慢性髓性白血病“肥胖悖論”的研究進展

董迎春，趙家軍

1 山東大學(xué)，山東濟南 250021；2 山東省立醫(yī)院，山東濟南 250021

目前，全球肥胖發(fā)病率不斷上升，預(yù)計到2030年肥胖人數(shù)將超過10億［1］，肥胖現(xiàn)在已然變成了一個全球性的公共健康問題。而且隨著現(xiàn)在全球人口老齡化的加劇，慢性髓性白血?。–ML）作為一個年齡相關(guān)的腫瘤，多在中老年時期發(fā)病，發(fā)病率也在增加。盡管之前的研究表明肥胖是CML的危險因素，然而最近的一些研究報告發(fā)現(xiàn)CML合并肥胖時存在更好的臨床結(jié)果和治療反應(yīng)［2-3］，肥胖和CML的關(guān)系值得進一步探討，即在CML中存在著“肥胖悖論”?！胺逝帚Ｕ摗贝嬖诘脑蚩赡芘c肥胖的高度異質(zhì)性有關(guān)，單純依靠體質(zhì)量指數(shù)并不能區(qū)分脂肪分布的部位。本文就CML概況、CML存在的“肥胖悖論”和可能的相關(guān)機制進行綜述。

1 CML概況

CML是一種以髓系增生為主的造血干細胞惡性腫瘤，表現(xiàn)為分化正常的成熟粒細胞出現(xiàn)異常和增殖失控，占成人白血病的15%～20%［4］，全球年發(fā)病率為1.6/10萬～2/10萬［5］，中國CML中位發(fā)病年齡為45～50歲，而西方國家CML的中位發(fā)病年齡為67歲，中國CML患者較西方更為年輕化［6］。盡管CML作為一種多因素疾病，是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，但是CML發(fā)生的本質(zhì)是9號染色體和22號染色體長臂之間的相互易位t（9；22）（q34；q11），從而導(dǎo)致BCR／ABL融合基因的形成，該基因編碼的蛋白產(chǎn)物具有酪氨酸激酶特性［7］。酪氨酸激酶抑制劑治療使CML患者5年生存率從40%提高到90%［8-9］。與此同時，代謝紊亂風(fēng)險的不斷增加、世界各地人口的快速增長以及人口老齡化的增加都有可能推動全球非傳染性疾病的持續(xù)增長［10］。CML作為一種與年齡相關(guān)的腫瘤，開始被視為一種慢性疾病，而不是一種潛在的致命性疾病，其預(yù)期壽命與一般人群相似，特別是對慢性期患者［8，11］。

2 CML中存在“肥胖悖論”

世界衛(wèi)生組織標準將肥胖定義為體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg/m2，亞太地區(qū)標準［12］將肥胖定義為體質(zhì)量指數(shù)≥25 kg/m2。傳統(tǒng)觀念認為，肥胖是一種持續(xù)營養(yǎng)過剩所致的長期存在的非健康狀態(tài)。CML作為一種慢性疾病，肥胖對CML的影響值得研究。一項來自美國《血液》雜志關(guān)于CML患者合并癥的研究［13］顯示，30% CML患者合并肥胖和高血壓，11%合并糖尿病，18%合并高脂血癥。由此可見，CML患者多合并肥胖和代謝紊亂，但肥胖和肥胖相關(guān)的代謝紊亂是否為CML發(fā)生的危險因素，以及CML合并肥胖時對CML復(fù)發(fā)、死亡的影響在此文中并未見闡述。其他研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是CML的獨立危險因素。ENGELAND等［14］在以挪威人群為基礎(chǔ)的大型隊列研究中強調(diào)了男性和女性肥胖在CML發(fā)生風(fēng)險的重要作用。該研究納入了200萬例年齡在20～74歲的男性和女性，并進行了38年（1963—2001年）的隨訪，發(fā)現(xiàn)男性和女性CML的發(fā)生風(fēng)險隨體質(zhì)量的增加而增加。但是在這項研究中肥胖和CML發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)程度并不是很大，而且在某些情況下，與非肥胖人群相比，肥胖人群中CML的發(fā)生風(fēng)險并未增加。STROM等［15］在德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心進行了一項病例對照研究，也認為肥胖是CML的獨立危險因素。該研究納入了253例CML患者和273例匹配對照者，兩者在吸煙、飲酒、職業(yè)溶劑和電離輻射暴露方面基本一致。最終研究發(fā)現(xiàn)，所有年齡段的肥胖都是CML發(fā)生的獨立危險因素，并且隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加CML發(fā)生風(fēng)險也逐漸增加，即存在顯著的劑量—反應(yīng)效應(yīng)；而且25～40歲之間體質(zhì)量每年增加大于1.0 kg與CML的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)（OR=3.63；95%CI：1.46～9.04）。可見，肥胖和成人體質(zhì)量增加在CML發(fā)生風(fēng)險中起重要作用。與此同時，肥胖是包括白血病在內(nèi)許多癌癥不良預(yù)后的一個重要風(fēng)險因素，與癌癥的復(fù)發(fā)和死亡相關(guān)。CALLE等［16］進行的一項長達16年的大型前瞻性隊列研究涉及了90多萬例未患癌癥美國成年人（404 576例男性和495 477例女性）。在這項研究中，57 145人死于癌癥，而且男性和女性的體質(zhì)量增加與所有癌癥和多個特定部位癌癥（包括CML）病死率的增加有關(guān)。相關(guān)的生物學(xué)機制可能與肥胖相關(guān)的內(nèi)源性激素水平增加有關(guān)。因此，肥胖以及肥胖可能帶來的代謝紊亂對CML發(fā)生發(fā)展的影響應(yīng)該引起人們的重視。

然而，在某些腫瘤（肺癌、膀胱癌和乳腺癌）中，肥胖是疾病的保護因素，即“肥胖悖論”［17-19］。在關(guān)于CML合并肥胖的患者中也觀察到了類似的現(xiàn)象。有研究對37例慢性期CML患者的治療反應(yīng)進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與肥胖組相比，正常體質(zhì)量患者預(yù)后較差［2］。亦有研究對123例在美國國立綜合癌癥中心治療的CML患者進行23年的回顧性分析［3］，發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖患者在臨床特征和治療反應(yīng)方面存在差異，CML合并肥胖的患者對治療有更好的反應(yīng)。既往的這兩項回顧性研究都發(fā)現(xiàn)，CML合并肥胖的患者較不合并肥胖患者預(yù)后更佳，可見“肥胖悖論”也存在于CML中，但其相關(guān)機制并未闡明。

3 CML“肥胖悖論”相關(guān)機制

3.1 肥胖定義的新角度（肥胖代謝表型） 體內(nèi)脂肪組織通?？煞譃閮?nèi)臟脂肪與皮下脂肪，皮下脂肪位于真皮層和筋膜層之間；內(nèi)臟脂肪主要分布在腹腔內(nèi)［20］。相比于皮下脂肪，內(nèi)臟脂肪更容易脂解，對胰島素等抗脂解激素不敏感，分泌更多的促炎細胞因子（如瘦素、IL-6、TNF-α）［21］。雖然既往研究也認為肥胖相關(guān)的內(nèi)源性激素水平的增加會導(dǎo)致CML的發(fā)生和發(fā)展，但大多采用體質(zhì)量指數(shù)定義肥胖及其程度，而體質(zhì)量并不能反映肥胖類型的差異［22］。部分研究發(fā)現(xiàn)，大部分脂肪分布在皮下的超重或肥胖患者不存在代謝異常［23］。相反，脂肪堆積在內(nèi)臟的正常體質(zhì)量患者存在代謝紊亂［24］。為了進一步研究肥胖與疾病的關(guān)系，很多文章引入了“肥胖代謝表型”的概念［19］。根據(jù)肥胖和代謝情況對人群分類，大致可分為4種肥胖代謝表型：代謝正常型非肥胖；代謝異常型非肥胖；代謝正常型肥胖；代謝異常型肥胖。

眾所周知，代謝異常型肥胖常伴有高血糖、高血壓或血脂異常等代謝異常，是最常見的表型。代謝異常型肥胖個體存在脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素）、炎癥因子分泌紊亂以及胰島素抵抗［25］。瘦素作為一種脂肪因子，主要由白色脂肪細胞產(chǎn)生，其水平與脂肪組織含量呈正比。DALAMAGA等［26］和WILLETT等［27］在關(guān)于瘦素與造血系統(tǒng)惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，瘦素通過Janus激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和轉(zhuǎn)錄激活因子途徑上調(diào)B細胞中抗凋亡BCL-2蛋白的表達，從而刺激髓系祖細胞的發(fā)育。HINO等［28］進行了一項瘦素受體與白血病的研究，發(fā)現(xiàn)CML患者瘦素受體在造血干細胞和白血病細胞中高表達；而且該研究還發(fā)現(xiàn)，粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子可以與瘦素協(xié)同促進使CML患者白血病細胞數(shù)量增加。脂聯(lián)素是一種脂肪因子同時也是一種內(nèi)源性胰島素增敏劑，在人類白色脂肪細胞中特異表達，其生成和分泌與肥胖程度、胰島素樣生長因子（IGF-1）呈負相關(guān)。DALAMAGA等［29］在關(guān)于脂聯(lián)素與造血系統(tǒng)惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過下調(diào)B細胞中抗凋亡BCL-2蛋白的表達抑制髓系細胞增殖。亦有研究表明，脂聯(lián)素減少和瘦素增加會使TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等促炎因子分泌增加。這些促炎因子使機體處于慢性低度炎癥狀態(tài)，為CML的生長創(chuàng)造了理想的微環(huán)境［30］。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗通過IGF對CML發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用。在造血系統(tǒng)中，IGF-1通過促進髓系白血病細胞的有絲分裂，使CML患者白血病細胞增殖［29］，阻斷IGF相關(guān)表達有望成為CML治療的有效靶點。體脂分布異常時脂聯(lián)素水平降低、血瘦素水平升高、瘦素受體過度表達和胰島素抵抗都與CML的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

代謝正常型肥胖相對少見，表現(xiàn)為超重或肥胖的個體無高血糖、高血壓或血脂異常等代謝異常，具有正常甚至較高水平的胰島素敏感性和較少的內(nèi)臟脂肪［31-32］。有研究對123例在美國國立綜合癌癥中心治療的CML患者進行23年的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CML合并肥胖的患者在初診時更年輕，并未出現(xiàn)肥胖導(dǎo)致的不良后果［3］。可見CML合并肥胖的患者多為代謝正常型肥胖，表明肥胖對CML患者具有保護作用。所以本文從肥胖定義的新視角（即“肥胖代謝表型”）闡述CML中存在的“肥胖悖論”，但是肥胖對CML保護作用的確切機制仍有待闡明。

3.2 偏倚和反向因果 一些“肥胖悖論”的反對者提出，“肥胖悖論”的存在可能僅是統(tǒng)計學(xué)的依據(jù)［33］：ENGELAND等［14］以挪威人群為基礎(chǔ)的大型隊列研究中存在未能矯正的混雜因素，如教育水平、酒精使用和飲食情況；該研究的另一缺陷是僅使用體質(zhì)量作為暴露變量，僅在基線測定，未評估其隨時間的變化，只是假設(shè)在隨訪過程中患者的體質(zhì)量保持不變。在隊列研究中，暴露和結(jié)局之間可能存在反向因果關(guān)系，這會削弱他們之間真正的關(guān)聯(lián)。在STROM等［15］的病例對照研究中，研究者通過問診的方式獲得被研究者身高、體質(zhì)量等數(shù)據(jù)，其結(jié)果可能會受回憶偏差的影響。研究表明，大多數(shù)由肥胖導(dǎo)致的不良后果需數(shù)年的時間才能顯現(xiàn)，而CML合并肥胖的患者可能在肥胖不良影響出現(xiàn)之前已經(jīng)死于疾病本身或者其他疾病，存活下來的肥胖個體可能已經(jīng)耐受肥胖的不良影響，這使肥胖人群看似受到保護，導(dǎo)致“肥胖悖論”［21］。

4 結(jié)語

肥胖是一組高度異質(zhì)性的疾病群，不同類型的肥胖對疾病的影響也不同。代謝異常型肥胖個體存在脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素）、炎癥因子分泌紊亂以及胰島素抵抗，這些改變可能導(dǎo)致了CML的發(fā)生發(fā)展，而代謝正常型肥胖是CML的保護因素，其確切機制仍有待闡明。本文從肥胖代謝表型、偏倚及反向因果關(guān)系闡述CML存在“肥胖悖論”的原因。人們應(yīng)該規(guī)律運動、合理飲食，減少內(nèi)臟脂肪堆積，保持代謝正常。然而上述研究部分為病例對照研究，樣本量偏小，未來需要進一步的前瞻性臨床隊列研究及構(gòu)建相關(guān)動物模型進行基礎(chǔ)研究，探索相關(guān)病理生理機制，進一步明確肥胖和CML之間的關(guān)系。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明董迎春：撰寫論文；趙家軍：審核論文、修訂論文