血磷對接受連續(xù)腎臟替代治療的膿毒癥合并急性腎損傷患者90天死亡的預(yù)測價(jià)值

盛 松， 馬杭琨， 高洪陽， 張艷虹， 黃 燁

腎臟是膿毒癥的易損器官，膿毒癥合并急性腎損傷(SI-AKI)是重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)中導(dǎo)致急性腎損傷(AKI)的首要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)ICU中約22%～51%的膿毒癥患者合并有AKI[2]，當(dāng)膿毒癥合并有AKI時(shí)即使進(jìn)行積極的連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)，其90天病死率仍由35.5%[3]顯著增加至50%以上[4-5]，因此亟需加強(qiáng)對接受CRRT的SI-AKI這一高危人群危險(xiǎn)因素的早期識別、早期干預(yù)，以盡可能改善患者的臨床預(yù)后。

磷是人體內(nèi)含量最為豐富的陰離子之一，其清除高度依賴于腎臟，因此高磷血癥是AKI的常見并發(fā)癥之一，并且高磷血癥與AKI的病死率顯著正相關(guān)[6]，但是在接受CRRT的SI-AKI患者中有關(guān)血磷的研究鮮有報(bào)道，因此本研究對血磷和血磷變化水平與此類患者的90天死亡進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析和飽和閾值效應(yīng)分析，旨在分析血磷對此類患者死亡的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1研究人群與納排標(biāo)準(zhǔn) 本研究是一項(xiàng)基于回顧性研究的二次分析[7]，原始研究連續(xù)收集了2009年1月至2016年9月韓國延世大學(xué)附屬Health System Severance醫(yī)院和國民健康保險(xiǎn)服務(wù)醫(yī)療中心Ilsan醫(yī)院ICU中接受CRRT的2391名患者的醫(yī)療檔案。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)Ⅱ期及以上的患者[48 h內(nèi)血肌酐增加>2倍或尿量<0.5 mL/(kg·h)并持續(xù)12 h以上][8]；排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲，妊娠或哺乳期，既往慢性腎病、透析、CRRT、腎后梗阻或腎移植史，非膿毒癥患者(膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為膿毒癥2.0版本)[9]和血磷數(shù)據(jù)缺失患者，研究人群入院流程見圖1。原始研究倫理由韓國延世大學(xué)衛(wèi)生系統(tǒng)以及Health Stytem Severance醫(yī)院制度審查委員會批準(zhǔn)(No.4-2016-1073)。由于本研究數(shù)據(jù)是匿名分析，因此無需簽署患者知情同意[10-11]。

圖1 研究人群入選流程圖

1.2研究數(shù)據(jù)采集

2 結(jié)果

表1 接受CRRT的SI-AKI患者的基線特征

2.2K-M曲線和log-rank檢驗(yàn) K-M曲線顯示，P3-、24 h P3-和ΔP3-三分位數(shù)分組在90天存活率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，高P3-、24 h P3-和ΔP3-患者90天存活率顯著低于低P3-、24 h P3-和ΔP3-患者(log-rank檢驗(yàn)：P<0.0001；P<0.001；P=0.032)。見圖1。

2.3Cox和趨勢性檢驗(yàn) 未調(diào)整模型未調(diào)整混雜，調(diào)整Ⅰ模型中調(diào)整了性別和年齡，調(diào)整Ⅱ模型基于DAG和CIE調(diào)整混雜，其中P3-為暴露因素時(shí)調(diào)整了年齡、性別、K、SBP、MV、Cr、ALB、GFR、UO、APACHEⅡ、SOFA和CRRT上機(jī)原因，24 h P3-為暴露因素時(shí)調(diào)整了年齡、性別、SBP、Cr和SOFA，ΔP3-為暴露因素時(shí)年齡、性別、SBP和SOFA，調(diào)整Ⅲ模型調(diào)整了全部混雜。P3-、24 h P3-和ΔP3-對90天死亡的效應(yīng)量方向在四套模型中保持一致，其中在調(diào)整Ⅱ模型中暴露因素是P3-時(shí)HR=1.10，95%CI1.05～1.14，P<0.001，暴露因素是24 h P3-時(shí)HR=1.17，95%CI1.13～1.21，P<0.001，暴露因素是ΔP3-時(shí)HR=1.07，95%CI1.02～1.11，P=0.002。趨勢性檢驗(yàn)顯示，在四套模型中隨著P3-、24 h P3-和ΔP3-三分組等級增加，90天死亡風(fēng)險(xiǎn)均有逐漸增加趨勢，且是顯著的(趨勢性檢驗(yàn)P<0.05)。見表2。

表2 P3-、24 h P3-和ΔP3-與90天死亡的Cox和趨勢性檢驗(yàn)結(jié)果

注：P3-為CRRT啟動時(shí)血磷；24 h P3-為CRRT啟動后24 h血磷；ΔP3-為P3-和24 h P3-差值；K-M曲線為Kaplan-Meier生存曲線圖1 P3-、24 h P3-和ΔP3-三分組90天存活的K-M曲線

2.4飽和閾值效應(yīng)分析 飽和閾值效應(yīng)分析顯示，24 h P3-與90天死亡存在非線性關(guān)系(LRT，P=0.001)，飽和折點(diǎn)為7.5 mg/dL，95%CI6.1～9.0 mg/dL，在折點(diǎn)前隨24 h P3-升高，90天死亡顯著增加，而在折點(diǎn)后隨24 h P3-升高，90天死亡增加不再顯著，二者間存在飽和效應(yīng)關(guān)系(折點(diǎn)前HR=1.27，95%CI1.20～1.35，P<0.001，折點(diǎn)后HR=1.06，95%CI0.97～1.14，P=0.182)。P3-和ΔP3-與90天死亡的非線性關(guān)系不顯著(LRT，P>0.05)，因此認(rèn)為P3-和ΔP3-與90天死亡是線性關(guān)系。見表3。

表3 P3-、24 h P3-和ΔP3-與90天死亡的飽和閾值效應(yīng)分析

表4 多重?cái)?shù)據(jù)插補(bǔ)和原始數(shù)據(jù)Cox結(jié)果比較

2.6血磷對90天死亡的單獨(dú)預(yù)測價(jià)值分析 P3-單獨(dú)預(yù)測90天死亡的AUC為0.603，95%CI0.559～0.656，C-index=0.562，95%CI0.531～0.593，敏感度為35.6%，特異度為82.0%；24 h P3-單獨(dú)預(yù)測90天死亡的AUC為0.666，95%CI0.618～0.703，C-index=0.632，95%CI0.618～0.703，敏感度為43.5%，特異度為82.0%；ΔP3-單獨(dú)預(yù)測90天死亡的AUC為0.561，95%CI0.506～0.598，C-index=0.561，95%CI0.528～0.594，敏感度為12.6%，特異度為94.5%。

3 討論

AKI是膿毒癥最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，AKI的發(fā)生顯著增加了膿毒癥患者的病死率[3-5]。CRRT是目前ICU中公認(rèn)的SI-AKI的主要治療方法之一[22]，臨床實(shí)踐中SI-AKI中極危重癥患者會采用CRRT。本研究結(jié)果顯示，SI-AKI且接受CRRT的患者90天病死率為73.31%，遠(yuǎn)高于SI-AKI患者50%～60%的病死率[1]，因此針對接受CRRT的SI-AKI這一極高危人群的危險(xiǎn)因素早期識別對于預(yù)測不良結(jié)局非常重要。目前針對SI-AKI患者的危險(xiǎn)因素已經(jīng)有較多探索，很多標(biāo)記物都能幫助進(jìn)行危險(xiǎn)分層[23]，但是很遺憾的目前針對接受CRRT的SI-AKI患者的危險(xiǎn)因素研究甚少。

血磷清除主要依賴于腎臟，因此高磷血癥常出現(xiàn)在AKI患者，且相比較接受CRRT的非膿毒性AKI患者，高磷血癥更多出現(xiàn)在接受CRRT的SI-AKI患者中[24]，因此血磷是一個(gè)理想的針對此類高?；颊叩念A(yù)測指標(biāo)。既往有研究[4, 24-25]顯示，血磷是接受 CRRT的SI-AKI患者28天死亡的獨(dú)立影響因素，但是血磷水平與此類患者的長期(90天)死亡之間是否存在關(guān)聯(lián)目前尚缺乏相關(guān)研究。因此本研究分析了P3-、24 h P3-和ΔP3-與接受 CRRT 的SI-AKI患者90天死亡之間的關(guān)系，并評估血磷水平和血磷變化值是否有助于這些患者的危險(xiǎn)分層。

本研究結(jié)果顯示，在接受 CRRT的SI-AKI人群中P3-、24 h P3-和ΔP3-均與90天死亡獨(dú)立正相關(guān)，在調(diào)整Ⅱ模型中P3-、24 h P3-和ΔP3-每升高1 mg/dL，90天死亡分別增加10%、17%和7%，這與既往血磷和此類患者28天死亡的研究結(jié)果相一致[25]。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，24 h P3-與90天死亡之間存在飽和效應(yīng)，在折點(diǎn)7.5 mg/dL(95%CI6.1～9.0 mg/dL)前后兩者的效應(yīng)量顯著不同。P3-、24 h P3-和ΔP3-三者均為90天死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，單獨(dú)使用三者預(yù)測90天死亡的AUC和C-index均介于0.5～0.7之間，預(yù)測模型區(qū)分度較差[20-21]，因此推斷可能血磷需要結(jié)合其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素對90天死亡進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測[4]。

相比較既往類似研究，本研究存在以下優(yōu)勢：①納入的混雜因素更多，并且采用了目前被《歐洲流病雜志》和《美國流病雜志》聯(lián)合推薦的DAG聯(lián)合CIE法篩選變量構(gòu)建回歸[14-15]，從而保證了本研究結(jié)果的可靠性；②本研究對血磷和90天死亡進(jìn)行了飽和閾值效應(yīng)分析，發(fā)現(xiàn)了24 h P3-與90天死亡之間存在飽和效應(yīng)。同時(shí)本研究也存在如下局限性：①本研究是基于韓國人群，因此目前結(jié)論外推性有限；②本研究基于回顧性研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)記錄的完整性、真實(shí)性、同質(zhì)性均不如前瞻性研究，可能會導(dǎo)致偏倚影響結(jié)果可靠性[26]；③本研究中部分變量存在數(shù)據(jù)缺失，但是我們使用MI評估了缺失數(shù)據(jù)對核心結(jié)果的影響，MI結(jié)果表明，數(shù)據(jù)缺失未對結(jié)果產(chǎn)生明顯偏性；④本研究是觀察性研究，因此存在未測量混雜推翻結(jié)論的可能性，但是本研究計(jì)算了E值，在調(diào)整Ⅱ模型中P3-、24 h P3-和ΔP3-對90天死亡影響的HR和95%CI所對應(yīng)的E值分別為1.34、1.47和1.27。以E值1.34為例，需要有一個(gè)混雜因素與P3-和90天死亡的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度同時(shí)達(dá)到1.34(混雜因素每增加1個(gè)單位，P3-和90天病死率至少增加0.34 mg/dL和34%)才能夠顛覆本研究得到的P3-對90天死亡的獨(dú)立作用，然而目前文獻(xiàn)中未見相關(guān)報(bào)道，因此本研究得到的結(jié)論是可靠的。

在韓國人群中P3-、24 h P3-和ΔP3-與接受CRRT的SI-AKI患者90天死亡獨(dú)立正相關(guān)，但是單獨(dú)應(yīng)用于該類患者的90天死亡預(yù)測準(zhǔn)確度較差。