mtDNA10680突變致Leber遺傳性視神經(jīng)病變1例△

付俊霞 王永平 許光璨 魏世輝 周歡粉

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心眼科 北京 100853)

資料患者33歲，因雙眼先后中心視力下降伴視物遮擋8個月，于2021年2月1日就診于我院。不伴色覺、亮度、對比度下降，無眼痛及眼球轉(zhuǎn)動痛，無頭痛、惡心、嘔吐。雙眼最佳矯正視力：右眼0.02，左眼0.05；眼壓正常，相對性瞳孔傳入障礙(relative afferent pupillary defect，RAPD)陰性，雙眼外眼及眼前節(jié)均無異常。視野：雙眼旁中心暗點(圖1)。眼底照相：右眼視盤顳側(cè)蒼白界清，左眼視盤潮紅界清，雙眼黃斑區(qū)可見黃白色異常物質(zhì)沉積(圖2A、B)。眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，F(xiàn)AF)：右眼病理性強熒光(圖2C)。光學相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)顯示視盤：右眼乳斑束變薄，左眼視盤上下方視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)略增厚(圖3A)；黃斑：雙眼黃斑區(qū)節(jié)細胞層變薄(圖3C)，高清1～9 mm掃描示右眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)下可見小隆起，其鼻側(cè)視網(wǎng)膜橢圓體帶下方有異常物質(zhì)沉積(圖3D)。閃光視覺誘發(fā)電位(flash visual evoked potential，F(xiàn)-VEP)：雙眼波幅降低，波峰正常。外院熒光素眼底血管造影(fluorescence fundus angiography，F(xiàn)FA)：雙眼視盤顳側(cè)散在的熒光著染，黃斑區(qū)小的熒光滲漏。外院眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)顯示視交叉中心長T2信號(圖4)?；灲Y(jié)果：感染、免疫指標未見異常。神經(jīng)眼科疾病基因檢測：m.10680 G ＞A/MT-ND4L的突變。我們對患者進行6個月的回訪，視力無明顯變化，視盤OCT：雙眼乳斑束均有變薄(圖3B)。個人史：從事大車司機16年，過去1年里每天12～13 h跑夜車，日酗白酒250 mL 2年余，發(fā)病前每天抽煙5～6根。家族史：無遺傳疾病家族史?？紤]為mtDNA10680突變致Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber hereditary optic neuropathy，LHON)。

圖1 30-2 Humphery視野 A.可見左眼中心暗點；B.可見右眼中心暗點。

圖2 眼底照相和FAF A.就診時眼底照相，可見右眼視盤顳側(cè)色稍白邊界清，左眼視盤潮紅界清，雙眼黃斑區(qū)可見黃白色異常物質(zhì)沉積；B.19 d后復查，可見雙眼視盤顏色較前有所變淡；C.右眼黃斑區(qū)可見病理性自發(fā)熒光。

圖3 雙眼視盤和黃斑OCT A.我院就診時視盤OCT示右眼乳斑束RNFL變薄，左眼上下方RNFL略增厚；B.半年后復查視盤OCT示雙眼乳斑束均有變?。籆.就診時黃斑OCT可見雙眼黃斑區(qū)節(jié)細胞變?。籇.高清1～9mm掃描示右眼黃斑區(qū)可見RPE下有一個小的隆起，其鼻側(cè)視網(wǎng)膜橢圓體帶下方異常物質(zhì)沉積。

圖4 眼眶MRI T2WI冠狀位 視交叉可見長T2信號(箭頭示病灶)。

討論 LHON是一種常見的母系遺傳致盲性眼病，主要累及青年男性，臨床表現(xiàn)為雙眼同時或先后無痛性中心視力喪失。大約超過95%的患者中攜帶3種常見的線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)位點突變之一，包括m.11778G ＞A / MT-ND4，m.14484T ＞A / MT-ND6和m.3460G＞A / MT-ND1，這3種位點突變主要影響線粒體呼吸鏈復合酶I的功能。目前關(guān)于其發(fā)病機制提出了多種學說，包括生物能量衰竭、氧化應激、谷氨酸中毒、線粒體動力學和軸突運輸異常以及對凋亡的易感性，最終導致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡。我們報告了1例青年男性，在ND-4L基因中存在罕見的m.10680G ＞A突變，表現(xiàn)為LHON。

通過檢索PubMed，我們發(fā)現(xiàn)3篇m.106080 G ＞A相關(guān)文章相關(guān)報道。2009年，Yang等[1]首次報道了1例LHON患者中m.10680G ＞ A合并m.14484T ＞ C突變，并認為二者有協(xié)同作用，增加了LHON的外顯率。2010年，Zou等[2]從10例(缺乏3種常見的原發(fā)突變位點)可疑LHON患者中，在Le1107家系中發(fā)現(xiàn)該位點聯(lián)合m.980T＞C及m.9053G＞A的突變，但未表現(xiàn)為共分離，這個家族中只有40%外顯率，作者認為m.10680G＞A(p.A71T)是LHON的可疑致病突變。2012年，Zhang等[3]利用AS-PCR方法發(fā)現(xiàn)，在774例可疑LHON(缺乏3種常見的原發(fā)突變位點)患者中，發(fā)現(xiàn)有2例患者存在m.10680G ＞ A同源突變，一種是合并m.3548T＞C (p.I81T)突變，另一種是合并m.13327A＞G (p.T331A)突變，這些突變是否有協(xié)同作用進而影響疾病的外顯率目前尚不清楚。m.10680G ＞ A在中國可疑LHON人群的突變率為0.38%(3/784)，該頻率顯著高于世界人群mtDNA匯編數(shù)據(jù)集(0/9277)，歐美LHON患者中并未有該位點突變的報告。我們在國人LHON患者中發(fā)現(xiàn)了孤立的m.10680 G ＞A突變，m.10680G ＞ A突變使得氨基酸位點71由高度保守的丙氨酸轉(zhuǎn)為蘇氨酸，它導致p.A71T突變，進而改變了MT-ND4L蛋白跨膜區(qū)域的結(jié)構(gòu)，進而影響了線粒體的功能。

LHON的發(fā)病受mtDNA基因、核基因和環(huán)境因素等多種因素的影響。本研究和之前報道的區(qū)別在于該患者發(fā)病前存在環(huán)境因素，環(huán)境因素調(diào)節(jié)致病mtDNA突變的表型表達。此外，本例患者右眼黃斑區(qū)RPE可見小隆起，其鼻側(cè)視網(wǎng)膜橢圓體帶下方異常物質(zhì)沉積，考慮為外院激素沖擊治療所致，對其進行半年隨訪該病灶消退。結(jié)合上述眼科檢查結(jié)果，我們考慮為LHON，其可能病因為m.10680 G ＞A突變，致線粒體能量代謝障礙，累及能量消耗較多的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞，進而出現(xiàn)LHON的眼部改變。盡管我們未進行功能驗證，這種罕見的致病突變引起LHON在今后的臨床診斷中應給予重視。此外，越來越多的文獻[4-6]報道LHON患者可伴多器官異常，包括長節(jié)段橫貫性脊髓炎、開角型青光眼、聽力下降、心肌病、多發(fā)周圍神經(jīng)病變等。本患者尚需要進行長期隨訪排除其他系統(tǒng)異常。