新輔助治療在cT2N0期食管癌患者中的臨床意義：一項(xiàng)薈萃分析

宋佩東 陳東來(lái) 薛宇航 王偉 陳勇兵 桑永華 楊文濤

食管癌是現(xiàn)今全球腫瘤發(fā)病人數(shù)第八位的腫瘤，其致死率在所有腫瘤中排第六位[1-2]。一篇發(fā)表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的研究表明，自2017年以來(lái)，食管癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為5.9（5.7～6.1）/10萬(wàn)人口，年齡標(biāo)準(zhǔn)化病死率為5.5（5.5～5.6）/10萬(wàn)人口，其中超過(guò)半數(shù)的新發(fā)食管癌病例來(lái)自亞洲中東部[3]。我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家，也是食管癌病死率最高的國(guó)家[1,4]。近年來(lái)由于國(guó)內(nèi)在食管癌高發(fā)地區(qū)進(jìn)行有效的防癌普查，使得早期食管癌病例的檢出率增加[5]。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）最新版的TNM分期，臨床T2期食管癌主要指腫瘤已侵犯食管肌層[6]。作為食管壁結(jié)構(gòu)中最重要的一層，侵及肌層往往意味著腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的侵襲性，破壞食管壁使之幾乎失去保守治療的可能性，而侵及肌層也意味著給外科手術(shù)帶來(lái)巨大的考驗(yàn)。在不涉及新輔助聯(lián)合治療策略時(shí)，作為目前早中期食管癌的主要治療方式，根治性切除尤其是經(jīng)（頸）胸腹部微創(chuàng)外科治療的短期收益被證明遠(yuǎn)高于其他治療手段[7]。值得一提的是，目前學(xué)界關(guān)于新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療相比單純手術(shù)治療能否改善cT2N0期食管癌患者預(yù)后尚存爭(zhēng)議。FFCD9901三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在Ⅰ、Ⅱ期局部早期食管癌患者中，新輔助治療并未改善總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率，且可能與更高的術(shù)后病死率相關(guān)[8]；一項(xiàng)2018年發(fā)表的相關(guān)薈萃分析表明，與單純手術(shù)治療相比，新輔助聯(lián)合治療并未給cT2N0期食管癌患者帶來(lái)額外的生存收益[9]。但基于CROSS臨床試驗(yàn)的結(jié)果，目前在西方國(guó)家，術(shù)前放化療仍作為局部晚期（包括cT2N0）可切除食管癌的治療金標(biāo)準(zhǔn)。此外，部分cT2N0期食管癌在應(yīng)用新輔助放化療后，可產(chǎn)生完全緩解或部分緩解，即在新輔助治療后病灶迅速縮小，且侵襲程度顯著降低[10-11]。2021年最新發(fā)表在Annals of Surgical Oncology的多中心研究表明，新輔助放化療可顯著改善Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者5年生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存期[12]。因此，有關(guān)新輔助治療在cT2N0期食管癌中的意義仍亟待探討。

綜上，本研究篩選2009—2020年術(shù)前誘導(dǎo)治療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)治療對(duì)cT2N0食管癌的相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析，提取主要臨床結(jié)果，即5年生存率，旨在分析兩種治療模式的生存收益區(qū)別；同時(shí)提取并比較包括病理降期、病理升期、切緣陽(yáng)性和吻合口瘺等指標(biāo)在內(nèi)的次要臨床結(jié)果。有研究認(rèn)為病理升期是食管癌患者術(shù)后生存率降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，因此選擇其中對(duì)病理分期改變的一類臨床事件進(jìn)行分析。本研究擬評(píng)估新輔助治療聯(lián)合手術(shù)對(duì)cT2N0期食管癌是否可取得比單純手術(shù)治療更好的近期和遠(yuǎn)期效果，為胸外科醫(yī)生進(jìn)一步選擇cT2N0期食管癌的最佳治療方式提供最新參考依據(jù)。

資料與方法

一、檢索策略

檢索包括Web of Science、PubMed、the Cochrane Library、EMBASE、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）等在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞主要包含“cT2N0”“食管癌”“新輔助治療”和“誘導(dǎo)治療”等；英文檢索詞為“esophageal cancer”“esophageal neoplasm”“cT2N0”“neo adjuvant”“induction therapy”等。根據(jù)不同類型數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整具體檢索式。所有檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)相應(yīng)檢索結(jié)果調(diào)整檢索式。收集所有比較新輔助治療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)治療食管癌的真實(shí)世界研究，檢索時(shí)間限定為2009年1月至2020年10月，檢索語(yǔ)種不限。

二、文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.研究類型：2009—2020年間發(fā)布的真實(shí)世界研究類型文章，納入文獻(xiàn)中所有數(shù)據(jù)為可在相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)查閱和反饋的已發(fā)表數(shù)據(jù)，不區(qū)分分配隱藏或采用盲法，語(yǔ)種不限。

2.研究對(duì)象：依據(jù)AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性cT2N0的所有類型食管癌患者。

3.干預(yù)措施：分為新輔助治療（術(shù)前放療或化療或放化療聯(lián)合）聯(lián)合外科手術(shù)的綜合治療模式（neoadjuvant plus surgery，NS）與單純外科手術(shù)治療（surgery alone，S），其中同一篇研究中NS組所用術(shù)前化療或放療方案相同。不同研究間的NS組不區(qū)別放射劑量與化學(xué)藥物使用策略。

4.測(cè)量指標(biāo)：①生存事件?？梢灾庇^反映不同干預(yù)手段能否影響腫瘤患者長(zhǎng)期生存的重要指標(biāo)，本文中納入此類事件5年生存率與無(wú)復(fù)發(fā)生存率的風(fēng)險(xiǎn)比。②臨床事件。腫瘤病理分期下降腫瘤病理分期上升可側(cè)面反映接受新輔助治療對(duì)于cT2N0食管癌患者的最終病理分期產(chǎn)生的影響；術(shù)中切緣陽(yáng)性可以反映新輔助治療是否存在改變手術(shù)切除范圍的潛力；術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率可以一定程度上反映新輔助治療是否影響食管癌術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥的發(fā)生。

三、文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

根據(jù)預(yù)先制訂的檢索策略與納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢索。首先對(duì)獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行剔重，然后閱讀剩余文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，查閱剩余文獻(xiàn)全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)資料，最后通過(guò)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)所納入文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，剔除低于7分的文獻(xiàn)[14]。得到最終可納入本薈萃分析的研究文獻(xiàn)后，全篇閱讀已納入的文獻(xiàn)，匯總所取得的文獻(xiàn)資料，并提取所需的變量數(shù)據(jù)資料（表1）。資料包括作者、年份、地區(qū)、統(tǒng)計(jì)病例時(shí)間范圍、文獻(xiàn)研究類型、納入研究的樣本量、病理類型、隨訪時(shí)間、數(shù)據(jù)來(lái)源、新輔助治療策略和所采用的AJCC分期版本等一般資料；5年生存率、病理分期變化、吻合口瘺和切緣陽(yáng)性事件等結(jié)局指標(biāo)，填寫文獻(xiàn)特征表格并建立相應(yīng)變量表格。所有步驟由2名作者同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行，并在結(jié)束時(shí)匯總核對(duì)，對(duì)于有爭(zhēng)議的數(shù)據(jù)資料反復(fù)核對(duì)后采納，若所有作者判定某一篇文章中存在難以納入分析的變量數(shù)據(jù)資料，經(jīng)謹(jǐn)慎討論并無(wú)法與原作者及其團(tuán)隊(duì)取得聯(lián)系的情況下，進(jìn)行偏倚討論，并將其變量數(shù)據(jù)資料視為缺失，排除在該變量類型的分析之外。為避免多重因素偏倚，最終納入文獻(xiàn)由2名以上作者共同進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)[14,21]。

四、偏倚風(fēng)險(xiǎn)

考慮到可能存在發(fā)表偏倚，選擇偏倚等會(huì)造成薈萃分析出現(xiàn)異質(zhì)性的因素，因此對(duì)所納入文獻(xiàn)統(tǒng)一進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（表2）。同時(shí)對(duì)異質(zhì)性較高的數(shù)據(jù)制作漏斗圖觀察發(fā)表偏倚[22]。新輔助治療模式因其自身的患者知情及決策制定方式，無(wú)法做到完整的盲法或隱藏，故本薈萃分析無(wú)法避免此類選擇偏倚。

表2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

五、敏感性分析

如果某類數(shù)據(jù)在薈萃分析所有結(jié)果中I2＞40%，提示存在一定異質(zhì)性，即采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)其分析，否則采用固定效應(yīng)模型分析。同時(shí)對(duì)于病理降期事件進(jìn)行亞組分析。為減少研究中因某篇文獻(xiàn)異質(zhì)性過(guò)大導(dǎo)致可能出現(xiàn)的偏差，應(yīng)用R version 4.0.2對(duì)所有研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析[14,23-24]。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件與開(kāi)源R version 4.0.2軟件共同進(jìn)行薈萃分析。①5年生存率表示從入組至5年間最終死亡的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，采用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）與95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為效應(yīng)量，通過(guò)獲得研究間95%CI和P值使用RevMan軟件計(jì)算器得到各篇文獻(xiàn)log HR與標(biāo)準(zhǔn)誤（standard error，SE），使用R version運(yùn)行得到分析結(jié)果[14,22]。②二分類數(shù)據(jù)如病理分期的上升和下降，采用比值比（odds ratio，OR）和95%CI為效應(yīng)量，使用Mantel-Haenszel法進(jìn)行薈萃分析。通過(guò)合并效應(yīng)量檢驗(yàn)計(jì)算P值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22,24]。

結(jié) 果

一、納入文獻(xiàn)的特征

根據(jù)預(yù)先制訂的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)文獻(xiàn)檢索，初步檢索出93篇文獻(xiàn)，進(jìn)行評(píng)價(jià)篩選后，去除標(biāo)題重復(fù)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終共納入了7篇真實(shí)世界研究，文獻(xiàn)納入篩選流程見(jiàn)圖1。提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，歸納文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

圖1 文章納入篩選流程

表1 文獻(xiàn)特征表

二、薈萃分析與亞組分析結(jié)果

納入的研究（n＝4）術(shù)后5年生存率HR無(wú)明顯異質(zhì)性（I2＝0%）；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，NS組和S組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝1.20；95%CI：1.07～1.34；P＝0.43）。同樣，無(wú)復(fù)發(fā)生存率（n＝3；I2＝0%）的分析結(jié)果（HR＝1.61；95%CI：1.15～2.25；P＝0.44）也顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

圖2 新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組與單純手術(shù)組的（A）5年生存率和（B）無(wú)復(fù)發(fā)生存率森林圖

涉及病理降期的研究（n＝6）中，NS組與S組的病理分期改變存在顯著異質(zhì)性（I2＝70%）；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝1.66；95%CI：1.06～2.58；P＝0.003）。針對(duì)病理降期事件進(jìn)行亞組分析，選擇發(fā)表年份、地區(qū)、病理類型和采用AJCC版本作為亞組，結(jié)果表明：與S組相比，NS組對(duì)病理降期事件的影響，腺癌（OR＝1.91；95%CI：1.56～5.49；P＝0.04）與鱗癌（OR＝2.11；95%CI：1.19～3.72；P＝0.01）亞組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用不同版本的病理分期時(shí)上述差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)論是在AJCC第8版的亞組（n＝1；OR＝5.03；95%CI：2.38～10.64；P＜0.01），亦或是AJCC第7版的亞組中（n＝4；OR＝1.34；95%CI：1.08～1.66；P＜0.01），NS組較S組均展現(xiàn)出更好的病理降期效果；同時(shí)，在發(fā)表年份不同（＜2016，I2＝52；≥2016，I2＝84）的亞組分析中，研究間異質(zhì)性雖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但皆可佐證新輔助治療有益于病理降期（表3）。涉及病理升期的研究（n＝6）間存在顯著異質(zhì)性（I2＝69%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與S組相比，NS組對(duì)病理升期的影響差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.72；95%CI：0.48～1.10；P＝0.13）。

表3 新輔助聯(lián)合手術(shù)治療與單純手術(shù)治療對(duì)于病理降期影響的亞組分析

在圍手術(shù)期事件方面，對(duì)于術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率，考慮到各項(xiàng)研究間（n＝5）存在顯著異質(zhì)性（I2＝59%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示：與S組相比，NS組術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)未增加（OR＝0.97；95%CI：0.59～1.61；P＝0.92）；對(duì)于切緣陽(yáng)性（n＝6）發(fā)生率，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各項(xiàng)研究（I2＝4%）進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明與S組相比，NS組陽(yáng)性切緣可能性更低（OR＝0.67；95%CI：0.52～0.86；P＝0.002；圖3）。

圖3 應(yīng)用新輔助聯(lián)合治療對(duì)于（A）病理分期下降、（B）病理分期上升、（C）術(shù)中切緣陽(yáng)性發(fā)生概率及（D）術(shù)后吻合口瘺發(fā)生概率的影響森林圖

三、敏感性分析結(jié)果

對(duì)除病理分期改變外的各個(gè)結(jié)局變量進(jìn)行敏感性分析，顯示原有的薈萃分析結(jié)果并未改變，且回歸分析表明在各組中無(wú)明顯的潛在混雜因素。對(duì)5年生存率的敏感性分析包括4項(xiàng)研究，各文獻(xiàn)結(jié)果顯示與先前薈萃分析的HR相似（HR＝1.20；95%CI：1.07～1.34）；對(duì)病理降期的敏感性分析包括6項(xiàng)研究，分析表明Capovilla等[12]的文獻(xiàn)（OR＝1.33；95%CI：1.03～1.71）或?yàn)闈撛诨祀s因素，其余文獻(xiàn)未改變先前薈萃分析結(jié)果（OR＝1.66；95%CI：1.06～2.58）；對(duì)病理升期的敏感性分析包括6項(xiàng)研究，同樣Capovilla等[12]的敏感性結(jié)果（OR＝0.89；95%CI：0.69～1.10）提示其或?yàn)闈撛诨祀s因素，其余文獻(xiàn)顯示與主分析相似的OR（OR＝0.72；95%CI：0.48～1.10）；對(duì)切緣陽(yáng)性事件的敏感性分析包括6項(xiàng)研究，均顯示與主分析相似的OR（OR＝0.66；95%CI：0.50～0.87；圖4）。

圖4 應(yīng)用新輔助聯(lián)合治療對(duì)于（A）5年生存率、（B）無(wú)復(fù)發(fā)生存率、（C）病理分期下降、（D）切緣陽(yáng)性發(fā)生概率及（E）病理分期上升的影響敏感性分析

四、發(fā)表偏倚分析結(jié)果

病理降期分析漏斗圖明顯不對(duì)稱，表明存在某種程度的發(fā)表偏倚，在剔除Capovilla等[12]的文獻(xiàn)后，薈萃分析I2＝63%變?yōu)镮2＝21%，異質(zhì)性產(chǎn)生明顯下降。剔除后分析結(jié)果依舊為NS組較S組更容易發(fā)生病理降期（OR＝1.33；95%CI：1.03～1.71；P＝0.03）；病理升期漏斗圖亦提示存在某種程度的發(fā)表偏倚，原I2＝69%，在剔除Capovilla等[12]的文獻(xiàn)后，薈萃分析I2＝21%，異質(zhì)性顯著下降。剔除后分析結(jié)果為NS組較S組發(fā)生病理升期的風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.89；95%CI：0.73～1.08；P＝0.23）；而吻合口瘺與切緣陽(yáng)性事件漏斗圖未提示明顯發(fā)表偏倚（圖5）。

圖5 應(yīng)用新輔助聯(lián)合治療對(duì)于（A）病理分期下降、（B）病理分期上升、（C）吻合口瘺事件及（D）切緣陽(yáng)性事件的發(fā)表偏倚漏斗圖

討 論

隨著常規(guī)體檢中胃鏡項(xiàng)目的普及，cT2N0期食管癌的檢出率日益提高，但近年來(lái)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中尚缺乏針對(duì)cT2N0期食管癌不同治療模式優(yōu)劣性的高級(jí)別臨床證據(jù)。本研究旨在通過(guò)薈萃分析了解國(guó)內(nèi)外學(xué)者在cT2N0期食管癌患者中開(kāi)展新輔助治療聯(lián)合手術(shù)或單純手術(shù)的相關(guān)研究，解決新輔助治療在cT2N0期食管癌患者中的臨床爭(zhēng)議，為胸外科醫(yī)生制訂cT2N0期可切除食管癌患者的治療策略提供參考。

自2009年第7版和2017年與第8版食管癌TNM分期相繼問(wèn)世以來(lái)，國(guó)內(nèi)外各中心采用的分期系統(tǒng)至今仍未統(tǒng)一，且第6版分期在一線診療中亦未式微。值得一提的是，本研究納入文獻(xiàn)的時(shí)間跨度較大（2012—2021年），采用的病理分期標(biāo)準(zhǔn)涵蓋AJCC第6版、第7版與第8版?？紤]到第7版相較第6版納入了分化程度（G）和腫瘤原發(fā)部位這兩項(xiàng)指標(biāo)，并且摒棄了第6版對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）分期簡(jiǎn)單的“0”或“1”標(biāo)準(zhǔn)，故前者或可為食管癌患者提供更為準(zhǔn)確的分期信息，而除Zhang等[15]于2012年發(fā)表的研究之外，本文其余6篇納入文獻(xiàn)皆為第7版或更高AJCC分期版本。從針對(duì)病理降期的亞組分析來(lái)看，新輔助治療對(duì)于腺癌與鱗癌均可產(chǎn)生良好的病理降期效果；與2016年之前發(fā)表的亞組相比，2016年后發(fā)表的亞組研究間異質(zhì)性顯著下降，說(shuō)明不同的病理分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本研究的結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定程度影響。由于第8版病理分期中加入了新輔助治療后病理再分期系統(tǒng)，因此本研究的一大遺憾是所納入文獻(xiàn)中無(wú)一采用第8版分期系統(tǒng)?；诓煌±眍愋偷臏?zhǔn)確病理分期構(gòu)成了精準(zhǔn)預(yù)后評(píng)估的基石，雖然本薈萃分析結(jié)果表明對(duì)于cT2N0期食管癌患者應(yīng)用新輔助治療可以有效降低鱗癌和腺癌患者的病理分期，但并未顯示出積極的生存及復(fù)發(fā)改善，這與已知現(xiàn)有的部分相關(guān)研究[15-16,18-19]結(jié)果是一致的。推測(cè)原因是對(duì)于cT2N0臨床分期的不準(zhǔn)確性，如①多篇研究顯示新輔助治療雖無(wú)法改善總生存預(yù)后，但在術(shù)后病理淋巴結(jié)陽(yáng)性（pN+）亞組中，NS組較S組顯著提高了生存率[25]，這可能與cN分期評(píng)估不夠準(zhǔn)確以及潛在的病理淋巴結(jié)緩解相關(guān)，但無(wú)法獲得這部分患者亞群的詳細(xì)數(shù)據(jù)。②AJCC第7版將T1期細(xì)分為T1a、T1b，其中T1b定義為腫瘤侵及黏膜下層，這使得精準(zhǔn)臨床分期更加困難。有文獻(xiàn)[26]顯示，對(duì)于G分期較高的T1b患者，生存率甚至低于高分化T2期患者。③不同研究間及同一研究中的NS組和S組中納入患者的其他病理高危因素可能存在巨大差異，如淋巴結(jié)包膜外侵犯（extracapsular lymph node involvement，ECLNI）[27]和遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶[28]等。

本研究的另一個(gè)重要結(jié)果：新輔助治療可以顯著降低cT2N0食管癌患者的切緣陽(yáng)性率，而切緣陽(yáng)性是食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29]，該結(jié)果可能與誘導(dǎo)食管癌病灶產(chǎn)生病理應(yīng)答，提高了R0切除率相關(guān)[30]。

本研究對(duì)納入研究的薈萃結(jié)果進(jìn)行了發(fā)表偏倚和敏感性分析，發(fā)現(xiàn)在病理升期與降期分析中Capovilla等[12]的研究，漏斗圖顯示出明顯的發(fā)表偏倚。有趣的是，發(fā)現(xiàn)在剔除上述研究后，關(guān)于病理降期分析的異質(zhì)性比剔除前顯著下降；同樣地，病理升期分析的異質(zhì)性比剔除前也有大幅度降低。推測(cè)存在以下幾種可能性：①首先Capovilla等[12]的研究是最新發(fā)表的，且結(jié)論為支持新輔助治療可以改善cT2N0食管癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后，如5年生存率等。②其次則是本篇薈萃分析中異質(zhì)性來(lái)源的一大共性，即新輔助治療模式和具體策略不詳。受制于不同醫(yī)學(xué)中心的放射劑量、放療模式與化學(xué)藥物方案的不同，以及手術(shù)術(shù)式及術(shù)者水平的差異，上述因素均可成為極大的異質(zhì)性來(lái)源。這種異質(zhì)性更深刻地體現(xiàn)在亞洲、美洲、歐洲等地域跨度極大的多中心研究中。而最新發(fā)表的Capovilla等[12]的研究或受到上述因素的多重限制，故造成了較大的潛在異質(zhì)性。③食管癌的病理分型以及AJCC分期版本也是造成本文數(shù)據(jù)分析異質(zhì)性來(lái)源的一大原因，因納入文獻(xiàn)并非均詳細(xì)區(qū)分了食管癌病理分型，因此無(wú)從區(qū)別新輔助治療對(duì)于常見(jiàn)的鱗癌和腺癌等不同病理分型食管癌的療效。而Capovilla等[12]的研究并為AJCC第8版，這可能是較大的異質(zhì)性影響因素。④此外，病例的失訪或診療信息不完善都可成為本篇薈萃分析的偏倚風(fēng)險(xiǎn)和異質(zhì)性來(lái)源。

綜上所述，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)相比單純手術(shù)并未給cT2N0食管癌患者帶來(lái)明顯生存獲益及更高的吻合口瘺風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)用新輔助治療可有效降低病理分期以及降低術(shù)中切緣陽(yáng)性的概率。本研究認(rèn)為對(duì)于術(shù)前檢查完善且胃鏡病理提示不含高危因素的cT2N0期食管癌患者，建議直接手術(shù)治療，無(wú)需使用新輔助放化療。上述結(jié)論仍需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，以期為臨床工作者提供有效的治療參考依據(jù)。