomethyl)benzene

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRR型目視熔點儀；Bruker Avance 400 MHz型超導(dǎo)核磁共振譜儀；STA-449C型元素分析儀。所用試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成

1.2.1 二叔丁基氧化膦(2)的合成

依據(jù)文獻[17]，在氬氣保護下，向1500 mL的四口瓶中加入0.1 g碘作為引發(fā)劑，溶劑無水乙醚50 mL，并加入1 mol·L-1鹽酸浸泡、丙酮洗滌后的鎂條24 g(1.0 mol)。通過恒壓滴液漏斗加入氯代叔丁烷92 g(1.0 mol)的乙醚溶液500 mL，滴加50 mL后，成功引發(fā)該反應(yīng)，然后攪拌下繼續(xù)滴加剩余氯代叔丁烷。滴加完成后，保持體系回流至鎂條反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，將體系用冰水浴冷卻至0 ℃，滴加亞膦酸二乙酯55.2 g (0.4 mol)，滴加完成后，在室溫條件下反應(yīng)15 h。再次將反應(yīng)體系用冰水冷卻至0 ℃，然后滴加1 mol·L-1鹽酸溶液，并將反應(yīng)體系pH值調(diào)節(jié)至6～7，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h。停止反應(yīng)，將反應(yīng)體系靜置后分液，有機相用水洗滌3次后，再用無水MgSO4干燥，過濾掉干燥劑后，減壓除去乙醚，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：V(乙酸乙酯)/V(正己烷)=1/1)純化得白色固體二叔丁基氧化膦2 53.1 g，收率82%.1H NMR (CD2Cl2):δ6.17 (d,JP-H=449.8 Hz, 1 H, PH), 1.29 (d,J=16.0 Hz, 18 H) ;13C NMR (CD2Cl2):δ33.8 (d,J=58Hz), 25.4 (d,J= 2 Hz) 。31P NMR (CD2Cl2):δ72.4。

1.2.2 二叔丁基膦氫(3)的合成

依據(jù)文獻[18]，在氬氣保護下，冰水浴冷卻至0 ℃后，向三口瓶中加入無水乙醚10 mL，再加入LiAlH411.4 g (0.3 mol)，攪拌下滴加二叔丁基氧化膦48.6 g (0.3 mol)的乙醚溶液50 mL，滴加完成后，在0 ℃條件下再反應(yīng)0.5 h；將反應(yīng)體系升至室溫，再繼續(xù)反應(yīng)5 h。停止反應(yīng)，將反應(yīng)體系用冰浴降溫至0 ℃，加入鹽酸(1 mol·L-1)10 mL并淬滅反應(yīng)，反應(yīng)體系靜置分層，將上層乙醚相在氬氣保護下轉(zhuǎn)移至另一氬氣保護的三口瓶中，先加熱蒸餾除去乙醚，然后繼續(xù)加熱蒸餾收集150～155 ℃餾分，得無色液體二叔丁基膦氫41.3 g，收率85%；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.10 (d,J=191 Hz, 36H, C(CH3)3)；31P NMR (CDCl3, 162 MHz)δ: -20.0 (J=191 Hz)。

1.2.3 1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯(4)的合成

依據(jù)文獻[16]，在氬氣保護下，向500 mL Schlenk瓶中加入二叔丁基膦氫(16.2 g，0.1 mol)的THF 溶液100 mL，將體系降低至-78 ℃后，緩慢滴加40 mL正丁基鋰溶液(2.5 mol·L-1)，滴加完成后，將反應(yīng)體系升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)1 h；然后再緩慢滴加鄰二氯芐(8.8 g 0.05 mol)的THF溶液10 mL，滴加完成后，反應(yīng)過夜。停止反應(yīng)，向反應(yīng)體系中滴加40%四氟硼酸水溶液330 g，體系中生成大量固體。當?shù)渭油瓿珊?，在室溫條件下攪拌1 h，將反應(yīng)體系抽濾，所得產(chǎn)物固體用二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶，真空干燥后得白色固體1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯27.6 g，收率70%。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.14 (d,J=10.8 Hz, 36H), 3.04 (d,J=2.8 Hz, 4H), 7.05～7.07 (m, 2H), 7.52～7.55 (m, 2H);13C{1H} NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 26.4 (dd,J=24.0 Hz,J=4.7 Hz), 29.9 (d,J=13.1 Hz), 31.9 (d,J=22.5 Hz), 125.2 (d,J=1.8 Hz), 138.7 (dd,J=15.1 Hz), 138.7 (dd,J=9.4 Hz,J=2.6 Hz)。31P{1H} NMR(CDCl3, 162 MHz)δ: 28.5。

1.2.4 鈀氫制備

1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯(dtbpx)與Pd(OTf)2以1∶1的摩爾比在甲苯中回流反應(yīng)8 h，將所得固體抽濾后重結(jié)晶，制備[(dtbpx)Pd(OTf)2]。將10 mg [(dtbpx)Pd(OTf)2] 以及3當量(dtbpxH2)(OTf)2混合，并加入0.5 mL CD2Cl2及0.3 mL甲醇，經(jīng)核磁表征分析，生成鈀氫物種。dtbpx為1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯。

1,19-二酯：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.21～1.35 (m, 26H), 1.58～1.71 (m, 4H) , 2.35 (t,J=7.56 Hz, 4H), 3.72 (s, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3, 298 K)δ: 25.0, 29.3, 29.4, 29.5, 29.7, 34.3, 51.6, 174.8。[19]

2 結(jié)果與討論

2.1 二叔丁基氧化膦的合成工藝分析

在二叔丁基氧化膦的合成中，首先利用金屬鎂與氯代叔丁烷進行格氏化反應(yīng)，再經(jīng)與亞膦酸二乙酯反應(yīng)生成二叔丁基氧化膦。然后對影響該反應(yīng)收率的條件進行優(yōu)化，結(jié)果如表1所示。

表1 亞膦酸二乙酯的量及反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響Tab. 1 Effect of the amount of material and temperature on the reaction

首先，考察了亞膦酸二乙酯的反應(yīng)用量對二叔丁基氧化膦收率的影響。在0 ℃反應(yīng)條件下，當n(亞膦酸二乙酯)∶n(氯代叔丁烷)=1∶5時，二叔丁基氧化膦收率為63%。然后增加亞膦酸二乙酯用量，當n(亞膦酸二乙酯)∶n(氯代叔丁烷)=3∶10時，二叔丁基氧化膦收率為75%。當n(亞膦酸二乙酯)∶n(氯代叔丁烷)=2∶5時，二叔丁基氧化膦收率達到最高82%。當繼續(xù)增加亞膦酸二乙酯的用量，二叔丁基氧化膦收率反而逐漸降低，這可能是由于單取代產(chǎn)物的生成，造成雙取代產(chǎn)物的減少。同時，在n(亞膦酸二乙酯)∶n(氯代叔丁烷)=2∶5的條件下，還考察了體系反應(yīng)溫度對二叔丁基氧化膦收率的影響。當體系反應(yīng)溫度為0 ℃，二叔丁基氧化膦收率為82%，將體系反應(yīng)溫度升至20 ℃時，二叔丁基氧化膦收率降至63%；當將反應(yīng)溫度降至-20 ℃時，二叔丁基氧化膦收率也略微降低，為78%。因此，最終選擇最佳反應(yīng)溫度為0 ℃。

2.2 1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的合成工藝分析

在化合物1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的合成中，對反應(yīng)溶劑進行了篩選。當反應(yīng)溶劑為乙醚時，1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的收率為58%；以四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑時，1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯4收率為62%。但溶劑為正己烷或甲苯時，1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的反應(yīng)收率降低為5%及35%，所以選擇四氫呋喃為反應(yīng)溶劑。

2.3 1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的催化活性

為了驗證生成配體的催化活性，將以上得到的雙磷配體與金屬鈀配位得到1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的鈀氫配合物(見圖2)，其在油酸甲酯的甲氧基羰基異構(gòu)化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性，對線性產(chǎn)物1,19-二酯化合物的選擇性大于90%[13]。同時，向Pd前體中添加略過量配體的三氟磺酸鹽，對油酸甲酯的甲氧基羰基異構(gòu)化反應(yīng)的催化活性可以提高6倍以上。

圖2 1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯的催化活性Fig. 2 Catalytic activity of 1,2-bis(di-tert-butylphosphinomethyl)benzene

3 結(jié)論

以氯代叔丁烷為起始原料，通過格氏反應(yīng)，將亞磷酸二乙酯轉(zhuǎn)化為二叔丁基氧化膦，然后利用四氫鋁鋰作為還原劑，將二叔丁基氧化膦還原為二叔丁基膦氫；二叔丁基膦氫經(jīng)正丁基鋰鋰化后，通過與鄰二氯芐進行親電反應(yīng)，得到具有大位阻效應(yīng)的有機雙膦配體1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯，并對關(guān)鍵反應(yīng)步驟進行了條件篩選。通過對1,2-雙(二叔丁基膦甲基)苯合成的深入研究，可以提高有機膦的理論水平，促進新型高效有機膦催化劑的產(chǎn)生，為藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展做出貢獻。