嗜酸性粒細(xì)胞型慢性鼻竇炎與哮喘的關(guān)系

彭敏 張丹梅

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽(yáng)醫(yī)院耳鼻喉科 汾陽(yáng) 032200)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)臨床上按形態(tài)學(xué)分為慢性鼻竇炎不伴鼻息肉(CRS without nasal polyps，CRSsNP)和慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRS with nasal polyps，CRSwNP)[1]。但按照伴或不伴鼻息肉進(jìn)行分類不能反映手術(shù)及藥物治療的效果。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，研究者將CRS按內(nèi)表型分為嗜酸性粒細(xì)胞型慢性鼻竇炎(eosinophilic CRS，ECRS)與非嗜酸性粒細(xì)胞型慢性鼻竇炎(non-eosinophilic CRS，non-ECRS)[1]。

2020年歐洲鼻竇炎和鼻息肉的意見書將組織中每400倍鏡視野中嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)計(jì)數(shù)≥10個(gè)定義為ECRS[2]。有研究[1]顯示，西方國(guó)家以ECRS主，亞洲地區(qū)以non-ECRS為主。然而，隨著時(shí)間的推移，疾病譜在發(fā)生改變。據(jù)報(bào)道，ECRS在韓國(guó)和泰國(guó)的比例較前上升[3-4]，在我國(guó)北京近11年來(lái)，ECRS的比例從59.1%顯著增加到73.7%[5]。

CRS患者相比健康人增加了罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，其中ECRS比non-ECRS更多伴有哮喘以及哮喘形成前的病變：氣道高反應(yīng)和下呼吸道功能異常[6-7]。有研究[6]顯示，ECRS患者伴哮喘、氣道高反應(yīng)及肺功能異常的比例分別為55.3%、47.4%、65.8%。雖然“聯(lián)合氣道”理論在過(guò)去幾十年中已被廣泛接受，但ECRS與哮喘的共病機(jī)制仍不清楚。

1 ECRS與哮喘的共病機(jī)制

基于“聯(lián)合氣道”理論，ECRS與哮喘共病可能因素包括：①上、下呼吸道在解剖結(jié)構(gòu)上相延續(xù)；②相似的組織及病理學(xué)特征；③鼻-肺局部相互作用[8]；除此之外，ECRS與哮喘可通過(guò)全身途徑而放大相互的影響，包括骨髓和白細(xì)胞介素-5(interleukin-5，IL-5)[9]。骨髓是產(chǎn)生EOS祖細(xì)胞的場(chǎng)所，細(xì)胞因子如IL-5、EOS趨化因子(eotaxin)及受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted factor，RANTES)等協(xié)調(diào)EOS從骨髓轉(zhuǎn)移到局部，如鼻、肺組織，炎癥產(chǎn)生放大效應(yīng)。IL-5、eotaxin、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子還對(duì)骨髓EOS祖細(xì)胞上的IL-5受體ɑ亞基(receptor ɑ-subunit，Rɑ)表達(dá)有上調(diào)作用，是ECRS和哮喘共病的重要全身機(jī)制[9]。已有小鼠模型證實(shí)IL-5和IL-5mRNA存在于嗜酸性氣道炎癥中[10]。

哮喘分為嗜酸性哮喘(EOS≥3%)和非嗜酸性哮喘。嗜酸性哮喘由Th2細(xì)胞亞群釋放的一系列促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)EOS的聚集和激活，包括IL-4、IL-5和IL-13。淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子包括RANTES和eotaxin，也對(duì)EOS產(chǎn)生聚集作用[11]。暴露于過(guò)敏原會(huì)導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-33、IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴生成素，刺激Th2細(xì)胞釋放細(xì)胞因子IL-4、IL-5及IL-13，進(jìn)而誘導(dǎo)EOS、肥大細(xì)胞以及產(chǎn)生免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)的B細(xì)胞的生成。IgE反應(yīng)的免疫記憶通過(guò)骨髓中的漿細(xì)胞維持，呼吸道黏膜是漿細(xì)胞的發(fā)育部位，是骨髓中漿細(xì)胞的來(lái)源，對(duì)維持IgE反應(yīng)的免疫記憶有重要作用[12]。

ECRS與嗜酸性哮喘中的細(xì)胞因子模式相似，均由Th2型細(xì)胞因子介導(dǎo)上述免疫反應(yīng)。此外，IL-13可使黏液分泌及纖毛清除相關(guān)蛋白(MUC5AC及pendrin)在肺和鼻組織中的mRNA表達(dá)增加，促進(jìn)黏液分泌增加、纖毛清除功能降低而導(dǎo)致哮喘及鼻竇炎的發(fā)生[13]，最近研究[14]表明ECRS比non-ECRS中MUC5AC及pendrin的表達(dá)更高。Ponikau等[15]發(fā)現(xiàn)伴有哮喘的CRS患者鼻竇黏膜中存在與哮喘相似的病理變化：上皮損傷和基底膜增厚，鼻竇黏膜組織中伴明顯的EOS浸潤(rùn)，證實(shí)了CRS 與哮喘病理改變的一致性。同樣，張敏等[16]發(fā)現(xiàn)ECRS的支氣管黏膜以嗜酸性炎癥為主，不同炎性亞型的CRSwNP和哮喘為同一氣道的不同部位疾病且有著相似的炎性表型。

氣道高反應(yīng)(airway hyperresponsiveness，AHR)是哮喘的主要特征之一。氣道包含許多常駐細(xì)胞(氣道上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等)以及遷移性炎癥細(xì)胞(EOS、中性粒細(xì)胞等)，這些細(xì)胞能夠分泌多種介質(zhì)，如組胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素D2等可以直接收縮支氣管平滑??；而遷移性的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)對(duì)氣道平滑肌收縮的作用更強(qiáng)，同時(shí)可增強(qiáng)毛細(xì)血管膜的通透性，導(dǎo)致黏膜水腫[11]。最近一項(xiàng)研究表明氣道神經(jīng)重塑是嗜酸性哮喘中增強(qiáng)刺激敏感度和氣道反應(yīng)性的關(guān)鍵機(jī)制[17]。

2 ECRS與哮喘的共病關(guān)系

“聯(lián)合氣道疾病”假說(shuō)闡述了變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)與哮喘的共病機(jī)制，但有關(guān)AR對(duì)肺功能的影響仍存在爭(zhēng)議。關(guān)于上、下呼吸道疾病之間的關(guān)系，有研究[18-19]認(rèn)為AR對(duì)肺功能無(wú)影響，而是CRS導(dǎo)致潛在的肺功能異常。即使從不吸煙的CRS患者也存在早期小氣道阻塞性改變[20]。部分CRS同時(shí)伴AHR[6]。肺功能異常及AHR患者常無(wú)肺部癥狀，但長(zhǎng)期可能發(fā)展成為哮喘[21]。相比non-ECRS，ECRS的肺功能更差，與哮喘共病率更高[7，22]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在ECRS患者中約50%合并哮喘[23]。此外，哮喘不只是ECRS的合并癥，也是ECRS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。Rosati等[24]的一項(xiàng)前瞻性研究中，342例ECRS患者術(shù)后隨訪1年，發(fā)現(xiàn)合并哮喘患者在復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但復(fù)發(fā)組伴哮喘的比例(66.7%)比未復(fù)發(fā)組更高(49.5%)。Grayson等[25]的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的前瞻性研究中，納入44例CRSwNP患者，術(shù)后隨訪10年，發(fā)現(xiàn)在ECRS亞組中長(zhǎng)期復(fù)發(fā)組比未長(zhǎng)期復(fù)發(fā)組哮喘發(fā)生率更高，且復(fù)發(fā)與組織EOS浸潤(rùn)、IL-5的表達(dá)相關(guān)。所以哮喘可能對(duì)ECRS術(shù)后短期和長(zhǎng)期復(fù)發(fā)都有影響。Grayson等的研究雖然樣本量大但隨訪時(shí)間短，Rosati等的研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)但樣本量少，所以還需要大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究證實(shí)。ECRS與哮喘共病的細(xì)胞及細(xì)胞因子可能是其長(zhǎng)期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。是否合并哮喘的ECRS比單純ECRS患者有不同炎癥因子或哮喘通過(guò)全身途徑放大ECRS的炎癥因子作用，是否我們應(yīng)該對(duì)伴有哮喘的ECRS患者采取更加積極的治療方式，如擴(kuò)大手術(shù)范圍，使用短期全身類固醇激素或靶向治療等，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

部分哮喘患者癥狀隱匿，僅表現(xiàn)為咳嗽，易于與其他疾病癥狀混淆，導(dǎo)致耳鼻喉科醫(yī)師容易忽視對(duì)哮喘的診斷[26]，Tanaka等[22]發(fā)現(xiàn)在需要手術(shù)的ECRS患者中約20%的患者哮喘診斷不足。這就要求我們不能局限于哮喘的典型癥狀，對(duì)伴有慢性咳嗽或夜間咳嗽的CRS，特別是ECRS患者應(yīng)仔細(xì)鑒別，必要時(shí)行肺功能和支氣管激發(fā)/舒張?jiān)囼?yàn)檢查，提高哮喘的檢出率。

3 下呼吸道功能及AHR的預(yù)測(cè)指標(biāo)

ECRS患者常伴有潛在的下呼吸道功能障礙及AHR，這些無(wú)癥狀的肺部病變可能發(fā)展成哮喘[21]，所以在哮喘形成前對(duì)這些病變進(jìn)行早期評(píng)估尤為重要。而目前我們的早期評(píng)估仍然不足，研究者提出了可以預(yù)測(cè)大、小氣道功能的指標(biāo)，以此指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行初步篩查。

1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)是反映大氣道功能的重要指標(biāo)，用力呼氣量為25%～75%肺活量時(shí)的平均流量(mean forced expiratory flow between 25% and 75% of the forced vital capacity，F(xiàn)EF25-75)、25%及50%肺活量時(shí)的最大呼氣流速(maximal expiratory flow rate at 25% of vital capacity，V25；maximal expiratory flow rate at 50% of vital capacity，V50)是反映小氣道功能的主要指標(biāo)。Zhao等[19]發(fā)現(xiàn)CRSwNP外周EOS計(jì)數(shù)與V25、V50呈負(fù)相關(guān)，組織EOS計(jì)數(shù)與FEV1、FEF25-75、V25及V50呈負(fù)相關(guān)。張露等[27]發(fā)現(xiàn)CRSwNP患者中外周EOS計(jì)數(shù)與FEV1呈負(fù)相關(guān)，是FEV1變異率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而與FEF25-75無(wú)相關(guān)性。盡管以上2個(gè)研究中CRSwNP并未按內(nèi)表型分類，但結(jié)果反映了ECRS的相關(guān)指標(biāo)[28](外周血及組織EOS計(jì)數(shù))與大、小氣道功能的相關(guān)性。然而，Uraguchi等[7]將CRSwNP分為ECRS伴哮喘、ECRS不伴哮喘及non-ECRS組，ECRS不伴哮喘組的V50、V25明顯低于non-ECRS組；但在ECRS不伴哮喘組中，外周血及組織EOS計(jì)數(shù)與大、小氣道功能均無(wú)相關(guān)性。所以，外周血及組織EOS計(jì)數(shù)是否可用于預(yù)測(cè)ECRS患者的大、小氣道功能以及是否還可用其他指標(biāo)預(yù)測(cè)還有待研究。

Chen等[29]將CRS患者根據(jù)支氣管激發(fā)試驗(yàn)分為AHR組和非AHR(non-AHR，NAHR)組，發(fā)現(xiàn)AHR組雙側(cè)嗅裂(olfactory cleft，OC)評(píng)分、外周血EOS計(jì)數(shù)及后組篩竇(posterior ethmoid sinus，PE)評(píng)分均顯著高于NAHR組；多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)只有OC評(píng)分和外周血EOS計(jì)數(shù)是AHR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.800和0.637，而PE評(píng)分沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值。Sakuma等[28]發(fā)現(xiàn)OC評(píng)分、PE評(píng)分及外周血EOS計(jì)數(shù)增高是ECRS的主要特征。所以基于這2項(xiàng)研究，推測(cè)OC評(píng)分及外周血EOS計(jì)數(shù)可能是預(yù)測(cè)ECRS患者AHR的指標(biāo)，PE評(píng)分是否可以用于預(yù)測(cè)還需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

Chen等[30]發(fā)現(xiàn)IL-25在CRSwNP(其中ECRS占85.7%)息肉組織中顯著升高，IL-25、息肉組織EOS計(jì)數(shù)和外周血EOS計(jì)數(shù)是AHR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AUC分別為0.845、0.743和0.699。IL-25、組織EOS計(jì)數(shù)可作為ECRS患者預(yù)測(cè)AHR的分子指標(biāo)，其中IL-25的預(yù)測(cè)效能最高?？傊?，息肉組織中IL-25和OC評(píng)分預(yù)測(cè)ECRS的AHR效能相當(dāng)，前者屬有創(chuàng)檢查，過(guò)程繁瑣；后者無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便，但主觀性強(qiáng)，要求醫(yī)師具有較高的CT閱片水平。

4 治療和預(yù)后

功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)(functional endoscopic sinus surgery，F(xiàn)ESS)不僅可以緩解ECRS伴哮喘患者的鼻部癥狀，還可減輕哮喘癥狀以及改善肺功能[31-32]，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高[33]。根治性鼻竇手術(shù)(radical endoscopic sinus surgery，RESS)相比FESS術(shù)后1年內(nèi)鼻部癥狀改善更佳，復(fù)發(fā)率更低；雖然2種術(shù)式在術(shù)后3年、5年鼻部癥狀和復(fù)發(fā)率并無(wú)差異，但RESS修正手術(shù)率更低，哮喘控制率更佳[33]，2組肺功能均無(wú)改善。Alsharif等[34]首次提出了Reboot術(shù)式，意為“重啟”，“重啟”手術(shù)較FESS術(shù)后2年復(fù)發(fā)率明顯降低，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異，但未討論手術(shù)對(duì)哮喘患者肺功能以及癥狀的影響。

ECRS對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物抵抗，對(duì)局部糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。短期口服糖皮質(zhì)激素較局部鼻用激素對(duì)ECRS伴哮喘患者的鼻部癥狀、肺功能及氣道敏感度均改善更明顯，但藥物不良反應(yīng)更明顯[35]。針對(duì)信號(hào)分子的單克隆抗體治療，目前生物治療有效的靶點(diǎn)為IgE、IL-5和IL-4Rɑ，代表藥物分別為奧馬珠單抗、美泊利單抗及雙倍珠單抗。奧馬珠單抗、美泊利單抗都可以明顯改善ECRS伴哮喘患者的鼻部癥狀、肺功能，美泊利單抗還使所有口服糖皮質(zhì)激素依賴的患者都成功地停用了激素[36-37]；多中心研究發(fā)現(xiàn)雙倍珠單抗明顯改善了CRSwNP伴哮喘患者的鼻部癥狀、肺功能以及哮喘加重頻率，且安全性良好[38]。所以針對(duì)免疫內(nèi)在型的靶向生物治療是未來(lái)個(gè)體化治療的方向之一。

5 展望

目前我們應(yīng)提高ECRS患者中哮喘的檢出率，還應(yīng)重視哮喘形成前的AHR、下呼吸道功能的評(píng)估，盡早對(duì)隱匿性肺部病變進(jìn)行干預(yù)。哮喘增加了ECRS的復(fù)發(fā)率，是否應(yīng)采取不同于單純ECRS的治療方式，包括手術(shù)范圍、類固醇激素及靶向藥物的應(yīng)用等還有待研究。ECRS與哮喘的共病機(jī)制尚不清楚，還需要深入研究，目前生物治療靶點(diǎn)還需要多中心、大樣本研究來(lái)論證其有效性和安全性。