PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑與多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析

金剛 姚可盈 神興偉 馬龍 朱自江

在中國(guó)，肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，原發(fā)于氣管、支氣管和肺，其發(fā)病率和病死率在所有腫瘤中均居首位[1-2]。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占85%。NSCLC可進(jìn)一步分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌3種類(lèi)型[3]。肺癌的病因復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與吸煙、空氣污染、職業(yè)因素以及分子遺傳學(xué)的改變有關(guān)。肺癌早期癥狀不明顯，以后常有咳嗽、痰中帶血、胸痛等癥狀[4-5]。由于現(xiàn)在所使用的診斷工具不夠敏感，75%的患者在晚期被診斷。大多數(shù)患者預(yù)后不良，基于疾病在診斷時(shí)所處的階段，患者5年生存率為4%～17%[6]。目前，多西他賽化療是治療晚期NSCLC最常用的二線治療方案之一，其作用機(jī)制是促進(jìn)微管蛋白聚合抑制微管解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)[7]。但多西他賽療效較差，毒性較大，因此，有必要探索新的治療方法，以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。

近年來(lái)，隨著免疫學(xué)的快速發(fā)展，免疫療法已經(jīng)成為繼外科手術(shù)、化學(xué)藥物治療、放射治療后另一種新的腫瘤治療方法。關(guān)于程序細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其配體（programmed cell death ligand 1，PDL1）通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究取得了重大突破，其抑制性抗體在惡性腫瘤臨床治療試驗(yàn)中的作用也得到了認(rèn)同。PD-1是一種細(xì)胞表面受體，在活化的T細(xì)胞上高表達(dá)，被認(rèn)為是T細(xì)胞衰竭的標(biāo)志。它可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性，激活腫瘤特異性T細(xì)胞的凋亡，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的凋亡，從而抑制免疫反應(yīng)并促進(jìn)自我耐受[8]。PD-L1在某些類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）上表達(dá)，被認(rèn)為是免疫反應(yīng)的共抑制因子。它可以與PD-1結(jié)合，激活PD-1/PD-L1通路，抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和T細(xì)胞生物學(xué)功能，導(dǎo)致腫瘤特異性T細(xì)胞衰竭和凋亡，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。PD-1/PD-L1通路在腫瘤微環(huán)境內(nèi)誘導(dǎo)和維持免疫耐受，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[9-10]。本研究對(duì)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑與多西他賽治療NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）進(jìn)行薈萃分析，以期為臨床實(shí)踐作出參考。

資料與方法

一、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬(wàn)方、維普、CBM、PubMed、EMBASE、Corchrane library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、多西他賽、非小細(xì)胞肺癌、NSCLC、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、RCTs；英文檢索詞：anti-programmed cell death protein 1、anti-PD-1、anti-programmed cell death ligand 1、anti-PD-L1、docetaxel、non-small cell lung cancer、NSCLC、Randomized controlled trials、RCTs。檢索時(shí)間截止至2021年5月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為RCT；②研究對(duì)象為經(jīng)臨床病理檢查確診為NSCLC的患者；③干預(yù)措施為實(shí)驗(yàn)組使用任何PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的患者，對(duì)照組采用多西他賽單藥或聯(lián)合化療方案治療的患者；④結(jié)局指標(biāo)為總生存期（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲得原始數(shù)據(jù)或不能與作者聯(lián)系獲得原文的文獻(xiàn)；③摘要、綜述、薈萃分析、病例報(bào)告及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；④非中、英文文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

通過(guò)EndNote軟件去重后，由2位研究員根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀初始得到的文獻(xiàn)題目和摘要，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文進(jìn)行篩選，按照預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、用藥劑量、OS、PFS、研究類(lèi)型。如遇分歧則通過(guò)討論解決。

三、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2名評(píng)審員獨(dú)立使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)估。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratios，RR）和95% 置信區(qū)間（confidence interval，95%CI）為效應(yīng)指標(biāo)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2＜50%，則表示各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2＞50%，分析異質(zhì)性來(lái)源，若異質(zhì)性仍存在，選用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)量。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索及篩選

計(jì)算機(jī)檢索文獻(xiàn)3 289篇，剔重并根據(jù)標(biāo)題和摘要篩選出243篇，經(jīng)全文分析評(píng)估，剔除數(shù)據(jù)異常、信息不全或非比較研究而無(wú)法利用的文獻(xiàn)231篇，最終納入12篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。文獻(xiàn)篩選過(guò)程如圖1。其中使用PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的患者有4 684例，使用多西他賽單藥或聯(lián)合化療方案治療的患者有4 610例。表1總結(jié)了納入研究的基本特征和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

二、質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

質(zhì)量評(píng)估的結(jié)果如圖2。大多數(shù)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。有3項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)隨機(jī)序列[13,14,19]，部分研究未明確報(bào)道隱蔽分組[12,13,17-19,21]，3項(xiàng)研究明確報(bào)道了對(duì)參與者使用的盲法[12,14,18]，還有部分研究未明確報(bào)道選擇性偏倚[13-15,19,21-22]或其他偏倚[13,14,17,21]。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總

三、PD-1/PD-L1抑制劑與多西他賽的有效性

1.OS比較：有11個(gè)RCT報(bào)道了患者的OS，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。薈萃分析結(jié)果表明，PD-1/PD-L1抑制劑治療組的OS長(zhǎng)于多西他賽化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.73，95%CI：0.69～0.77，P＜0.00001），表明PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC治療中的療效優(yōu)于多西他賽化療（圖3）。

圖3 OS比較

2.PFS比較：有8個(gè)RCT報(bào)道了PFS，各研究間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。薈萃分析結(jié)果表明，PD-1/PD-L1抑制劑治療組的PFS長(zhǎng)于多西他賽化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.88，95%CI：0.80～0.96，P＝0.004），表明PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期NSCLC的療效優(yōu)于多西他賽化療（圖4）。

圖4 PFS比較

四、發(fā)表偏倚評(píng)估和敏感性分析

發(fā)表偏倚評(píng)估僅在OS中進(jìn)行，因?yàn)榧{入的包含PFS分析的研究少于10項(xiàng)。漏斗圖對(duì)稱(chēng)，表明沒(méi)有明顯的發(fā)表性偏倚（圖5）。對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，依次忽略每項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)顯著變化，表明本研究的結(jié)果穩(wěn)定。

圖5 OS漏斗圖

討 論

正常情況下，PD-1/PD-L1通路在自身免疫性疾病、病毒感染、移植免疫和腫瘤免疫中都發(fā)揮重要作用。然而，隨著腫瘤的發(fā)展，PD-1與PD-L1結(jié)合可以抑制T細(xì)胞的活化，從而抑制宿主的抗腫瘤免疫，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。目前，NSCLC的主要治療方法仍然是手術(shù)、放射治療以及化學(xué)藥物治療，但這些治療方法無(wú)法區(qū)分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，常常引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)[8]。近年來(lái)，隨著免疫學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑被認(rèn)為在惡性腫瘤的臨床治療中具有良好的應(yīng)用前景。自2006年5月以來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)了6種PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其中3種作用于PD-1（pembrolizumab、nivolumab及cemiplimab），3種是PD-L1抗體（atezolizumab、avelumab及durvalumab），用于黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、宮頸癌、胃癌或胃食道癌、實(shí)體瘤等的治療[8,23-24]。不過(guò)，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中可能會(huì)引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)和輸液相關(guān)反應(yīng)，仍需進(jìn)一步的研究[25]。

在PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤的過(guò)程中，一些PD-L1表達(dá)率較低的患者可能療效較差。因此，選擇能夠有效預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑療效的生物標(biāo)志物至關(guān)重要，這也是現(xiàn)階段免疫治療亟待解決的問(wèn)題[26]。目前，PD-L1是首個(gè)也是研究最多的生物標(biāo)志物，PD-L1表達(dá)既可以是免疫源性的（由免疫系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)的腫瘤外源性），也可以是癌源性的（腫瘤細(xì)胞固有的，由癌細(xì)胞內(nèi)部機(jī)制驅(qū)動(dòng)）。誘導(dǎo)腫瘤PD-L1表達(dá)能夠直接并充分地抑制抗腫瘤免疫[27]。由錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷引起的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是第二個(gè)由FDA批準(zhǔn)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。一些T細(xì)胞衍生的生物標(biāo)志物也被發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測(cè)某些腫瘤患者對(duì)PD-1抗體的反應(yīng)，如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度(tumor infiltrating lymphocyte density，TIL)、PD-1細(xì)胞與PD-L1細(xì)胞的鄰近性以及克隆性T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）等。還有一些非T宿主因素，包括絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、相對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清乳酸脫氫酶升高≤2.5倍也與延長(zhǎng)OS相關(guān)。此外，腸道微生物群也被認(rèn)為是有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)[28-29]。本研究總結(jié)了已發(fā)表的使用PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制藥物與多西他賽化療治療NSCLC的RCTs中患者的OS、PFS，發(fā)現(xiàn)接受PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制藥物治療的患者比接受多西他賽化療的患者生存期更長(zhǎng)久并且效果更好。而且，與多西他賽相比，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良事件發(fā)生率較低，特別是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低。

本研究也具有一定的局限性：①在進(jìn)行系統(tǒng)的檢索及篩選后，最終只納入12篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，樣本量偏??；②部分統(tǒng)計(jì)結(jié)果異質(zhì)性較大，可能會(huì)影響研究結(jié)果的可信度；③不同研究的NSCLC類(lèi)型不相同，可能增加了異質(zhì)性，影響結(jié)果的可靠性。但在研究中為了更好地降低如上偏倚，在實(shí)施檢索以及數(shù)據(jù)合并時(shí)，本研究盡可能按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)指導(dǎo)手冊(cè)科學(xué)客觀地進(jìn)行，并根據(jù)PRISMA條目詳實(shí)報(bào)告。

綜上所述，與多西他賽相比，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療NSCLC中可延長(zhǎng)患者的OS和PFS，臨床療效較好，這種療法可能是一種有前景的治療方法。但仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。