首診于眼科的IgG4相關(guān)疾病初步研究△

付俊霞 王永平 許光璨 宋宏魯 孫明明 魏世輝 周歡粉

(1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心眼科 北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心眼科醫(yī)學(xué)部 北京 100853)

IgG4相關(guān)疾病(IgG4 related disease，IgG4-RD)是一種近年來認(rèn)識的自身免疫性疾病，以血清IgG4水平顯著升高和組織或器官腫塊樣病灶為最常見的臨床表現(xiàn)，其主要的組織病理表現(xiàn)為IgG4+漿細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，并伴有席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[1-3]。該病幾乎可以影響任何器官系統(tǒng)，經(jīng)典的受累部位是唾液腺、胰腺、淚腺、肝膽道、眼眶及眶內(nèi)組織、淋巴結(jié)和腹膜后等[1]。不同臟器受累患者臨床特點(diǎn)差異較大，IgG4相關(guān)眼病(IgG4-related ocular disease，IgG4-ROD)是最近描述的一種疾病，眼瞼、淚腺、眼外肌、眼眶軟組織、鞏膜、視神經(jīng)、眶神經(jīng)及眶骨均可受影響[4]。目前關(guān)于IgG4-ROD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)很少，來自日本的數(shù)據(jù)估計該國的發(fā)病率為每10萬人中有0.28～1.08人次，每年新增336～1 300例患者[5]。關(guān)于IgG4-ROD的文章系統(tǒng)性觀察研究相對較少，為此我們對一組診斷為IgG4-ROD患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，現(xiàn)將其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后特征報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料 回顧性病例分析。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：S2017-093-01)，嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》，取得所有患者的知情同意。

選取2011年1月～2021年4月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)眼科診斷為IgG4-ROD的9例患者。IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2015年日本學(xué)者[6]。(1)影像學(xué)檢查：淚腺增大、三叉神經(jīng)或眼外肌的增粗，以及各種眼眶組織出現(xiàn)腫大或增生性病變。(2)組織病理學(xué)檢查：①明顯的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，伴纖維化；②可觀察到生發(fā)中心；③IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞＞40%，或IgG4+漿細(xì)胞＞50個/HPF(高倍鏡視野)；(3)血液檢查：血清IgG4 升高(≥135 mg/dL)。滿足(1)+(2)+(3)可確診；滿足(1)+(2)為擬診；滿足(1)+(3)為疑診。

1.2 方法 總結(jié)9例IgG4-ROD患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、病理學(xué)檢查和治療情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對樣本量大于3的定量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不服從正態(tài)分布者采取中位數(shù)和四分位數(shù)表達(dá)。

2 結(jié)果

9例患者，男性6例、女性3例，就診年齡為31～60歲，平均年齡為(48.67±10.36)歲，病程為20 d～12年，2例患者累及單眼，余均為雙眼受累。IgG4-ROD確診6例，擬診2例，疑診1例。就診時眼瞼腫脹6例，眼球突出4例，上瞼下垂1例，復(fù)視1例，視力下降5例，有1例患者(病例4)同時伴有聽力下降、牙痛和面頰腫脹(表1)。

表1 9例患者臨床表現(xiàn)

2例患者伴有哮喘(病例5和6)，2例伴有高尿酸血癥(病例2和9)。2例累及頜下腺和腮腺(病例1和3)，1例累及頜下腺、胰腺和頸部淋巴結(jié)(病例2)。病例8頜下腺腫大，病例4累及腮腺。

8例患者進(jìn)行了紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)檢查，6例升高，高者可達(dá)94 mm/h(64.23～76.50 mm/h)[正常值：0～20 mm/h(女)；0～15 mm/h(男)]。9例患者中僅1例患者C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)升高(病例9：9.97 mg/dL，正常值：0～0.8 mg/dL)。8例患者IgG4均有不同程度的升高，最高可達(dá)8 430 mg/dL(中位數(shù)：1 610 mg/dL；P25～P75：1 560～4 690 mg/dL；正常值：3～201 mg/dL)。8例患者中，4例IgG1增高，高者可達(dá)2 590 mg/dL(中位數(shù)：1 150 mg/dL；P25～P75：844.50～1 630 mg/dL；正常值：405～1 011 mg/dL)；9例患者中，1例IgG2增高(病例2：883 mg/dL；正常值：169～786 mg/dL)，2例IgG3增高(病例1：186 mg/dL；病例9：345 mg/dL；正常值：11～85 mg/dL)。

所有患者IgA濃度均正常，8例IgE濃度升高，最高者可達(dá)2 360 IU/mL(中位數(shù)：905 IU/mL；P25～P75：231.50～1 121.00 IU/mL；正常值：0～100 IU/mL)，7例IgG濃度升高，可達(dá)7 460 mg/dL(中位數(shù)：3 140；P25～P75：1 760～3 635 mg/dL；正常值：700～1 600 mg/dL)，2例IgM濃度降低(病例1：37.2mg/dL；病例6：33.4 mg/dL；正常值：40～230 mg/dL)。3例患者血清補(bǔ)體C3濃度降低(病例1、3、6，分別為67.9、82.8、70.8 mg/dL；正常值：90～180 mg/dL)；2例C4濃度降低(病例1和3，分別為7.63、9.45 mg/dL)；1例C4濃度升高(病例7：45.2 mg/dL；正常值：10～40 mg/dL)。

3例患者住院期間行腰椎穿刺及腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢查(病例2、4、7)，結(jié)果顯示：病例2 CSF蛋白和IgG水平升高，分別為423.9、6.73 mg/L；病例4 CSF白細(xì)胞、蛋白、IgG、IgM升高，依次為 200×106個/L、461.1 mg/L(正常值：150～400 mg/L)、10.9 mg/L(正常值：0～3.4 mg/dL)、1.81 mg/dL(正常值：0～0.13 mg/dL)。

9例患者行抗核抗體5項及自身抗體譜11項檢查，6例患者行類風(fēng)濕3項檢查，結(jié)果均為陰性。

9例患者中，8例行眼眶MRI平掃+增強(qiáng)，多表現(xiàn)為雙側(cè)淚腺彌漫性增大，伴或不伴眼外肌增粗，等T1信號，稍長T2信號，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化(圖1)。3例患者眼球突出，7例患者眼外肌受累，5例淚腺受累，3例視神經(jīng)受累，本研究中尚未發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)分支受累者(表2)。

表2 8例患者眼眶MRI累及部位

圖1 眼眶MRI 患者1右眼眼球突出，雙眼內(nèi)直肌、右眼上直肌明顯增粗(白箭)，多組鼻旁竇炎并左側(cè)上頜竇黏膜下囊腫。A.水平位T1WI雙眼內(nèi)直肌呈等T1信號；B. 水平位T2WI雙眼內(nèi)直肌、右眼上直肌稍長T2信號；C. 水平位T1WI增強(qiáng)雙內(nèi)直肌明顯強(qiáng)化；D. 冠狀位T2WI 雙眼內(nèi)直肌、右眼上直肌稍長T2信號；E. 冠狀位T1WI增強(qiáng)后雙眼內(nèi)直肌、右眼上直肌明顯強(qiáng)化。

8例患者有組織病理活檢結(jié)果(圖2)，均有不同程度纖維組織增生及伴多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，其中5例IgG4/IgG＞40%。由于不同病理醫(yī)師習(xí)慣性表述差異，5例IgG4+細(xì)胞陽性，其中1例＞50個/HPF，1例＞30個/HPF，余未給出具體細(xì)胞數(shù)(表3)。

圖2 光鏡下患者9淚腺組織 A.HE染色(×10)：增生的淋巴組織伴較多淋巴濾泡形成，間質(zhì)纖維組織增生，并分隔淋巴組織，伴多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。B.免疫組織化學(xué)染色(×10)：IgG4(+)，局部＞50個/HPF。

表3 8例患者病理學(xué)結(jié)果

9例患者除1例拒絕激素沖擊治療外，余均給予250 mg～1 g激素沖擊聯(lián)合營養(yǎng)神經(jīng)改善循環(huán)治療，同時結(jié)合患者實(shí)際情況選擇他克莫司(病例7和9)或者利妥昔單抗(RTX)(病例5和6)來抑制復(fù)發(fā)?；颊哐鄄€腫脹，眼球突出(病例7入院時眼球突出度35/25 mm，出院時24/18 mm)，眼球運(yùn)動情況均有不同程度的好轉(zhuǎn)。在5例有視力下降主訴的患者中，4例患者患眼或?qū)?cè)眼視力均有不同程度的好轉(zhuǎn)(病例3、4、8和9)，1例患者視力維持穩(wěn)定(病例2)，詳見表4。

表4 5例患者出入院視力情況

3 討論

2001年，Hamano等[7]報告了自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4水平異常升高，隨后開始了IgG4與全身疾病相關(guān)研究。除胰腺炎外，淚腺、唾液腺、肝膽道和腹膜后出現(xiàn)的器官腫大或肥厚患者中均可出現(xiàn)血清IgG4水平升高。隨后相關(guān)研究[8]發(fā)現(xiàn)，該組疾病具有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，局部纖維化，伴濾泡形成的病理特征。眼部淚腺和唾液腺對稱腫大的患者，過去常常被診斷為Mikulicz病[9]。直到2012年日本學(xué)者提出IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，二者才被認(rèn)為是不同的疾病，并對IgG4相關(guān)腎病和胰腺病提出了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，而IgG4-ROD直到2014年才被提出[1]。

IgG4-ROD目前被認(rèn)為與遺傳、感染、免疫相關(guān)，IgG4抗體可通過交換重鏈和附加輕鏈來交換Fab臂，可形成雙特異性抗體，也可作為單價分子發(fā)揮作用[10]，其產(chǎn)生需要Th2細(xì)胞輔助。Zen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)性硬化胰腺炎和膽管炎患者外周血和受累器官中CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞顯著增多，認(rèn)為其可能的機(jī)制是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th2免疫平衡打破，進(jìn)而產(chǎn)生一系列炎癥因子(IL-10和TGF-β等)，導(dǎo)致組織內(nèi)大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤和組織纖維化。

3.1 臨床表現(xiàn) 該病的主要臨床特征是雙側(cè)淚腺對稱性無痛性增大伴多條眼外肌腫脹、眶下神經(jīng)增粗和壓迫性視神經(jīng)病變。臨床上患者多以眼部腫脹、眼球突出伴或不伴視力下降就診，中老年人常見，在眼部男女患病比例相當(dāng)，無明顯的性別傾向。本研究中，男性受累居多(6例，66%)，就診平均年齡為(48.67±10.36)歲，雙眼受累多見(77.8%)，以眼瞼腫脹、眼球突出、視力下降就診多見，累及眼外肌時可出現(xiàn)復(fù)視癥狀，還可伴有耳面部癥狀。

IgG4-ROD患者可伴有全身其他免疫性疾病，可有過敏史。本研究中2例患者伴有哮喘，2例伴有高尿酸血癥，部分患者累及頜下腺、腮腺、胰腺和頸部淋巴結(jié)。

IgG4-ROD多數(shù)患者血清IgG4水平升高(＞1 350 mg/L)，但是血清IgG4高水平并非IgG4-RD特異性指標(biāo)，其他疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤亦可出現(xiàn)IgG4水平升高[12]，大約30%的IgG4-RD患者血清IgG4水平正常[13]。由于IgG4-RD臨床表現(xiàn)為多樣，目前任何單一指標(biāo)均無法對患者進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和分類，血清IgG4水平結(jié)合組織病理學(xué)及臨床特征對IgG4-RD有較好的診斷價值[14]。本研究中8例患者IgG4均有不同程度的升高，大部分患者血清IgE水平升高(8例)，部分患者合并IgG其他亞型及補(bǔ)體水平異常，2例患者存在不同程度的腦脊液IgG和IgM異常，提示在本病發(fā)病過程中存在免疫紊亂。有文獻(xiàn)[16]報道，該病可合并抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體、類風(fēng)濕因子等風(fēng)濕免疫抗體異常。急性期ESR可升高，本研究中6例ESR升高，最高者可達(dá)94 mm/h，提示病情較重。

IgG4-ROD典型的影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)淚腺彌漫性對稱性腫大、眶內(nèi)邊界清楚密度均勻的軟組織腫塊、雙側(cè)眶下神經(jīng)或眼外肌增粗，MRI T1WI呈等或稍低信號，T2WI多呈等或稍高信號，增強(qiáng)掃描明顯均勻強(qiáng)化[15]，雙淚腺腫大合并眶下神經(jīng)增粗對于診斷有較高的特異性。本研究中樣本量相對較少尚未發(fā)現(xiàn)眶下神經(jīng)增粗的病例，大部分患者M(jìn)RI表現(xiàn)為淚腺和(或)眼外肌受累，伴或不伴視神經(jīng)受壓。

IgG4-RD典型的病理特征如下。①大量的淋巴漿細(xì)胞浸潤。②席紋狀纖維化：梭形細(xì)胞車輪狀由中心向四周放射狀排列。③閉塞性靜脈炎：由大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤靜脈致管腔部分或完全閉塞。該特征在IgG4-ROD相對少見，目前被認(rèn)為是一種器官特異性的表現(xiàn)，而不是某種特定疾病的病理特征[3,16]。不同受累組織中IgG4+漿細(xì)胞/HPF迄今尚未統(tǒng)一，多數(shù)建議IgG4+漿細(xì)胞/HPF＞30～40個，但在腹膜后纖維化或一些腎臟病變，IgG4+漿細(xì)胞/HPF＞10個即可認(rèn)為陽性，IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞＞40%亦是診斷IgG4-RD的重要依據(jù)[1]。由于IgGROD可處于不同的時期，故病理切片檢查結(jié)果可不盡相同。

3.2 鑒別診斷 本病尚需和眼眶的其他疾病，如眼眶黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、良性淋巴上皮病變(Mikuliczs病)、特發(fā)性眼眶炎性假瘤、甲狀腺相關(guān)性眼病(Graves病)進(jìn)行鑒別。

(1) MALT淋巴瘤是一類惡性程度低的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，該類患者可伴有IgG4+漿細(xì)胞數(shù)量增多和IgG4濃度升高[17]。二者鑒別存在一定困難，此類患者病理除漿細(xì)胞浸潤外，還伴有免疫球蛋白輕鏈限制或免疫球蛋白基因重排，分子生物學(xué)檢查有助于鑒別兩者。

(2) Mikuliczs病表現(xiàn)為淚腺慢性硬化并伴有腮腺、頜下腺腫大，既往因多數(shù)患者表現(xiàn)出唾液及淚液分泌減少，口干、眼干的癥狀而曾經(jīng)被認(rèn)為是干燥綜合征(SS)的亞型。2008年日本干燥綜合征協(xié)會提出IgG4+的Mikuliczs病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18-19]，近年來隨著對IgG4-ROD的研究更加深入，Mikuliczs病被確定為IgG4-ROD的一種亞型，可合并自身免疫性血小板減少[20]。

(3) 特發(fā)性眼眶炎性假瘤又稱眼眶非感染性非特異性炎性反應(yīng)，病理表現(xiàn)為多種炎癥細(xì)胞浸潤和不同程度纖維化的非特異性炎性反應(yīng)。特發(fā)性眼眶炎性假瘤患者多伴有明顯的疼痛，IgG4-ROD多慢性起病，雙側(cè)淚腺受累多見，很少出現(xiàn)眼部疼痛，多伴有全身其他系統(tǒng)疾病。

(4) Graves病可合并甲狀腺功能亢進(jìn)、正常或低下，常以復(fù)視和眼球運(yùn)動異常為主訴就診，肌肉受累頻度依次為下直肌、內(nèi)直肌、上直肌、外直肌，且CT表現(xiàn)為肌腹肥厚，肌肉止點(diǎn)多屬正常，結(jié)合全身檢查及影像學(xué)檢查有助于鑒別。

3.3 治療 針對IgG4-RD目前沒有明確統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。2019年Detiger等[21]發(fā)表的系統(tǒng)綜述中納入35篇95例IgG4-ROD患者，95患者79例首選糖皮質(zhì)激素治療，89%患者對糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)。在接受糖皮質(zhì)激素治療的83例患者中，12例(14%)在糖皮質(zhì)激素減量時復(fù)發(fā)，30例(36%)在停用糖皮質(zhì)激素后復(fù)發(fā)。給予利妥昔單抗(rituximab，RTX，59%)、甲氨蝶呤(27%)、硫唑嘌呤(15%)、嗎替麥考酚酯(11%)和(或)其他生物制劑。結(jié)果表明，傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARD)的成功率為36%～75%，而RTX成功率為93%，提示RTX是治療IgG4-ROD最有效的生物制劑。傳統(tǒng)DMARD療效有限，并建議IgG4-ROD在難治性、危及重要臟器或生命時，盡早開始RTX治療。2021年《IgG4-RD診治中國專家共識》[1]中提到：①有癥狀且病情活動的IgG4-RD患者應(yīng)接受治療，無癥狀但重要臟器受累并進(jìn)展的患者亦需及時治療；②糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-RD的一線藥物，小劑量激素維持治療可降低復(fù)發(fā)率，維持治療時間推薦1～3年；③免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用較單用糖皮質(zhì)激素更有效控制疾病，減少IgG4-RD患者的復(fù)發(fā)；④難治性或復(fù)發(fā)性IgG4-RD可選用生物制劑；⑤當(dāng)IgG4-RD患者特殊部位受累，可能引起壓迫等導(dǎo)致器官功能障礙等緊急情況，如藥物治療不能迅速解除時，需采取快速、有效的外科手術(shù)或介入治療進(jìn)行干預(yù)，盡快緩解癥狀，避免病情進(jìn)一步惡化，為后續(xù)藥物治療創(chuàng)造條件。本研究中除1例拒絕激素沖擊治療外，急性期均給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療，患者眼瞼腫脹、眼球突出、復(fù)視及視力情況均有不同程度緩解。因此，筆者建議急性期給予大劑量激素沖擊治療，小劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療預(yù)防其復(fù)發(fā)，壓迫或累及重要臟器時也可行手術(shù)或介入治療。

本研究為單中心描述性研究，缺少隨訪，病例數(shù)也有限。鑒于此，IgG-ROD仍需眼科醫(yī)師給予更多關(guān)注并進(jìn)行大樣本統(tǒng)計分析，總結(jié)其臨床特征，使患者得到更好的救治。