補氣化濁解毒湯對絕經(jīng)后女性代謝綜合征腎虛濁毒型性激素水平和代謝指標的影響※

倪淑芳 楊萬勝 馮會芳 趙 敬 王麗麗 張培紅

(河北省中醫(yī)藥科學院內(nèi)科，河北 石家莊 050031)

絕經(jīng)后女性代謝綜合征是臨床常見慢性病，女性絕經(jīng)后由于卵巢功能減退，導致雌激素減少，從而造成一系列危害婦女生活質(zhì)量的健康事件出現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，女性雌激素缺乏時應(yīng)予激素進行補充治療[1]，說明雌激素對女性健康有重要作用。中醫(yī)學認為，導致絕經(jīng)后女性代謝綜合征發(fā)生的機制主要涉及脾、肝、腎三臟。腎陰虧虛、脾失健運、生濕化痰是本病的始動因素，肝氣不舒是本病發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，濁毒互結(jié)則為本病的基本病理改變，并最終導致了氣血不和、臟腑紊亂等病變發(fā)生。本病病機復(fù)雜，病程纏綿[2]。2015年3月—2020年3月，我們應(yīng)用補氣化濁解毒湯聯(lián)合替勃龍片治療絕經(jīng)后女性代謝綜合征44例，并與單純應(yīng)用替勃龍片治療44例對照，觀察對性激素水平和代謝指標的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照《中華醫(yī)學會糖尿病分會關(guān)于代謝綜合征的建議》[3]中代謝綜合征的診斷標準，具備以下5項條件中3項及以上者：①超質(zhì)量和(或)肥胖，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25.0；②高血糖：空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h 血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L；③高血壓：收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa )和(或) 舒張壓≥90 mmHg；④空腹甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；⑤空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L(女)。符合腎虛濁毒型診斷標準[4-5]，主癥：形體肥胖，肢重身倦，耳鳴，腰膝痠軟或疼痛；次癥：乏力，多夢，夜尿頻多，潮熱盜汗，五心煩熱；舌脈：舌質(zhì)有瘀斑瘀點，舌黯，舌體胖，苔膩或(和)厚，脈滑。

1.1.2 納入標準 符合以上中西醫(yī)診斷標準及辨證標準；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 未滿自然絕經(jīng)1年；入組前3個月內(nèi)接受激素類藥物治療者；已接受藥物治療原發(fā)性高血壓和2型糖尿病者；家族性高膽固醇血癥、繼發(fā)性高血壓、嚴重肝腎功能不全、先天性心臟病、腫瘤、免疫性疾病等患者；合并腎上腺相關(guān)疾病者；合并甲狀腺疾病者；合并吸煙、酗酒等不良生活習慣者。

1.2 一般資料 全部88例均為河北省中醫(yī)藥科學院內(nèi)科(門診13例，住院2例)、河北省石家莊市欒城區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科(門診19例，住院54例)患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組44例，年齡44～66歲，平均(52.53±7.32)歲；絕經(jīng)年限1～14年，平均(2.84±1.76)年；代謝綜合征病程1～13年，平均(5.17±1.32)年。對照組44例，年齡45～61歲，平均(53.41±6.92)歲；絕經(jīng)年限1～10年，平均(3.18±2.70)年；代謝綜合征病程1～14年，平均(5.51±1.41)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予嚴格的生活方式干預(yù)，控制血壓、血糖、血脂，包括減少鈉鹽攝入、血糖異常者予糖尿病飲食、控制體質(zhì)量、戒煙限酒、調(diào)暢情志、適量運動，每日堅持30 min～1 h中等強度運動。

1.3.1 對照組 替勃龍片(北京優(yōu)華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030595)2.5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用補氣化濁解毒湯。藥物組成：黃芪15 g，淫羊藿20 g，女貞子15 g，黃連20 g，蒼術(shù)15 g，白術(shù)20 g，丹參20 g，赤芍15 g，茯苓15 g，半夏15 g，熟大黃10 g，甘草5 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療6個月。

1.4 觀察指標及方法 ①中醫(yī)證候評分[5]：由主治中醫(yī)師及以上職稱人員對2組患者治療前后分別進行評價并記錄評分。按癥狀程度輕、中、重度，主癥依次記2、4、6分，次癥依次記1、2、3分。②采用改良Kupperman評分量表對癥狀進行評定[6]，癥狀基本分：潮熱汗出為4分；感覺異常、失眠、抑郁、易激動、泌尿系統(tǒng)癥狀、性交痛均為2分；眩暈、頭痛、心悸、骨關(guān)節(jié)肌肉痛、疲倦乏力、皮膚蟻行感均為1分。癥狀程度：無癥狀為0分；偶有癥狀為1分；常有癥狀為2分；常有癥狀且程度較重為3分。各癥狀得分=各癥狀基本分×相應(yīng)癥狀程度，各癥狀得分之和為總評分?？傇u分<6分為正常，總評分6～15分者為輕度，總評分16～30分為中度，總評分>30分為重度。③體格指標：包括BMI、腰圍及血壓。測量并記錄患者身高及體質(zhì)量，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。腰圍測量方法[7]：患者站立，雙足分開與肩同寬，雙目平視前方，兩臂自然下垂，暴露測量部位，測量處為雙側(cè)肋骨下緣與髂前上棘連線中點的水平位置，測量者將軟尺輕貼于被測量者皮膚繞身體1圈，在被測量者平靜呼氣末讀數(shù)，重復(fù)測量1次，2次測量的差值應(yīng)不超過1 cm，取2次測量平均值。血壓測量方法：測量血壓前患者要經(jīng)過充分的休息，保持心平氣和、呼吸平穩(wěn)狀態(tài)下進行測量。取坐位，患者上肢裸露伸直并輕度外展，肘部置于心臟同一水平，將氣袖均勻緊貼皮膚纏于上臂，使其下緣在肘窩以上約3 cm處，松緊度以能放入一指為準，氣袖中央位于肱動脈表面，檢查者觸及肱動脈搏動后，將聽診器的聽頭放于患者肘窩關(guān)節(jié)聲音最明顯部位，向袖袋內(nèi)充氣，邊充氣邊聽診，待肱動脈搏動消失后連續(xù)充氣20 mmHg以上，然后停止充氣，緩慢放氣，雙眼隨汞柱下降，平視汞柱表面，首先聽到的第1聲為收縮壓，最后聽到的1次聲音為舒張壓。④2組患者均空腹10 h以上，于次日清晨8:00～9:00采血，采集肘靜脈血9 mL，并于采集血標本2 h內(nèi)分離血清，將分離的血清標本置入-80 °冰箱保存。采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)測定雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)水平；采用全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)測定血糖指標空腹血糖(FPG)、2 hPG，血脂指標總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HDL-C。⑤記錄2組不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后體格指標變化 見表1。

表1 2組治療前后體格指標變化

由表1可見，治療組治療后BMI、腰圍、收縮壓及舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組治療后BMI、收縮壓及舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，腰圍較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組BMI、腰圍、收縮壓及舒張壓均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表2可見，2組治療后中醫(yī)證候各項評分及總評分較本組治療前均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組 (P<0.05)。

2.3 2組治療前后改良Kupperman評分比較 見表3。

表3 2組治療前后改良Kupperman評分比較 分，

由表3可見，2組治療后各項改良Kupperman評分及總評分較本組治療前均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組 (P<0.05)。

2.4 2組治療前后性激素水平比較 見表4。

表4 2組治療前后性激素水平比較

由表4可見，2組治療后E2水平較本組治療前升高(P<0.05)，F(xiàn)SH水平較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組E2水平高于對照組(P<0.05)， FSH水平低于對照組 (P<0.05)。

2.5 2組治療前后血脂指標及血糖水平比較 見表5。

表5 2組治療前后血脂指標及血糖水平比較

由表5可見，治療組治療后TG、TC、LDL-C、FPG及2 hPG水平均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)；對照組治療后TC、LDL-C、FPG及2 hPG水平均較本組治療前降低(P<0.05), HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組TG、LDL-C及2 hPG水平低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組44例，出現(xiàn)腹瀉1例(2.27%)，持續(xù)3 d后自行緩解。對照組無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

有研究證實，隨著我國人口老齡化日趨嚴重，加之人們?nèi)粘ｏ嬍沉晳T的改變，糖尿病、血脂異常、原發(fā)性高血壓等疾病發(fā)病率逐年升高[8]。絕經(jīng)后女性體脂顯著增多，過多的體脂蓄積于腹腔及腹壁，導致其代謝綜合征患病率較絕經(jīng)前升高[8]。絕經(jīng)后代謝綜合征的可能發(fā)病機制為：①胰島素抵抗(IR)。代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)是IR，而絕經(jīng)引起的雌激素水平下降是IR的重要危險因素。②血脂異常。血脂代謝紊亂是代謝綜合征形成的重要環(huán)節(jié)，既往研究表明，雌激素可以通過加速脂質(zhì)降解與排泄，達到降低TC及LDL-C的目的。絕經(jīng)后雌激素水平降低，通過體內(nèi)負反饋機制引起FSH水平升高，高FSH水平作用于脂肪細胞FSH受體(FSHR)，導致體內(nèi)脂肪堆積，同時還減弱了肝臟細胞對LDL-C的代謝作用。③高血壓。雌激素與血管內(nèi)皮細胞上的雌激素受體結(jié)合后，一氧化氮(NO)合成增加，從而起到擴張血管、降低血壓的作用。女性絕經(jīng)后，卵巢功能衰退，雌激素分泌減少，其對心血管的保護作用隨之減弱，故絕經(jīng)后女性患高血壓等心血管疾病的風險隨之增加。近年來，臨床上多采用降壓、降脂、增強胰島素敏感性等藥物通過治療單個疾病來治療代謝綜合征，有研究表明，替勃龍屬于組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑(STEARs)，作為絕經(jīng)或手術(shù)絕經(jīng)的患者用藥，在體內(nèi)代謝所產(chǎn)生的雌激素及雄激素活性較弱，能改善圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退后的下丘腦-垂體系統(tǒng)，對子宮內(nèi)膜中的雄激素和孕激素作用較溫和，抑制絕經(jīng)后女性的促性腺激素(Gn)水平，且對子宮內(nèi)膜無影響，并可有效改善絕經(jīng)期女性潮熱、多汗、血管舒縮等癥狀[9-10]。但單純西藥治療效果并不理想，故我們針對絕經(jīng)后女性特有的病因病機特點，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療絕經(jīng)后女性代謝綜合征，取得了良好的療效。

中醫(yī)學認為，絕經(jīng)后女性代謝綜合征屬肥滿、濕阻、眩暈等范疇。本病是以腎虛、濁毒為主的“本虛標實”之證，主要病因為腎氣虛衰。《素問·上古天真論》中針對女性生理發(fā)育過程早有記載，指出女子“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子”，闡明女性隨著年齡增加，進入圍絕經(jīng)期，腎氣漸衰，天癸耗竭，而使沖任二脈虛憊，腎陰陽兩虛，導致氣血虧虛，最終出現(xiàn)月經(jīng)紊亂而絕經(jīng)?！端貑柌C氣宜保命集》載“婦人童幼天癸未行之間，皆屬少陰……天癸已絕，乃屬太陰經(jīng)也”，指出婦人月事、天癸亦與脾胃相關(guān)。故腎氣虛衰則無力溫煦滋養(yǎng)中焦脾土，脾失健運，無力散精，水谷不能化生精微反成濕濁，進而濕濁阻遏中焦，更困脾土。正如《醫(yī)宗必讀·痰飲》所言“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯隔，瘀而成痰”。肝失疏泄，脾虛無力統(tǒng)血，造成脈道往來澀滯，又兼內(nèi)生痰濁、瘀血，痰濁瘀血互結(jié)，終致濁毒內(nèi)生。肝、脾、腎功能失調(diào)，氣血紊亂，一方面機體不能正常代謝，造成異常代謝產(chǎn)物“濁邪”內(nèi)生；另一方面，代謝產(chǎn)生的濁物又不能及時排出，郁久成毒，濁毒互結(jié)，二者相互膠結(jié)，阻塞經(jīng)絡(luò)脈道，氣血運行不暢，津液無法正常輸布，瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物叢生。又因“濁邪”為害清之邪氣，其性黏滯，與毒相類，黏滯于血分，則血瘀敗腐，必釀生毒性，久則濁毒內(nèi)蘊，更加重腎氣虧虛。女子以肝為養(yǎng)，肝腎同源，隨著年齡增長，“天癸竭，腎氣衰”，腎水不足以涵養(yǎng)肝木，則沖任虛，經(jīng)血虧，經(jīng)脈失養(yǎng)，陰陽失衡，出現(xiàn)潮熱、盜汗、煩躁、心悸等癥狀。因此，中醫(yī)治療絕經(jīng)后女性代謝綜合征應(yīng)以補氣固腎、化濁解毒為主，兼健脾調(diào)肝。

補氣化濁解毒湯中黃芪、白術(shù)益氣健脾，助中焦脾胃運化，以治其本。淫羊藿溫補腎陽，女貞子滋補肝腎，遵張景岳“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮；善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”之旨，與淫羊藿配伍，二藥平補腎中陰陽，補腎填精。黃連質(zhì)堅味厚，有清熱瀉火、燥濕堅陰功效。丹參味苦，性微寒，入心、肝經(jīng)，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，有活血化瘀、養(yǎng)血安神、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰功效，古有“一味丹參，功同四物”之說[11]。赤芍味苦，性微寒，入肝經(jīng)，清熱涼血，散瘀鎮(zhèn)痛。薏苡仁味甘、淡，性微寒，入脾、胃、肺經(jīng)，茯苓甘淡，性平，入心、脾、肺、腎經(jīng)，二藥均健脾利水滲濕。蒼術(shù)性溫，味辛、苦，入脾、胃、肝經(jīng)，健脾燥濕，祛風散寒，薏苡仁、茯苓、蒼術(shù)合用，無寒熱之偏頗，而健脾滲濕降濁之效倍。半夏入脾、胃、肺經(jīng)，辛散溫通，長于化痰散結(jié)，祛飲消痞，辛開苦降，調(diào)暢氣機，配伍黃連，寒溫并用，清消結(jié)合，相輔相成，黃連得半夏，則寒涼之性大減，清熱而不傷胃，半夏得黃連，則降逆不助熱，兩藥共奏和胃降逆之功。熟大黃性大寒，味苦，無毒，泄血分熱濁，兼活血祛瘀。甘草益氣，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏補腎健脾益氣、化濁解毒之功?，F(xiàn)代藥理研究證實，黃芪中黃芪多糖對氣虛大鼠有補氣作用，可緩解疲勞，提高機體免疫力[12]；黃芪黃酮可預(yù)防糖尿病腦缺血再灌注環(huán)境下的細胞損傷，提高細胞生存能力[13]。白術(shù)含有的多糖與調(diào)節(jié)機體免疫功能相關(guān)，具有抗菌、抗氧化作用[14]，其含有的白術(shù)內(nèi)酯還有抗炎及抗高血脂作用[15]。淫羊藿含有的淫羊藿苷有抗缺血性卒中、改善心血管功能及抗骨質(zhì)疏松作用[16]，與女貞子配伍后對衰老大鼠的胸腺及脾臟功能均有顯著改善作用，延緩衰老[17]。黃芪、丹參配伍可改善動脈粥樣硬化模型小鼠肝臟代謝紊亂[18]。黃連主要有效成分小蘗堿對糖尿病小鼠血糖、血脂均有良好的調(diào)節(jié)作用[19]。大黃有降血糖、降血脂、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用，并對腎臟及心腦血管具有保護作用[20]。丹參主要含有丹參酮ⅡA、隱丹參酮、丹酚酸B等成分,有抗炎、抗氧化及保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用[21]。赤芍中的芍藥苷可降低炎癥因子水平[22]。

中醫(yī)證候評分是評價中醫(yī)藥在改善疾病癥狀和體征療效所采用的指標之一。本研究結(jié)果顯示，2組治療后中醫(yī)證候各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組 (P<0.05)。說明補氣化濁解毒湯聯(lián)合替勃龍片可改善絕經(jīng)后女性代謝綜合征患者形體肥胖、肢重身倦、耳鳴、腰膝痠軟或疼痛、乏力、多夢、夜尿頻多、潮熱盜汗、五心煩熱的中醫(yī)證候，進一步提高臨床療效。

臨床常用改良Kupperman評分對圍絕經(jīng)期女性出現(xiàn)的圍絕經(jīng)期癥狀進行測評，對圍絕經(jīng)期各種癥狀進行量化，便于掌握圍絕經(jīng)期女性各種癥狀的嚴重程度，為臨床治療提供指導。本研究結(jié)果顯示，2組治療后各項改良Kupperman評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組 (P<0.05)。說明補氣化濁解毒湯聯(lián)合替勃龍片可改善絕經(jīng)后女性代謝綜合征患者各種圍絕經(jīng)期臨床癥狀。

有研究表明，圍絕經(jīng)期睡眠障礙與雌激素直接相關(guān)[23]，夜間盜汗是影響睡眠的重要原因，而睡眠障礙對心腦血管病、肥胖、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病等均有影響[24]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后E2水平較本組治療前升高(P<0.05)，F(xiàn)SH水平較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組E2水平高于對照組(P<0.05)， FSH水平低于對照組 (P<0.05)。說明補氣化濁解毒湯聯(lián)合替勃龍片促進E2分泌，下調(diào)FSH，改善患者性激素水平。

代謝綜合征是超質(zhì)量或肥胖、原發(fā)性高血壓、高血糖及血脂異常等多種代謝性疾病合并聚集的臨床癥候群[25]。本研究結(jié)果表明，在體格指標方面，治療組治療后BMI、腰圍、收縮壓及舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組治療后BMI、收縮壓及舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，腰圍較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組BMI、腰圍、收縮壓及舒張壓均低于對照組(P<0.05)。代謝指標方面，治療組治療后TG、TC、LDL-C、FPG水平均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，對照組治療后TC、LDL-C、FPG水平均較本組治療前降低(P<0.05), HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組TG、LDL-C水平低于對照組(P<0.05)。說明補氣化濁解毒湯聯(lián)合替勃龍片改善代謝綜合征體格指標及代謝指標。

綜上所述，替勃龍與補氣化濁解毒湯聯(lián)合應(yīng)用對絕經(jīng)后女性代謝綜合征患者的中醫(yī)證候、臨床癥狀以及雌激素水平、體格指標、代謝指標均有顯著的改善作用。中藥方劑補氣化濁解毒湯在“氣虛濁毒”理論的指導下，可以明顯改善患者中醫(yī)證候積分、代謝指標及體格指標，有潛在降低代謝綜合征風險的作用，從新的角度再次驗證了“濁毒”理論的科學性，體現(xiàn)了中醫(yī)“上醫(yī)治未病”的預(yù)防思想，為代謝綜合征的治療提供了新的思路。但本研究觀察病例尚較少，未來仍需擴大樣本量進一步研究。