不同劑量阿托伐他汀在急性腦梗死患者治療中的應(yīng)用研究

王兆春，唐 霞，孫平凡

（阜寧縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 鹽城 224400）

急性腦梗死是臨床神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病之一，其具有起病急、病情進(jìn)展快的特點(diǎn)，可嚴(yán)重?fù)p害患者的神經(jīng)功能?，F(xiàn)階段，藥物治療為臨床治療急性腦梗死的主要方式，其中阿托伐他汀屬3- 羥基 -3- 甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，利于促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)脂聯(lián)素與趨化素水平，減輕炎癥損傷程度[1]。但使用不同劑量阿托伐他汀具有不同的臨床價(jià)值，其中低劑量阿托伐他汀主要被用于預(yù)防與治療心腦血管疾病，將其用于急性腦梗死的治療中，可發(fā)揮抗氧化、抗血栓及降低三酰甘油（TG）、膽固醇、低密度脂蛋白的作用。但低劑量阿托伐他汀的抗炎效果尚不理想；而高劑量阿托伐他汀除具有明顯降脂作用外，還可發(fā)揮較好的抗炎作用，且短期療效更為顯著[2]。但目前關(guān)于阿托伐他汀治療急性腦梗死的最佳劑量尚未統(tǒng)一，鑒于此，本研究旨在探討急性腦梗死患者給予不同劑量阿托伐他汀治療后，對(duì)其血液流變學(xué)指標(biāo)及血清基質(zhì)金屬蛋白酶 -2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶 -3（MMP-3）、基質(zhì)金屬蛋白酶 -9（MMP-9）水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2021年3月期間于阜寧縣人民醫(yī)院就診的急性腦梗死患者70例分為兩組。對(duì)照組（35例）中男、女患者分別為18、17例；年齡40～76歲，平均（62.72±5.23）歲；基礎(chǔ)疾病：糖尿病、高血壓、冠心病及其他分別為10、12、7、6例。試驗(yàn)組（35例）中男、女患者分別為19、16例；年齡41～77歲，平均（62.68±5.20）歲；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿　⒏哐獕?、冠心病及其他分別為11、13、7、4例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；發(fā)病24 h內(nèi)者；治療依從性較高者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有顱內(nèi)出血史者；合并重要器官惡性腫瘤者；既往有腦部疾病遺留相關(guān)后遺癥者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者等?；颊呒凹覍倬鶎?duì)本研究知情同意，且自愿簽署知情同意書，研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法均予以兩組患者常規(guī)治療（抑制血小板聚集、控制顱內(nèi)壓及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等）。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服20 mg阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258，規(guī)格：10 mg/片）治療，1次/d?；诔Ｒ?guī)治療，試驗(yàn)組患者口服40 mg阿托伐他汀鈣片治療，1次/d，兩組患者均進(jìn)行持續(xù)4周的治療。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。依據(jù)《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]進(jìn)行評(píng)估，分為臨床控制[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[5]評(píng)分減分率≥?90%，臨床癥狀、體征基本消失]、顯效（NIHSS評(píng)分減分率46%～89%，臨床癥狀、體征顯著改善）、有效（NIHSS評(píng)分減分率18%～45%，臨床癥狀、體征有所改善）及無(wú)效（NIHSS評(píng)分減分率＜18%，臨床癥狀、體征未見(jiàn)明顯改善）?？傆行?臨床控制率+顯效率+有效率。②血脂指標(biāo)[TG、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]。采集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 000 r/min，15 min）后，取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂相關(guān)指標(biāo)水平。③血液流變學(xué)指標(biāo)（血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度）。血液采集方式同②，采用全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)。④血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平。血液采集、血清制備方式均同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行檢測(cè)。⑤不良反應(yīng)。對(duì)兩組患者治療期間消化道反應(yīng)、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)，血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平）、計(jì)數(shù)資料（臨床療效）分別以(±s)、[例 (%)]表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效治療后觀察組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 血脂指標(biāo)治療后，兩組患者血清TG、TC及LDL-C水平均比治療前顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組；血清HDL-C水平均比治療前顯著升高，且試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血脂指標(biāo)比較(?±s, mmol/L)

表2 兩組患者血脂指標(biāo)比較(?±s, mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。

TG TC LDL-C HDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 35 2.75±0.37 1.80±0.24* 5.88±1.07 4.26±0.74* 3.28±0.66 2.56±0.57* 1.31±0.21 2.02±0.38*試驗(yàn)組 35 2.78±0.38 1.43±0.19* 5.86±1.08 3.13±0.65* 3.25±0.67 1.65±0.26* 1.36±0.24 2.84±0.41*t值 0.335 7.151 0.078 6.787 0.189 8.593 0.928 8.678 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)治療后，兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度均比治療前顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(?±s, mPa·s)

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(?±s, mPa·s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

血漿黏度 全血高切黏度 全血低切黏度治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 35 3.15±0.37 1.86±0.24* 6.31±1.34 4.84±0.51* 15.28±2.56 11.56±2.27*試驗(yàn)組 35 3.18±0.38 0.93±0.15* 6.36±1.37 3.92±0.38* 15.23±2.67 8.35±2.03*t值 0.335 19.440 0.154 8.558 0.080 6.236 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.4 血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平治療后，兩組患者血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平均比治療前顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平比較(?±s)

表4 兩組患者血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MMP-2：基質(zhì)金屬蛋白酶 -2；MMP-3：基質(zhì)金屬蛋白酶 -3；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶 -9。

MMP-2(μg/mL) MMP-3(ng/mL) MMP-9(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 35 812.31±78.34 704.92±62.38* 93.25±9.37 72.86±7.24* 331.28±37.56 230.56±22.37*試驗(yàn)組 35 813.36±78.37 612.84±58.51* 93.18±9.38 61.93±6.15* 330.23±37.67 169.35±19.33*t值 0.056 6.369 0.031 6.807 0.117 12.249 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.5 不良反應(yīng)治療期間，試驗(yàn)組患者發(fā)生消化道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.86%（1/35）；對(duì)照組患者發(fā)生頭痛1例、消化道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.71%（2/35），兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.000，P＞0.05）。

3 討論

急性腦梗死主要指由于腦部供血障礙誘發(fā)的腦組織缺血、缺氧性壞死而致使患者神經(jīng)功能缺損的一種臨床綜合征，多發(fā)生于中老年人群，對(duì)患者生命健康具有較大的影響，所以亟需探尋一種有效的治療方案，以提高急性腦梗死患者的臨床治療效果，改善預(yù)后。阿托伐他汀可阻斷還原酶底物與產(chǎn)物，并對(duì)甲羥戊酸生成膽固醇具有明顯抑制作用，有利于刺激LDL-C受體增多，加速血清LDL-C代謝，進(jìn)而抑制粥樣斑塊形成，提高斑塊穩(wěn)定性[5]。低劑量阿托伐他汀具有良好的降低脂蛋白水平、穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮功能及抗血栓等多種作用，可減少機(jī)體自由基，增加腦血流再灌注，進(jìn)而促使梗死面積得以縮小，使患者臨床癥狀得以改善，但低劑量阿托伐他汀對(duì)腦部血流狀況改善與機(jī)體炎癥反應(yīng)抑制效果不明顯[6]。

高劑量阿托伐他汀效果更為顯著，有利于加速急性腦梗死患者腦部新血管的生成，提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平，減少血小板血栓素的形成，抑制血小板聚集，改善纖溶與凝血狀態(tài)，起到減慢、逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊的作用，從而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低全血黏度和血漿黏度，改善腦部血流狀況，減小血管阻力，增加血流速度與血流量；同時(shí)高劑量阿托伐他汀降脂效果較低劑量更為明顯，可控制病情發(fā)展[7-8]。本研究中，試驗(yàn)組患者治療后的臨床總有效率、血清HDL-C水平均顯著高于對(duì)照組，血清TG、TC、LDL-C、血漿黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平均顯著低于對(duì)照組，提示相較于低劑量，高劑量阿托伐他汀調(diào)節(jié)急性腦梗死患者機(jī)體內(nèi)血脂的作用更為顯著，可穩(wěn)定血液流變學(xué)指標(biāo)，改善腦部血流，臨床治療效果顯著。

MMP是一類鈣離子與鋅離子依賴的蛋白酶家族，可參與急性腦梗死患者發(fā)病的全部過(guò)程。其中MMP-2和MMP-9主要作用于細(xì)胞外基質(zhì)與基底膜，而MMP-3主要作用于膠原蛋白、軟骨多糖及纖維連接蛋白，MMP水平升高可加速機(jī)體內(nèi)炎性病變，促進(jìn)急性腦梗死患者病情進(jìn)一步發(fā)展[9-10]。本研究中，試驗(yàn)組患者治療后的血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平均顯著低于對(duì)照組，提示相較于低劑量，采用高劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死，可更好地減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，控制病情發(fā)展。考慮其原因可能為，大劑量阿托伐他汀進(jìn)入急性腦梗死患者機(jī)體后，可對(duì)炎性因子產(chǎn)生有效的抑制作用，能夠抑制MMP-2、MMP-3及MMP-9的分泌釋放，改善機(jī)體慢性低度炎癥狀態(tài)，減輕患者血管壁炎癥，抑制細(xì)胞外基質(zhì)與基底膜的降解，進(jìn)而控制患者病情進(jìn)展[11]。另本研究中還發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高劑量阿托伐他汀并未明顯增加急性腦梗死患者的不良反應(yīng)，安全性良好?？紤]其原因可能為，大劑量用藥可能會(huì)增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但整體上大劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死患者耐受性良好，故未明顯增加患者的不良反應(yīng)[12]。

綜上，與低劑量比較，高劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死患者，可更有效改善機(jī)體內(nèi)血脂水平、血液流變學(xué)指標(biāo)，減輕機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，且并未增加不良反應(yīng)，臨床治療效果更為顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。