補陽還五湯聯(lián)合康復治療腦卒中后肩手綜合征的Meta 分析

萬菁菁，王安世，陶秀彬

（1.皖南醫(yī)學院 研究生學院，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學院 公共衛(wèi)生學院，安徽 蕪湖 241002；3.皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院 護理部，安徽 蕪湖 241000）

腦卒中已成為全球致殘率和致死率上升的主要原因[1]。肩手綜合征（Shoulder-hand syndrome,SHS）是腦卒中后的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率可達到12.5% ～ 75%[2]，主要表現(xiàn)為患肢的腫脹、疼痛及肩手活動障礙[3]，嚴重影響患者的活動能力和生活質量。而現(xiàn)今肩手綜合征的西醫(yī)發(fā)病機制尚不明確，較為公認的包括交感神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)源性炎癥、肩-手泵功能障礙等各種因素共同作用的結果[4]。其西醫(yī)藥物治療主要是使用非甾體抗炎藥、鈣離子拮抗劑等[5]，這些藥物的使用未能從根本上緩解患者癥狀，同時還會增加胃腸道不適、血糖升高等不良反應的發(fā)生。中醫(yī)療法在治療肩手綜合征方面療效較好，卒中后肩手綜合征在中醫(yī)范疇屬“痿癥”“痹癥”，為氣虛血瘀，中藥內(nèi)服以活血通絡益氣為主。補陽還五湯首載于清代《醫(yī)林改錯·卷下·癱痿論》，其特點為“不在逐瘀以活血, 重在補氣以活血”，為著名中醫(yī)方劑，具有抗炎、抗氧化、抗血管損傷的作用[6]?，F(xiàn)今將補陽還五湯應用于卒中后肩手綜合征的治療逐漸增多，本研究系統(tǒng)評價該方劑的治療效果，為卒中后肩手綜合征的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計算機檢索PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“腦卒中后肩手綜合征”“補陽還五湯”“中醫(yī)康復”“康復訓練”；英文檢索詞為“Shouder-hand syndrome after stroke”“SHS” “Buyang Huanwu decoction”“rehabilitation training”。檢索時間為建庫至2021 年6 月12 日。

1.2 研究的納入、排除標準、

納入標準：（1）腦卒中后肩手綜合征患者；（2）研究中治療組以使用“補陽還五湯”方劑為基礎聯(lián)合康復治療，對照組進行常規(guī)康復治療；（3）研究類型為隨機對照實驗或臨床實驗。排除標準：（1）重復發(fā)表文章；（2）干預措施中使用“補陽還五湯”方劑聯(lián)合其它中藥方劑；（3）無法獲取全文的研究。

1.3 文獻的篩選和資料的提取

由兩名研究者根據(jù)納入排除標準獨立進行文獻的篩選和資料的提取。提取的內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、治療組和對照組的具體干預措施、患者的年齡、性別、療程、觀察指標。

1.4 納入研究的質量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊由兩位研究者對納入文獻進行質量評價，若有異議與第三位研究者協(xié)商討論，達成一致意見。評價內(nèi)容包括：（1）有無采用隨機分配方法；（2）對隨機方案有無進行分配隱藏；（3）對研究者和干預者是否進行了盲法；（4）有無失訪和退出；（5）結局指標數(shù)據(jù)是否完整；（6）基線情況，同時對納入的研究進行風險偏倚評價。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用Revman 5.3 軟件對文獻進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用RR 及95% CI 表示，計量資料采用WMD 及95% CI 表示。以I2評估異質性大小，若I2＜50%，使用固定效應模型；若I2≥50%，說明研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，使用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

通過文獻檢索策略，初步篩選了165 篇文章，去重后獲得文獻75 篇，閱讀標題、摘要排除綜述等文章獲得文獻39 篇，閱讀全文后，排除無法提取數(shù)據(jù)及干預措施中使用“補陽還五湯”方劑聯(lián)合其它中藥方劑的文獻，最后共有12 篇文獻納入研究，文獻篩選結果見圖1。

圖1 文獻檢索結果Fig. 1 Flow chart of literature search

2.2 納入研究的基本特征和質量評價

共有1 051 名患者納入研究，實驗組527 人，對照組524 人，納入文獻的基本特征見表1。對納入的研究進行風險偏倚評價，具體見圖2。

圖2 納入研究的風險偏倚評價Fig. 2 Risk bias assessment of included studies

表1 納入研究的基本特征Tab. 1 Basic characteristics of included studies

2.3 臨床療效

2.3.1 總有效率 納入的12 篇文獻，有9 篇[7-13,15,17]涉及治療總有效率，分析結果顯示（P= 0.004，I2=65%）存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析，結果顯示聯(lián)合使用補陽還五湯治療腦卒中后肩手綜合征優(yōu)于單純進行康復治療（RR = 1.22, 95% CI:1.10 ～ 1.35，具有統(tǒng)計學差異 （Z= 3.76,P= 0.000 2），見圖3。

圖3 治療總有效率的Meta 分析森林圖Fig. 3 Meta-analysis forest plots of total effective rate

2.3.2 肩關節(jié)疼痛視覺模擬評分 納入研究中有7 篇RCT[7-9,13,14,16,18]涉及肩關節(jié)疼痛視覺模擬評分， 分析結果顯示（P＜0.000 01，I2＝99%）存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析，結果顯示聯(lián)合使用補陽還五湯治療腦卒中后肩手綜合征患者疼痛評分明顯降低（WMD = -3.78，95%CI:-5.06 ～ -2.51，具有統(tǒng)計學差異（Z= 5.82，P＜0.000 01），見圖4。

圖4 肩關節(jié)疼痛視覺模擬評分的Meta 分析森林圖Fig. 4 Meta-analysis forest plots of visual analogue score for shoulder pain

2.3.3 Fugl-Meyer 運動功能評分 使用簡化的Fugl-Meyer 運動功能評分法評定患者的運動情況，其分值越高表明患者的肢體活動度越好[19]。納入研究中有8 篇RCT[7,9,11,13,14,16-18]涉及運動功能評分評分，分析結果顯示P＝0.01,I2＝62%，存在異質性。故采用隨機效應模型進行分析，結果顯示聯(lián)合使用補陽還五湯治療腦卒中后肩手綜合征患者運動功能評分明顯增加 （WMD = 9.90，95% CI：8.37 ～ 11.43，具有統(tǒng)計學差異Z= 12.69,P＜0.000 1） ，見圖5。表明聯(lián)合使用補陽還五湯更有助于患者上肢功能的改善。

圖5 運動功能評分的Meta 分析森林圖Fig. 5 Meta-analysis forest plots of motor function score

2.3.4 上肢功能評分 使用上肢功能評定表評估患者的上肢癥狀的嚴重程度，分值越高表明患者的上肢功能障礙越嚴重[20]。納入研究中有4 篇[7,9,16,18]療效評價中報道了上肢功能評分，分析結果顯示I2= 0，提示納入研究間未發(fā)現(xiàn)異質性，采用固定效應模型分析，Meta 結果為聯(lián)合使用補陽還五湯患者上肢功能障礙程度低于僅進行康復治療患者（WMD = -15.20, 95%CI：-16.93 ～ -13.48），具有統(tǒng)計學差異（Z= 17.26，P＜0.000 01），見圖6。

圖6 上肢功能評分的Meta 分析森林圖Fig. 6 Meta-analysis forest plots of disability of arm shoulder and hand score

2.3.5 患側手腫脹程度評分 納入研究中有5[7,9,14,16,18]篇研究涉及患側手腫脹程度評分。分析結果顯示I2＝35%，采用固定效應模型分析，結果提示聯(lián)合使用補陽還五湯更有利于減輕患側手腫脹程度（WMD = -1.31，95% CI：-1.54 ～ -1.11），具有統(tǒng)計學差異（Z= 12.20，P＜0.000 01），見圖7。

圖7 患側手腫脹程度評分的Meta 分析森林圖Fig. 7 Meta-analysis forest plots of hemiplegia limb swelling degree score

2.4 敏感性分析

對納入文章的總有效率進行敏感性分析，其中，劉嶸等[17]研究對象為卒中后肩手綜合征急性期（Ⅰ期）的患者，而其它文獻的研究對象為卒中后肩手綜合征三期的患者（包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）。排除此項研究后對其它文獻進行分析，Meta 結果顯示I2＝4%，采用固定效應模型分析，結果顯示聯(lián)合使用補陽還五湯治療腦卒中后肩手綜合征的總有效率優(yōu)于單純進行康復訓練（RR = 1.19，95% CI：1.12 ～ 1.26），具有統(tǒng)計學差異（Z= 5.78，P＜0.000 01），見圖8。因此研究人群的特異性可能成為總有效率異質性來源。對肩關節(jié)疼痛視覺模擬評分、Fugl-Meyer 運動功能評分進行敏感性分析，逐一去除單項研究數(shù)據(jù)，選擇固定效應模型進行數(shù)據(jù)分析，結果顯示對異質性無較大影響，同時根據(jù)研究對象的特征，進行亞組分析，均顯示對異質性無較大影響，結果穩(wěn)健。

圖8 總有效率敏感性分析Fig. 8 Sensitivity analysis of total effective rate

2.5 納入研究的倒漏斗圖

對納入的研究進行倒漏斗圖分析，初步觀察倒漏斗圖圖形不完全對稱，提示研究可能存在發(fā)表偏移，見圖9。

圖9 臨床治療總有效率的Meta 分析漏斗圖Fig. 9 Meta-analysis funnel plots of total effective rate

3 討論

卒中后肩手綜合征在中醫(yī)范疇屬“肩偏癱”，機體正氣虛、邪氣盛，淤血痰濁阻礙氣血運行；絡阻不通、弊阻則痛、水性趨下、肌膚腫脹。黃奏琴等[21]認為其發(fā)病機制為機體陰陽失調(diào)、氣血失常所致。補陽還五湯是著名的中醫(yī)方劑，其由生黃芪、赤芍、川芎、桃仁、當歸尾、紅花、地龍7 種藥材組成，具有活血補氣通絡之功效，廣泛用于治療中風、冠心病、心絞痛[22]等癥。現(xiàn)代藥理學研究表明補陽還五湯可以通過抑制凋亡誘導基因bax 的表達以及激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路，抑制神經(jīng)元細胞的凋亡、促進神經(jīng)的修復和再生，促進內(nèi)皮細胞的再生而發(fā)揮作用[23]。卒中后肩手綜合征若不積極治療可累及骨骼病變，嚴重影響患者的生活質量。當前對于SHS 的治療以康復治療為主，包括進行患肢的功能鍛煉、推拿、紅光照射、超短波治療等，但療效具有一定局限性，未能根治其病癥[24]。有研究提示補陽還五湯對SHS 的治療具有一定的效果[25]，現(xiàn)將補陽還五湯與康復治療聯(lián)合應用于SHS 患者的治療逐漸增多，其臨床效果的有效性缺乏循證依據(jù)。此Meta研究系統(tǒng)評價補陽還五湯聯(lián)合康復治療對SHS 患者的療效，結果提示補陽還五湯聯(lián)合康復治療在增加治療的有效性、減輕患者疼痛、增加肢體運動功能、減少患肢功能障礙、減輕肢體腫脹方面具有優(yōu)越性，這可能與補陽還五湯的藥理學作用機制相關，提示臨床治療中相較于單純的康復治療，聯(lián)合使用補陽還五湯對于增加治療有效性更具有積極意義。李西忠等[26]對不同分期的SHS 患者康復訓練時機進行比較，研究指出康復訓練應在早期就進行介入。而對于補陽還五湯聯(lián)合康復治療用于SHS 治療的時機，在眾研究中均未明確指出，建議可針對補陽還五湯聯(lián)合康復治療介入的最佳時機開展進一步的臨床研究。同時補陽還五湯聯(lián)合康復治療對于SHS 患者不同分期的應用效果也缺乏系統(tǒng)的研究，可針對Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者進一步開展高質量研究。

此項研究雖然提示補陽還五湯聯(lián)合康復治療對SHS 的治療具有積極意義，但也存在一些潛在局限性如：該研究檢索中文和英文，存在檢索不全的風險；納入研究的樣本量不多且文獻質量較低；文獻的研究對象雖均為SHS 患者但未具體闡明患者的分期，可能存在異質性的風險。

4 結論

補陽還五湯聯(lián)合康復治療應用于腦卒中后肩手綜合征在增加治療的有效性、減輕患者疼痛、增加肢體運動功能、減少患肢功能障礙、減輕肢體腫脹方面具有較好的臨床療效。但鑒于納入文獻質量不高，仍需要開展更多大樣本、高質量的隨機對照研究進一步驗證。此外，亦可對補陽還五湯聯(lián)合康復治療的最佳介入時機和SHS患者不同分期的應用效果展開研究。