前庭型偏頭痛發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

張宇杰 馬兆鑫 陳婷婷 張茹

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 上海 200120)

前庭型偏頭痛[1](vestibular migraine，VM；又稱為偏頭痛性眩暈)是偏頭痛的特殊表現(xiàn)類型，是一種反復(fù)發(fā)作性的眩暈疾病，發(fā)病時(shí)可出現(xiàn)眩暈、頭部運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的頭暈伴眼震、視覺(jué)引發(fā)的眩暈伴視物模糊等臨床表現(xiàn)，同時(shí)可伴有頭痛、畏光、畏聲、視覺(jué)先兆等偏頭痛相關(guān)癥狀，患者既往多有偏頭痛史或偏頭痛家族史[2]。既往研究[3]由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一及研究人群的差異，發(fā)病率有所差異，VM約占耳鼻喉科門診的4.2%～29.3%，約占眩暈專病門診的6%～25.1%，約占頭痛門診的9%～11.9%。在一項(xiàng)大規(guī)模的兩階段人群研究中，根據(jù)VM的診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選疑似與確診患者并進(jìn)行?？齐娫掚S訪發(fā)現(xiàn)VM在一般人群中的患病率約為1%。VM可以發(fā)生在任何年齡階段[4]，中年為發(fā)病高峰，具有女性傾向性，男女之比為1.5∶5[5]。Sohn[3]報(bào)道VM患病率高達(dá)29.3%，但人們對(duì)這一疾病的認(rèn)知仍然不夠充分，在臨床上經(jīng)常出現(xiàn)誤診、漏診。2012年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(IHS)和國(guó)際神經(jīng)耳科協(xié)會(huì)(Barany-Society)共同頒布了關(guān)于VM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高了該病的確診率。盡管近年來(lái)VM的診斷和治療取得了一定的進(jìn)展，但其病理生理學(xué)機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步的研究以及更深入的探索。

1 發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于VM的發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)較多。VM發(fā)作間期的臨床研究表明，該病與中樞前庭的功能紊亂有較大關(guān)聯(lián)，但外周前庭是否參與該疾病的發(fā)生、發(fā)展尚不明確。目前對(duì)VM發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在以下幾個(gè)方面。

1.1 三叉神經(jīng)血管系統(tǒng) 既往研究發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(trigeminovascular system，TVS)內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)的改變?cè)谄^痛的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，但其與VM的關(guān)系尚不明確。三叉神經(jīng)提供大腦基底節(jié)和腦膜血管的密集感覺(jué)神經(jīng)，三叉神經(jīng)核與對(duì)側(cè)丘腦相連，后者又向顳、頂葉，島狀和扣帶回皮質(zhì)區(qū)域發(fā)出投射；同時(shí)前庭核和TVS與中縫背核、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和下丘腦等傷害性腦干中樞相連。這些相互聯(lián)系可以調(diào)節(jié)TVS和前庭系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)活動(dòng)，是激活偏頭痛的一種機(jī)制[6]。此外前庭核還接受來(lái)自藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元和中縫背核的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)神經(jīng)元傳入支配，在偏頭痛發(fā)作期間激活前庭核、三叉神經(jīng)核可能會(huì)引起前庭癥狀[5]?？梢娂せ頣VS會(huì)在偏頭痛發(fā)作時(shí)引起前庭癥狀。

Vass等[7]研究表明，電刺激白化紅目豚鼠三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維，不僅可以激活顱內(nèi)血管的內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞并促使其釋放血管活性因子、炎性反應(yīng)因子及神經(jīng)致敏遞質(zhì)脫粒，還會(huì)引起耳蝸瞬時(shí)血管舒張和腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的變化，從而導(dǎo)致基底節(jié)、小腦前下動(dòng)脈血漿蛋白滲出。這種有害刺激通過(guò)三叉神經(jīng)纖維傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)刺激是導(dǎo)致偏頭痛的原因。Corti器和聽神經(jīng)上的強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑，如P物質(zhì)(substance P，SP)，神經(jīng)激肽A(NKA)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)，在由三叉神經(jīng)節(jié)纖維支配的耳蝸和前庭的血管系統(tǒng)內(nèi)高表達(dá)[4]。在神經(jīng)激活過(guò)程中，與釋放血管舒張肽方式類似，CGRP 、SP和NKA可能通過(guò)偏頭痛的三叉神經(jīng)血管途徑分泌和激活，并可能通過(guò)神經(jīng)和血管作用引起VM[8-9]。

1.2 遺傳與基因 早在1995年芬蘭學(xué)者Honkasalo的一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)，偏頭痛的遺傳率為34%～51%，不同類型的偏頭痛之間有所差異，另一項(xiàng)Mulder等開展的多中心臨床研究得出了同樣的結(jié)論—遺傳因素在偏頭痛發(fā)病中有著重要作用[10]。既往有研究表明VM呈現(xiàn)出家族聚集趨勢(shì)，其遺傳模式多為常染色體顯性遺傳，且具有中至高度的外顯率[11]。VM與一些陣發(fā)性發(fā)作性眩暈的家族性偏頭痛綜合征(例如家族性偏癱性偏頭痛、陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)II型、家族性偏頭痛伴發(fā)作性眩暈伴有原發(fā)性震顫、家族性偏頭痛伴雙側(cè)前庭病變)之間存在重疊臨床表現(xiàn)。這些家族性綜合征的基本發(fā)病機(jī)制是鈣離子通道基因CACNA1A突變，編碼電壓的α-1-α亞基成分—門控鈣離子通道具有常染色體顯性遺傳。盡管這些遺傳性家族性偏頭痛綜合征不多見，但它們可以為研究VM的發(fā)病機(jī)制提供可能的動(dòng)物模型和方向[9]。

近來(lái)，全基因組關(guān)聯(lián)研究已將瞬時(shí)受體電位褪黑素8(TRPM8)確定為常見偏頭痛的易感基因之一，Ren等[12]通過(guò)對(duì)TRPM8通道的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，激活此通道可有效抑制成年小鼠由腦膜刺激誘發(fā)的傷害行為。Oh等[13]從一個(gè)韓國(guó)連續(xù)3代患有VM的家庭中招募了6人(4人患病，2人未患病)，進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序以尋找候選基因，發(fā)現(xiàn)TRPM7是VM的新型候選基因，TRPM7突變改變了細(xì)胞內(nèi)Ca2+和Mg2+的動(dòng)態(tài)平衡可能有助于VM的發(fā)展。

Oh等[14]在一個(gè)韓國(guó)家系中，發(fā)現(xiàn)lq23 上ATP1A2基因的錯(cuò)義變異與偏頭痛相關(guān)的遺傳性感音神經(jīng)性聽力損失的新表型有關(guān)。Bahmad等[15]在研究10例患有VM的家庭成員時(shí)，也證明他們是自成體系的主導(dǎo)遺傳模式。使用全基因組連鎖分析和隨后進(jìn)行的精細(xì)定位，發(fā)現(xiàn)在rs244895和D5S2073標(biāo)志之間的染色體5q35中存在一個(gè)位置映射。在另一項(xiàng)研究[16]中，對(duì) 4個(gè)偏頭痛和前庭病變的家系進(jìn)行了全基因組掃描后發(fā)現(xiàn)，他們?cè)跇?biāo)志物D6S1556的染色體6q上有潛在聯(lián)系。5-HTR6是5-HT中的一個(gè)受體，該基因位于染色體的1p36-p35上，可以編碼G蛋白偶聯(lián)受體家族，在前額皮質(zhì)、尾狀核等組織表達(dá)。Wu等[17]研究指出5-HTR6 rs770963777(C/T)位點(diǎn)的多態(tài)性與VM的發(fā)病有關(guān)。5-HTR6的基因突變可以導(dǎo)致前庭和疼痛傳送通路整合的異?；?，由此引發(fā)VM。

1.3 皮質(zhì)擴(kuò)散抑制學(xué)說(shuō) 根據(jù)Pietrobon等[18]2003年的報(bào)道，神經(jīng)生物學(xué)家普遍認(rèn)為皮質(zhì)擴(kuò)散抑制(cortical spreading depression，CSD)是先兆性偏頭痛的神經(jīng)生理基礎(chǔ)。當(dāng)前研究顯示偏頭痛取決于神經(jīng)支配腦膜及其大血管的三叉神經(jīng)痛覺(jué)感受器的激活和敏化。在CSD期間，除了可引起跨膜離子梯度的破壞，釋放谷氨酸和其他神經(jīng)遞質(zhì)外，還會(huì)釋放一氧化氮、花生四烯酸和5-HT等有害性疼痛物質(zhì)。神經(jīng)炎癥假說(shuō)表明這些物質(zhì)可能激活三叉神經(jīng)感受器。Unekawa等[19]通過(guò)與野生型小鼠相比，Atp1a2缺陷小鼠的雜合子誘導(dǎo)CSD的閾值較低，CSD的傳播速度較快，腦電圖抑制顯著。谷氨酸是CSD的誘因之一，并促進(jìn)其傳播。CSD的發(fā)生和傳播似乎取決于興奮性物質(zhì)(如鉀和谷氨酸)的濃度，并隨時(shí)間變化，還取決于激發(fā)的濃度閾值、釋放速率、去除率和有效擴(kuò)散常數(shù)。故CSD是伴有先兆的偏頭痛，是短暫性眩暈發(fā)作患者VM發(fā)病機(jī)制的一部分，如果它到達(dá)位于后島葉和顳頂葉交界處，則可導(dǎo)致前庭癥狀[3]。近來(lái)的研究表明丘腦在突發(fā)性和發(fā)作期間的眩暈階段起著處理異常信息的作用。Russo等[20]通過(guò)磁共振功能成像(FMRI)研究也清楚地顯示了刺激VM患者的前庭期間有異常的丘腦激活現(xiàn)象。

1.4 神經(jīng)遞質(zhì) 一些神經(jīng)遞質(zhì)如CGRP、5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺參與VM的發(fā)病機(jī)制，通過(guò)調(diào)節(jié)中樞和外周前庭神經(jīng)的活性起作用[3]，近期研究主要集中于CGRP與5-HT在VM發(fā)病機(jī)制中的作用。

近年來(lái)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，CGRP是大腦中一種重要且廣泛的神經(jīng)調(diào)節(jié)遞質(zhì)，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)高表達(dá)，是導(dǎo)致VM發(fā)作的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中必不可少的一種神經(jīng)遞質(zhì)。CGRP除了介導(dǎo)血管擴(kuò)張外，還可以調(diào)節(jié)中樞和外周前庭神經(jīng)元的活性。這種神經(jīng)調(diào)節(jié)作用可能是這種神經(jīng)肽在偏頭痛中的中心作用。單側(cè)偏頭痛發(fā)作時(shí)單側(cè)神經(jīng)遞質(zhì)釋放紊亂可引發(fā)單側(cè)前庭失衡，繼而出現(xiàn)自發(fā)旋轉(zhuǎn)性眩暈；雙側(cè)神經(jīng)遞質(zhì)釋放紊亂造成前庭興奮性改變可引起靜態(tài)失衡，導(dǎo)致出現(xiàn)如位置性眩暈和步態(tài)紊亂等前庭癥狀[4]。Zhang等[21]在慢性偏頭痛(chronic migraine，CM)大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)前庭功能障礙與痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)展相吻合。在臨床前CM模型中，前庭核神經(jīng)元敏化，并且CM后CGRP的下調(diào)可以改善前庭功能障礙，抑制神經(jīng)元激活并降低前庭核中的CGRP表達(dá)。

5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以與不同的受體結(jié)合，以影響CGRP的釋放，調(diào)節(jié)腦膜血管的收縮和舒張，由此發(fā)揮不同的痛覺(jué)調(diào)節(jié)作用。Balaban[22]在靈長(zhǎng)類動(dòng)物前庭神經(jīng)節(jié)和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)5-HT受體的分布，表明內(nèi)耳離子穩(wěn)態(tài)機(jī)制參與了VM的前庭癥狀。近來(lái)有研究指出，5-HT的異常可以影響VM的發(fā)生和發(fā)展。Kiling等[23]通過(guò)記錄電極刺激細(xì)胞外膜，發(fā)現(xiàn)5-HT在偏頭痛傳入神經(jīng)末梢引起了持久的Na+通道阻滯劑TTX敏感度放電。5-HT在一部分三叉神經(jīng)元中引起快速膜電流和Ca2+瞬變。它增強(qiáng)了腦膜末端的傷害性刺激，增加了細(xì)胞內(nèi)Ca2+的含量，觸發(fā)三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和衛(wèi)星細(xì)胞，也誘發(fā)釋放CGRP。此外，Drummond[24]提出5-HT合成減少會(huì)加劇畏光和其他偏頭痛癥狀，因此導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)病。

1.5 中樞信號(hào)整合異常 VM是由前庭通路和偏頭痛發(fā)病神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路相互作用所致。前庭通路走行于前庭神經(jīng)核、腦橋(前庭神經(jīng)核以上的部位)、中腦(Cajal 間質(zhì)核水平)、皮質(zhì)水平(經(jīng)胼胝體)。偏頭痛發(fā)病神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路，包括三叉神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)核、髓質(zhì)調(diào)節(jié)區(qū)、腦橋、腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、下丘腦和丘腦，這些結(jié)構(gòu)與前庭神經(jīng)核有結(jié)構(gòu)或功能上的聯(lián)系。Ho 等[25]將偏頭痛傳導(dǎo)通路的概念從嚴(yán)格的血管調(diào)節(jié)和疼痛感知的三叉神經(jīng)通路擴(kuò)展到包括誘發(fā)觸發(fā)進(jìn)程及預(yù)兆癥狀的通路結(jié)構(gòu)，并提出偏頭痛通路結(jié)構(gòu)中的外部觸發(fā)因素是外周前庭感覺(jué)器官和前庭神經(jīng)傳遞到髓質(zhì)和腦橋的信息。前庭神經(jīng)核與其他腦干結(jié)構(gòu)(如臂旁核、中縫背核和藍(lán)斑軌跡)之間的相互聯(lián)系可能有助于調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)血管反射和疼痛通路的敏感度。正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)和FMRI顯示偏頭痛發(fā)作時(shí)，中縫背核和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)都受到了刺激影響[26]。有研究[27]通過(guò)電刺激、冷熱水試驗(yàn)等前庭刺激方法，發(fā)現(xiàn)處理前庭信息涉及多個(gè)皮質(zhì)區(qū)域，主要包括島葉、顳上回、顳頂皮質(zhì)、額上回、中央前回、前扣帶回、海馬、枕葉以及基底神經(jīng)節(jié)。Balaban[22]認(rèn)為合并病變的平衡障礙和偏頭痛可以理解為前庭和疼痛信息經(jīng)前庭和偏頭痛通路處理后的累加效應(yīng)。

1.6 離子通道 離子通道缺陷是涉及中樞前庭和外周前庭系統(tǒng)的另一種機(jī)制，是導(dǎo)致前庭偏頭痛的發(fā)病機(jī)制[9]。Kruit等[28]的研究結(jié)果顯示內(nèi)耳和大腦的離子通道缺陷可導(dǎo)致內(nèi)淋巴積水和中樞前庭功能障礙。Akerman等[29]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，離子通道可以調(diào)節(jié)硬腦膜三叉神經(jīng)傳入中繼處的信息傳遞，為這一學(xué)說(shuō)再次提供佐證。Cao等[30]在偏頭痛大鼠模型中，使用電刺激大鼠上矢狀竇周圍硬腦膜，發(fā)現(xiàn)小型三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的A型K+電流減少，小型神經(jīng)病理性痛大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(IB4)亞型中的三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的P/Q型以及T型Ca2+電流增加，說(shuō)明電刺激可以誘導(dǎo)神經(jīng)元過(guò)度興奮，致偏頭痛的發(fā)生和發(fā)展。

神經(jīng)元電壓門控鈣離子通道[31](CaV2.1)位于整個(gè)哺乳動(dòng)物大腦的突觸前末端和樹突狀細(xì)胞膜中，在所有與偏頭痛和偏頭痛疼痛的發(fā)病機(jī)制有關(guān)的腦結(jié)構(gòu)中都有表達(dá)，包括參與傷害性中樞控制的大腦皮質(zhì)、三叉神經(jīng)節(jié)和腦干核團(tuán)。CaV2.1通道在激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸的動(dòng)作電位，誘發(fā)釋放神經(jīng)遞質(zhì)中起著重要作用，即有助于調(diào)節(jié)CGRP從硬腦膜釋放至三叉神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)脊束核，從而避免產(chǎn)生中樞和外周致敏作用[32]。在許多中樞突觸中，P/Q型，N型和R型Ca2+通道協(xié)同控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，其中P/Q型Ca2+通道在VM中具有許多潛在作用。阻斷P/Q型Ca2+通道，能夠減弱電刺激誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)源性硬腦膜血管舒張。

Karson等[33]發(fā)現(xiàn)酸感應(yīng)離子通道(acid-sensing ion channels，ASIC)是離子通道的一族，由4個(gè)成員組成，即ASIC1～4。這些通道對(duì)pH值的變化很敏感，在整個(gè)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達(dá)。ASIC在介導(dǎo)硬腦膜傳入神經(jīng)活動(dòng)中具有明顯作用，當(dāng)將低pH值直接應(yīng)用于清醒動(dòng)物的硬腦膜時(shí)，它們會(huì)表現(xiàn)出與頭痛相關(guān)的行為。在外周系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥后，ASIC1a在脊髓背角神經(jīng)元中表達(dá)增加，拮抗該通道減少了嚙齒類動(dòng)物的疼痛相關(guān)行為。

越來(lái)越多的研究[34-35]將瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential，TRP)通道關(guān)聯(lián)到偏頭痛。TRP通道是主要在細(xì)胞膜上表達(dá)的一族陽(yáng)離子通道，可分為6個(gè)家族：TRPA、TRPC、TRPM、TRPP、TRPL和TRPV。這些通道可能促成許多不同的生理過(guò)程，從熱敏和疼痛到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+水平的調(diào)節(jié)，激活TRP通道還可促進(jìn)CGRP從感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放。Benemei等[36]研究發(fā)現(xiàn)它們表達(dá)在腦膜傷害感受器上，其對(duì)各種內(nèi)源性和外源性刺激的應(yīng)答可導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作。Huang等[6]提出傷害性TRP由特定的物理化學(xué)刺激激活，觸發(fā)神經(jīng)元的異常興奮性，可能導(dǎo)致VM 發(fā)作。

1.7 免疫炎癥學(xué)說(shuō) 促炎分子，例如人單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和IL-1受體拮抗劑，可能在與慢性偏頭痛和發(fā)作性偏頭痛相關(guān)的中樞致敏中起作用。當(dāng)偏頭痛發(fā)作時(shí)，血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3，MMP-3)、MMP-9水平明顯升高，對(duì)斑塊的形成和不穩(wěn)定具有保護(hù)作用[37]。此外，還有對(duì)T輔助淋巴細(xì)胞的活化和促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，IL-6，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-10和干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)的水平升高致偏頭痛的報(bào)道。另一方面，腦干和小腦的炎癥反應(yīng)會(huì)引發(fā)前庭癥狀，如頭暈或眩暈；IFN-γ基因或下游信號(hào)通路的多態(tài)性可能與腦干炎癥和眩暈有關(guān)[38]。

Lombardo等[39]通過(guò)建立小鼠偏頭痛模型也發(fā)現(xiàn)了促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)增強(qiáng)，特別是在CSD后，IL-1受體拮抗劑出現(xiàn)過(guò)表達(dá)，可能起調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。以上報(bào)道表明，免疫炎癥反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在密切聯(lián)系。這些細(xì)胞因子及其受體存在于不同的大腦位置，從而實(shí)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向通信。

1.8 其他 雌激素戒斷是激素敏感度偏頭痛亞組中公認(rèn)的偏頭痛觸發(fā)因素。Park等[9]認(rèn)為雌激素可以通過(guò)對(duì)激素的調(diào)節(jié)來(lái)影響小腦前庭系統(tǒng)，進(jìn)而引起VM。

2 總結(jié)和展望

VM由于其高患病率影響著全球數(shù)百萬(wàn)人的工作與生活，但臨床工作中存在較多的漏診和誤診，且沒(méi)有有效的診斷和治療手段，為社會(huì)和家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。作為神經(jīng)科學(xué)和耳鼻喉科學(xué)的交叉新興領(lǐng)域，該疾病越來(lái)越受到學(xué)者的重視。VM在遺傳、基因、離子通道、免疫炎癥等基礎(chǔ)研究方面獲得一定的進(jìn)展，但對(duì)其外周和中樞的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)交互作用機(jī)制還有很多并不明確。腦功能影像學(xué)、前庭外周和中樞電生理、分子遺傳生物學(xué)的進(jìn)一步研究將能夠逐步明確這一復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的通路、相互作用關(guān)系及關(guān)鍵作用位點(diǎn)，以期對(duì)VM進(jìn)行精確的定性和定位診斷。從而為臨床確診和治療該疾病提供更多的依據(jù)和方向。