小柴胡湯聯(lián)合美沙拉嗪治療急性期潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效觀察

李又春，胡秀玲，程珍珍，金 曙，楊光義，鄧衛(wèi)平，范榮國*

（1. 湖北省十堰市丹江口市第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 丹江口 442700；2. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院十堰市太和醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 十堰 442000）

潰瘍性結(jié)腸炎是一種可累及乙狀結(jié)腸甚至整個結(jié)腸的慢性、進展性和異質(zhì)性的炎癥性腸道病變[1]?；颊吣c道屏障功能破壞嚴重，潰瘍呈連續(xù)性彌漫性分布，鏡檢可見小潰瘍，通常附有膿液和黏液，病程存在發(fā)作與緩解交替現(xiàn)象，癥狀多樣且反復(fù)發(fā)作，病程纏綿、遷延難愈，為典型的慢性終身性疾病、疑難病[2-3]。因中醫(yī)關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎的病因病機仍存在較大爭議，目前將其歸屬于“久痢”范疇[4]?；颊吣c道黏膜屏障功能下降，腸道適應(yīng)性、彈性和腸道動力也呈下降趨勢[5]。研究表明，黏膜免疫功能紊亂及病程中存在持續(xù)的炎癥反應(yīng)可能與腸道菌群失調(diào)、小腸細菌過度生長（SIBO）有關(guān)[6]。而促進轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及抑炎因子白細胞介素-10（IL-10）的合成可在一定程度上降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和促炎因子白細胞介素-1β（IL-1β）水平，從而減輕炎癥反應(yīng)造成的黏膜損傷，促進結(jié)腸黏膜功能恢復(fù)和癥狀緩解[2,7-8]。小柴胡湯為大柴胡湯類似要方，出自《傷寒論》，具有理氣解郁、活血化瘀、疏肝健脾、清熱止痛止瀉之功效[9]?；诖?，為探索更有效的治療方法以提高療效，我院消化內(nèi)科依據(jù)急性期潰瘍性結(jié)腸炎病機和小柴胡湯功效，創(chuàng)新性應(yīng)用小柴胡湯聯(lián)合美沙拉嗪口服并進行對比研究，現(xiàn)將結(jié)果分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取86 例本院消化內(nèi)科2020 年1 月至2021 年2 月期間收治的急性期 （濕熱內(nèi)蘊證）潰瘍性結(jié)腸炎患者，入選病例均符合西醫(yī)《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》和中醫(yī)《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識意見》 “濕熱內(nèi)蘊證”分型診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。按隨機數(shù)字表法將其均分為對照組和研究組各43 例。兩組基線資料相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），詳見表 1。

表 1 兩組基線資料的比較（n = 43）Tab. 1 Comparison of baseline data between the two groups（n = 43）

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性期潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的首診者，且患者在入組前未服用免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除伴有全身感染性疾病、惡性腫瘤、中毒性結(jié)腸擴張、哺乳期或妊娠期婦女及隨訪失聯(lián)者。

1.2.2 治療方法 對照組：①入院當(dāng)日口服美沙拉嗪腸溶片，每次1 g，4 次/d，癥狀緩解后維持1W，再逐步降低劑量至每日1.5 g，分3 次口服，療程8 W；②針對不同病情給予調(diào)節(jié)水／電解質(zhì)及酸堿平衡并進行針對性營養(yǎng)支持。

研究組：基礎(chǔ)治療同對照組。加服小柴胡湯：柴胡、延胡索、黃苓、大黃各20 g；茯苓、陳皮、甘草、桃仁、黨參、枳殼各15 g；當(dāng)歸、白術(shù)各30 g，在本院中藥房煎煮并分裝（300 mL/劑）。用法：每日1 劑，早晚各1 次，150 mL/次，療程8 W。

1.2.3 觀察指標(biāo) （1）中醫(yī)證候積分（TCMSP）：參考《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表》中腹痛、腹瀉、膿血便、肛門灼熱、里急后重等5 個指標(biāo)評定總積分（各項均為0 ～6 分，共30 分），得分越高則癥狀越重[12]；（2）潰瘍性結(jié)腸炎鏡下嚴重程度指數(shù)（UCEIS）：評分依據(jù)患者結(jié)腸鏡下受累腸段最嚴重處血管紋理（0 ～2 分），出血、糜爛和潰瘍程度（均為0 ～3分）等四個維度計算[13]；潰瘍性結(jié)腸炎Seo.m 臨床活動指數(shù)（Seo.m CAI）以住院前3 d 平均黏液血便的次數(shù)和入院時紅細胞沉降率（ESR）、血紅蛋白（Hb）和血清白蛋白（AIb）等為計分依據(jù)計算[14]；（3）炎癥因子：取空腹靜脈血，采用ELICA 法檢測血清TGF-β1、TNF-α、IL-1β、IL-10、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，檢測大便白細胞計數(shù)（SWBC）和糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）；（4）腸道屏障功能：細菌內(nèi)毒素（LPS）、二胺氧化酶（DAO）和血清D-乳酸（ELICA 法）；（5）SIBO 檢測：采用乳果糖氫呼氣試驗（LHBT） 檢測患者SIBO 情況，檢測前禁食14 h，檢測時以口服乳果糖后2.5 h 內(nèi)呼出H2超過12 mg/L 或基礎(chǔ)呼氣濃度在0 ～12 mg/L 者60 min 內(nèi)和60 min 后出現(xiàn)融合者為SIBO 陽性（即LHBT 陽性率）[6]；（6）安全評估：包括神經(jīng)、胃腸道不良反應(yīng)、肝腎功能及其它嚴重不良反應(yīng)。

1.2.4 療效評價 臨床控制：癥狀消失、或大部分消失，TCMSP 降低率＞ 90%，腸黏膜基本恢復(fù)正常；部分緩解：癥狀明顯緩解、TCMSP 降低率在70%～90%，黏膜病變恢復(fù)2 級以上或腸黏膜病變?yōu)檩p度炎癥；有效：癥狀有所緩解、TCMSP 降低率＜70%，黏膜病變恢復(fù)至1 級；無效：黏膜病變和臨床癥狀無改善甚至加重，TCMSP 降低率＜ 30%[4,10-11]?？傆行剩?）=（臨床控制+部分緩解+有效）/ 總例數(shù)× 100%。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料用例與百分數(shù)[n（%）]表示，采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。以P＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRP、TNF-α、IL-1β、IL-10 和TGF-β1 比較

與治療前相比，兩組治療后CRP、TNF-α、IL-1β 均降低， IL-10 和TGF-β1 升高（P＜0.05）。研究組治療后CRP、TNF-α、IL-1β 低于對照組，IL-10 和TGF-β1 高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CRP、TNF-α、IL-1β、IL-10 和TGF-β1 比較（±s，n = 43）Tab. 2 Comparison of CRP, TNF-α, IL-1β, IL-10 and TGF-β1 between the two groups（±s，n = 43）

表2 兩組CRP、TNF-α、IL-1β、IL-10 和TGF-β1 比較（±s，n = 43）Tab. 2 Comparison of CRP, TNF-α, IL-1β, IL-10 and TGF-β1 between the two groups（±s，n = 43）

d ± sdt配對P CRP/（μmoL/mL）對照組74.61 ± 11.0255.63 ± 2.1918.98 ± 11.57 10.7620.000研究組75.19 ± 10.9745.35 ± 3.1129.84 ± 11.79 16.5930.000 t-0.24417.714-4.311 P 0.808 0.000 0.000 IL-1β/（pg/mL）對照組 5.19 ± 0.80 4.39 ± 0.72 0.80 ± 1.05 5.0040.000研究組 5.17 ± 0.60 3.56 ± 0.75 1.61 ± 0.73 14.4950.000 t 0.1135.191-4.143 P 0.9100.000 0.000 TNF-α/（ng/mL）對照組37.10 ± 2.5814.55 ± 1.6422.55 ± 3.43 43.1290.000研究組37.09 ± 2.7911.92 ± 1.8925.17 ± 2.97 55.5450.000 t 0.0146.902-3.786 P 0.9890.000 0.000 IL-10/（pg/mL）對照組 2.81 ± 0.62 5.91 ± 1.07 -3.10 ± 1.32-15.3820.000研究組 2.81 ± 0.79 6.59 ± 1.06 -3.78 ± 1.36-18.2780.000 t 0.002-2.9412.339 P 0.999 0.0040.022 TGF-β1/（μg/L）對照組30.82 ± 2.4138.98 ± 2.05 -8.15 ± 3.06-17.4920.000研究組30.73 ± 2.1248.53 ± 2.30-17.80 ± 3.02-38.7120.000生化指標(biāo)組別治療前治療后t 0.188-20.33714.735 P 0.851 0.000 0.000

2.2 SWBC 及腸道屏障功能比較

與治療前相比，治療后兩組SWBC、FC、LPS、DAO 和D-乳酸均有不同程度降低（P＜0.05）；研究組SWBC、FC、LPS、DAO 和D-乳酸低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組SWBC 及腸道屏障功能比較（±s，n = 43）Tab. 3 Comparison of SWBC and intestinal barrier function between the two groups（±s，n = 43）

表3 兩組SWBC 及腸道屏障功能比較（±s，n = 43）Tab. 3 Comparison of SWBC and intestinal barrier function between the two groups（±s，n = 43）

指標(biāo)組別治療前治療后d ± sdt配對P對照組12.61 ± 1.446.09 ± 1.126.53 ± 1.8623.0070.000研究組12.64 ± 1.823.67 ± 0.988.97 ± 1.9929.5340.000 t-0.07410.638-5.874 P 0.921 0.000 0.000 LPS/（U/L）對照組13.19 ± 2.0211.00 ± 1.742.19 ± 2.395.9940.000研究組13.26 ± 2.10 9.08 ± 1.964.18 ± 2.929.3740.000 t-0.1564.805-3.457 P 0.8760.000 0.001 DAO/（U/L）對照組5.80 ± 1.234.92 ± 1.520.88 ± 1.942.9750.005研究組5.83 ± 1.303.83 ± 1.312.00 ± 1.867.0190.000 t-0.0933.564-2.727 P 0.9260.001 0.008 D-乳酸/（mmol/L）對照組7.28 ± 1.726.10 ± 1.511.18 ± 2.463.1550.003研究組7.21 ± 1.775.09 ± 1.352.13 ± 2.405.8200.000 t 0.1803.267-1.798 P 0.8570.002 0.076 FC/（μg/g）對照組691.52 ± 74.06121.53 ± 25.85549.99 ± 76.9146.8910.000研究組690.85 ± 93.09 87.11 ± 16.48603.74 ± 90.7643.6180.000 SWBC/（個/高倍鏡視野）t 0.03711.640-2.963 P 0.971 0.000 0.004

2.3 TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 及SIBO 比較

與治療前相比，治療后兩組TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 均降低（P＜0.05）；對照組LHBT 治療后雖較治療前降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組TCMSP、LHBT、UCEIS 和Seo.m CAI 均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 比較（±s，n = 43）Tab. 4 Comparison of two groups of TCMSP, UCEIS and Seo.m CAI（±s，n = 43）

表4 兩組TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 比較（±s，n = 43）Tab. 4 Comparison of two groups of TCMSP, UCEIS and Seo.m CAI（±s，n = 43）

d ± sdt配對P TCMSP /分對照組17.19 ± 2.44 8.26 ± 2.15 8.93 ± 3.3317.6030.000研究組17.02 ± 2.36 6.51 ± 2.2110.51 ± 3.3020.9020.000 t 0.3153.711-2.214 P 0.7540.000 0.030 UCEIS /分對照組6.07 ± 1.70 2.84 ± 1.3839.92 ± 17.9714.5680.000研究組6.05 ± 2.21 1.84 ± 1.1148.54 ± 19.4216.3940.000 t 0.0553.703-2.138 P 0.9570.000 0.035 Seo.m CAI /分對照組141.65 ± 15.34101.73 ± 9.5139.92 ± 17.9714.5680.000研究組140.20 ± 16.53 91.65 ± 9.2848.54 ± 19.4216.3940.000 t 0.4224.973-2.138 P 0.6740.000 0.035 LHBT/[ n（%）]對照組21（48.83） 16（37.20） 1.1860.276研究組20（46.51） 7（16.30） 9.1240.003指標(biāo)組別治療前治療后χ20.0474.807 P 0.8290.028

2.4 兩組療效及安全性評價

研究組的治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。兩組均有輕度惡心、腹脹、食欲減退和頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生，但均可自行緩解后繼續(xù)治療，未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害及其它嚴重不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組療效評價結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生率比較[（n（%），n = 43]Tab. 5 Comparison of the results of the efficacy evaluation and the incidence of adverse reactions between the two groups [（n（%），n = 43]

3 討論

急性期潰瘍性結(jié)腸炎多呈濕熱之象，患者濕熱毒邪壅滯于腸、濕熱內(nèi)蘊化火入營血而病起，故治則宜取“寒熱并治，陰陽并調(diào)”之法[4,15]。除使用一線藥物美沙拉嗪外，基于中醫(yī)病因病機，嘗試中醫(yī)中藥以解決西藥治療的不足并發(fā)揮中醫(yī)辨證施治的獨特優(yōu)勢、提高臨床療效是目前值得探索的課題。

在本研究中，研究組治療后TNF-α、IL-1β、LHBT 陽性率、SWBC、CRP、FC、LPS、DAO 和血清D- 乳酸等均降低，而IL-10 和TGF-β1 升高，且研究組臨床癥狀較對照組改善更顯著，患者TCMSP、UCEIS 和Seo.m CAI 均低于對照組，總有效率也較對照組明顯提高且無嚴重不良反應(yīng)。研究表明，SIBO 是造成腸絨毛損傷、通透性破壞及腸黏膜炎癥的主要病因，LHBT 陽性率則客觀反映潰瘍性結(jié)腸炎SIBO 程度[6,16]。在炎癥反應(yīng)中，高水平IL-10和TGF-β1 可抑制促炎性因子的產(chǎn)生并對腸上皮細胞的穩(wěn)態(tài)性具有促進作用[9,17]。從觀察結(jié)果來看，小柴胡湯對腸道菌群具有明顯的調(diào)節(jié)作用，且這一作用明顯優(yōu)于單用美沙拉嗪，治療后出現(xiàn)明顯的抑制SIBO現(xiàn)象，對IL-10 和TGF-β1 也具有促進合成的作用，患者腸道屏障功能恢復(fù)明顯。分析認為，美沙拉嗪在治療潰瘍性結(jié)腸炎時，主要通過發(fā)揮抗炎作用而誘導(dǎo)或維持癥狀緩解[18]。而小柴胡湯可通下陽明、和解少陽，治少陽病未解，邪入陽明經(jīng)化熱之證，癥見寒熱往來、邪熱下痢[10,19]。小柴胡湯除發(fā)揮與美沙拉嗪類似的抑炎、抗炎作用外，方中柴胡可疏肝利膽、調(diào)暢氣機；枳實具行氣消痞、疏肝理氣；黃苓解毒涼血清熱燥濕；半夏可降逆止嘔、燥濕化痰、消痞散結(jié)；大黃可瀉火解毒、瀉下攻積；白芍斂陰收汗、養(yǎng)血柔肝、兼具緩中止痛之效；陳皮、茯苓、白術(shù)可健脾；甘草緩急止痛[10,20]。諸藥合用，充分發(fā)揮了疏肝健脾、清熱止瀉、活血化瘀、兼具止痛理氣解郁之功效，患者濕熱得去而瀉痢自止。

4 結(jié)論

小柴胡湯的創(chuàng)新性臨床應(yīng)用，使急性期潰瘍性結(jié)腸炎治療更具針對性，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，充分發(fā)揮了中醫(yī)辨證施治的優(yōu)勢，在改善臨床癥狀、提高療效方面較單一使用美沙拉嗪更優(yōu)。推測通過調(diào)節(jié)IL-10 和TGF-β1 并抑制SIBO 進而降低炎癥反應(yīng)程度、達到調(diào)整腸道菌群、加快腸黏膜修復(fù)進程、改善腸道屏障功能以緩解臨床癥狀可能是加服小柴胡湯療效更佳的關(guān)鍵機制。