腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合同步放化療對(duì)局部晚期宮頸癌患者營(yíng)養(yǎng)狀況與免疫功能的影響

鄭 俠，張 璐，張?zhí)m勝

（徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放療科，江蘇 徐州 221006）

宮頸癌是一種位于子宮頸的惡性腫瘤，在婦科腫瘤中較為常見(jiàn)，多發(fā)于圍絕經(jīng)期婦女和更年期女性。臨床多采用手術(shù)切除的方式治療腫瘤性疾病，但疾病一旦發(fā)展為晚期，應(yīng)以縮小腫瘤體積，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間為主要治療原則，放化療可通過(guò)放射同位素產(chǎn)生的α、β等各類(lèi)射線(xiàn)照射與化學(xué)治療藥物殺滅或消除癌細(xì)胞，但在放化療過(guò)程中患者易出現(xiàn)因放療引起的放射性腸炎、腹瀉及化療導(dǎo)致的食欲減退、惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，同時(shí)常規(guī)營(yíng)養(yǎng)中的營(yíng)養(yǎng)素不夠全面，易造成機(jī)體免疫功能缺陷，最終導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良、抵抗力嚴(yán)重下降，影響治療效果與患者預(yù)后[1]。因此放化療中輔以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，維持與改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)至關(guān)重要，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑中含有大量的脂肪和蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，且已有研究顯示，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)于提高食管癌腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)具有重要意義[2]?；诖?，本研究探討了腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合同步放化療對(duì)局部晚期宮頸癌患者營(yíng)養(yǎng)狀況、CD4+、CD8+百分比及CD4+/CD8+比值的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2017年3月至2021年3月局部晚期宮頸癌患者62例分為兩組，各31例。對(duì)照組患者年齡26～68歲，平均（50.25±1.20）歲；體質(zhì)量47～69 kg，平均（52.18±1.12） kg；病理類(lèi)型：鱗癌30例，腺癌1例。研究組患者年齡28～66歲，平均（50.78±2.18）歲；體質(zhì)量49～68 kg，平均（51.89±1.43） kg；病理類(lèi)型：鱗癌30例，腺癌1例。兩組患者一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科疾病診療指南》[3]中局部晚期宮頸癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)臨床檢查確診者；病理類(lèi)型明確，且疾病發(fā)展為Ⅱ B～Ⅳ a者；一般狀況良好，體力狀況評(píng)分（PS）[4]為0～1分者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并意識(shí)障礙或精神類(lèi)疾病不能配合治療者；合并有心、肝、腎等其他器官?lài)?yán)重疾病者；同時(shí)患有其他腫瘤者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法予以對(duì)照組患者同步放化療治療，具體治療方式如下：所有患者均實(shí)施強(qiáng)調(diào)放療（IMRT），首先采用醫(yī)用直線(xiàn)加速器Linear Accelarator進(jìn)行盆腔外照射放療，5 040 cGy/28 次，5次/周，治療5 d后休息2 d繼續(xù)治療；腔內(nèi)放療應(yīng)用192銥三維后裝近距離放療，單次劑量為 600 cGy，共 3 000～3 600 cGy/5～6 次，1 次 /周，在治療當(dāng)日暫停盆腔外照射治療。在化療周期第1天予以靜脈滴注紫杉醇注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053001，規(guī)格：5 mL∶30 mg）135～175 mg/m2，治療第1～2天同時(shí)聯(lián)合順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）靜脈注射，40 mg/m2，以21 d為1個(gè)周期。治療期間同時(shí)給予一般膳食指導(dǎo)，如適當(dāng)多攝入蛋白質(zhì)類(lèi)食物等。研究組患者患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，于放化療1周前實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，具體治療方式如下：患者進(jìn)食困難或輕度輕度進(jìn)食困難給予普通飲食，進(jìn)食量減去正常食量的1/3，予以溫冷水沖服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑（TP）（ABBOTT LABORATORIES B.V.，注冊(cè)證號(hào) H20181147，規(guī)格：400 g/罐）15 kcal/（kg·d）（1 kcal=4.186 kJ），1次/d；中度進(jìn)食困難者，進(jìn)食量減去正常食量的 1/3～2/3，予以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑 20 kcal/（kg·d），1次/d；重度進(jìn)食困難者，進(jìn)食量減去正常食量的2/3，并予以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑25 kcal/（kg·d），1次/d，治療期間應(yīng)根據(jù)患者具體體質(zhì)量與營(yíng)養(yǎng)狀況的變化及時(shí)調(diào)整腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)給予方案。兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)①近期療效。根據(jù)《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：RECIST》[5]判斷兩組患者治療后臨床療效，完全緩解（CR）：所有病灶全部消失且沒(méi)有新病灶出現(xiàn)，并維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑總和縮小≥?30%，并維持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑縮小但未達(dá)到PR，或腫瘤最大直徑增大未達(dá)到PD。疾病惡化（PD）：出現(xiàn)新病灶或腫瘤最大直徑增大≥?20%；并計(jì)算客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min取上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血紅蛋白（Hb）、白蛋白（ALB）及前白蛋白（PA）水平。③營(yíng)養(yǎng)達(dá)標(biāo)率。采用主觀全面評(píng)定法（PG-SGA）[6]評(píng)估兩組患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，該量表分為3個(gè)等級(jí)，0～1分表示營(yíng)養(yǎng)良好，為A級(jí)；2～8分表示中度或可疑營(yíng)養(yǎng)不良，為B級(jí)； ≥?9分表示重度營(yíng)養(yǎng)不良，為C級(jí)。營(yíng)養(yǎng)達(dá)標(biāo)率=（A級(jí)+B級(jí)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④免疫功能。血液采集方式同②，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。④不良反應(yīng)。比較兩組患者治療期間國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)分級(jí)≥Ⅲ級(jí)[7]的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量與計(jì)數(shù)資料分別以 (±s)、[例 (%)]表示，分別采用t、χ2檢驗(yàn)比較。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效研究組患者的ORR為74.19%，高于對(duì)照組的64.52%，但經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2.2 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)與治療前比，治療后兩組患者血清Hb、ALB、PA水平均顯著降低，但觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較(?±s)

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。Hb：血紅蛋白；ALB：白蛋白；PA：前白蛋白。

組別 例數(shù) Hb(g/L) ALB(g/L) PA(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 31 109.32±2.38 88.68±4.43* 43.28±4.28 36.39±6.42* 255.13±2.16 238.52±4.32*研究組 31 110.67±3.53 109.28±1.28* 42.56±5.01 40.06±4.43* 256.15±2.12 253.46±5.48*t值 1.766 24.873 0.608 2.620 1.876 11.921 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 營(yíng)養(yǎng)達(dá)標(biāo)率治療后，研究組患者的營(yíng)養(yǎng)達(dá)標(biāo)率為90.32%，顯著高于對(duì)照組的67.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者營(yíng)養(yǎng)達(dá)標(biāo)率比較[例(%)]

2.4 免疫功能與治療前比，治療后研究組患者CD4+百分比與CD4+/CD8+比值均顯著升高，而對(duì)照組均顯著降低，且研究組顯著高于對(duì)照組；研究組患者CD8+百分比顯著降低，而對(duì)照組顯著升高，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者免疫功能比較(?±s)

表4 兩組患者免疫功能比較(?±s)

組別 例數(shù) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 31 30.13±1.84 28.78±1.06* 37.29±3.05 39.23±2.06* 0.81±0.13 0.73±0.12*研究組 31 29.85±2.38 39.48±2.25* 36.23±2.16 28.25±2.04* 0.82±0.12 1.40±0.25*t值 0.518 23.953 1.579 21.087 0.315 13.452 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 不良反應(yīng)治療期間，研究組患者國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)分級(jí)≥Ⅲ級(jí)的骨髓抑制、腹痛及腹瀉的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組患者惡心與嘔吐的發(fā)生率經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

目前臨床對(duì)宮頸癌的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)明確性認(rèn)識(shí)，多認(rèn)為與人乳頭瘤病毒（HPV）感染有關(guān)，主要發(fā)生于有多個(gè)性伴侶與性生活、生育較早、多產(chǎn)的婦女。局部晚期宮頸癌的治療以提升患者的生存質(zhì)量與為主，其中放化療可通過(guò)局部各類(lèi)射線(xiàn)照射與藥物有效消滅癌細(xì)胞，但這兩種治療方式帶給患者的不良反應(yīng)較多，且因疾病本身導(dǎo)致的陰道不規(guī)則出血可致使患者發(fā)生貧血、食欲低下等，長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)缺乏嚴(yán)重影響了疾病的治療效果，因此，改善宮頸癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況至關(guān)重要[8]。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是經(jīng)胃腸道提供代謝需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及其他各種營(yíng)養(yǎng)素的營(yíng)養(yǎng)支持方式。本研究中應(yīng)用的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑以整蛋白為氮源，以蔗糖和淀粉為糖原，屬于低滲性腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，應(yīng)用不良反應(yīng)少，安全性高。近年來(lái)，臨床多認(rèn)為，腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況與疾病的預(yù)后密切相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)狀況不良可使患者體質(zhì)量下降，進(jìn)而導(dǎo)致放療擺位出現(xiàn)誤差，影響放療的精確度。在營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)中，血清Hb、ALB、PA水平有著重要的檢測(cè)意義，因放化療治療半衰期的不同，其反映營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的敏感程度也不一致，因此三者結(jié)合一同評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況更為準(zhǔn)確[9]。PG-SGA評(píng)分是為腫瘤患者設(shè)計(jì)的腫瘤特異性營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具，同時(shí)也是公認(rèn)的腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估首選方法，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，其由患者自我評(píng)估與醫(yī)護(hù)人員評(píng)估兩部分組成。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)均顯著降低，但研究組顯著高于對(duì)照組，且營(yíng)養(yǎng)總達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組，同時(shí)近期療效也較對(duì)照組有所提升，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合同步放化療可提升局部晚期宮頸癌患者的治療效果，改善營(yíng)養(yǎng)狀況。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑（TP）中含大量維生素、蛋白質(zhì)及脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，經(jīng)腸內(nèi)給藥的治療方式可有效預(yù)防癌癥晚期患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)的大量消耗，穩(wěn)定患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，提升生活質(zhì)量。研究表明，晚期癌癥患者的體質(zhì)量均有不同程度的降低，并伴有貧血，及時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)支持，可有效改善機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況與貧血癥狀，有利于患者的預(yù)后[10]。

臨床認(rèn)為，機(jī)體的抗腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主，通過(guò)T淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)可了解不同治療方法治療前后患者兩種機(jī)能狀態(tài)下的T細(xì)胞數(shù)目，如CD4+、CD8+百分比與CD4+/CD8+比值等，可以初步了解患者的免疫狀態(tài)與治療效果，若患者CD4+T淋巴細(xì)胞呈進(jìn)行性或不規(guī)則性減少，CD8+細(xì)胞比率升高，則提示機(jī)體免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重?fù)p害[11]。本研究中，與治療前比，治療后研究組患者CD4+百分比與CD4+/CD8+比值均顯著升高，而對(duì)照組均顯著降低，且研究組顯著高于對(duì)照組；研究組患者CD8+百分比顯著降低，而對(duì)照組顯著升高，且研究組顯著低于對(duì)照組，提示同步放化療對(duì)患者免疫功能具有一定的損害作用，但聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可在一定程度上改善和預(yù)防患者進(jìn)一步的機(jī)體免疫能力下降。這可能與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑中含有的免疫營(yíng)養(yǎng)素單不飽和脂肪酸，如ω-3脂肪酸或核苷酸等物質(zhì)相關(guān)，這些營(yíng)養(yǎng)素均可直接提高機(jī)體免疫能力，對(duì)腫瘤的預(yù)后有一定的改善作用[12]。但是本次研究中未檢測(cè)患者B細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞（NK）等指標(biāo)情況，這需要在后續(xù)的治療過(guò)程中對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與隨訪(fǎng)，以獲得更多治療數(shù)據(jù)，加以印證。

局部晚期宮頸癌患者由于放射治療治療和化療藥物的刺激會(huì)產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)，加之放療部位位于下腹部，因放療部位的特殊，其發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的可能性更高，進(jìn)而影響飲食，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀況低下、免疫力下降等，加重放化療的不良反應(yīng)，因此保證患者攝入營(yíng)養(yǎng)的均衡是提高免疫力的重要方法。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)針對(duì)不同臨床特征的患者給予相對(duì)應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)支持，保證了每位患者都能攝入科學(xué)的營(yíng)養(yǎng)且不過(guò)量，有效提高放化療治療的耐受性，且腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑（TP）的滲透壓較低，對(duì)胃腸道的影響較小，可減少因營(yíng)養(yǎng)與免疫力低下等狀況引起的不良反應(yīng)[13]。本研究中，研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合同步放化療治療局部晚期宮頸癌可提高患者的耐受性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但是，臨床進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療時(shí)也需要認(rèn)識(shí)到，有效的營(yíng)養(yǎng)供給需要多管齊下，規(guī)范的營(yíng)養(yǎng)支持是基礎(chǔ)，機(jī)體內(nèi)在免疫調(diào)節(jié)功能的改善才是根本。

綜上，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合同步放化療治療局部晚期宮頸癌可有效改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，提升機(jī)體免疫功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提升近期治療效果，但本研究觀察周期短，缺乏遠(yuǎn)期療效評(píng)估，因此仍需臨床開(kāi)展進(jìn)一步深入研究。