來氟米特誘導的間質(zhì)性肺炎文獻分析

曾江 王春江 吳洪文 楊志杰 蘭天 葉超

摘 要 目的 研究來氟米特誘導的間質(zhì)性肺炎（Lef-IP）的臨床特征，為其臨床診治、預(yù)防提供參考。方法 收集2004年1月-2021年6月國內(nèi)公開發(fā)表的Lef-IP病例報告，提取患者相關(guān)信息（基本特征、臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、組織病理學檢查結(jié)果、治療與轉(zhuǎn)歸等），進行回顧性分析。結(jié)果 共納入24篇文獻，包含54例Lef-IP患者，中位年齡61歲（9～83歲），肺部癥狀出現(xiàn)在用藥后3.3～132.9周（中位時間14.5周），給予來氟米特負荷劑量的患者出現(xiàn)肺部癥狀中位時間更短（7.5周）。患者主要的臨床表現(xiàn)為呼吸困難（占85.2%）、咳嗽（占57.4%）、發(fā)熱（占53.7%）;影像學檢查中CT表現(xiàn)為雙肺磨玻璃影的有19例，胸片表現(xiàn)為雙肺間質(zhì)性浸潤的有29例;血氣分析可表現(xiàn)為低氧血癥和低碳酸血癥;C反應(yīng)蛋白和涎液化糖鏈抗原水平增高;組織病理學檢查主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎（8例），其中彌漫性肺泡損傷3例、支氣管肺泡灌洗液出現(xiàn)淋巴細胞4例、非干酪性肉芽腫1例。停用來氟米特并給予相應(yīng)處理（抗菌藥物、激素、考來烯胺、血漿置換）后，35例（占64.8%）患者肺部癥狀恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)。12例（占22.2%）患者死亡，而與未發(fā)熱患者（8.0%）相比，發(fā)熱患者可能有更高的病死率（34.5%，P=0.02）。結(jié)論 Lef-IP的主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱。應(yīng)該避免一開始就給予負荷劑量來氟米特治療;當出現(xiàn)Lef-IP時，停用來氟米特并給予相應(yīng)治療，大部分患者肺部癥狀可恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)。

關(guān)鍵詞 來氟米特;間質(zhì)性肺炎;不良反應(yīng);文獻分析

中圖分類號 R979.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）01-0079-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.14

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To study the clinical characteristics of leflunomide-induced interstitial pneumonia （Lef-IP）， and to provide reference for its clinical diagnosis， treatment and prevention. METHODS Lef-IP cases published in domestic and foreign journals from January 2004 to June 2021 were collected. Relevant information of patients were extracted and analyzed retrospectively， including basic characteristics，clinical manifestations，imaging manifestations，laboratory examinations，histopathological examinations，treatment and outcome. RESULTS A total of 54 Lef-IP patients from case reports of 24 publications were included，with a median age of 61 years （9-83 years）. Pulmonary symptoms appeared from 3.3 weeks to 132.9 weeks （median time of 14.5 weeks）. Patients with a loading dose of leflunomide have a shorter median time to pulmonary symptoms appearing （7.5 weeks）. The main clinical manifestations were dyspnea （85.2%），cough （57.4%），fever （53.7%）. CT imaging examination showed 19 cases with ground-glass shadow in both lungs，and 29 cases showed interstitial infiltration in both lungs on chest radiograph;blood gas analysis showed hypoxemia and hypocapnia; the levels of C-reactive protein and Krebs von Den lungen-6 （KL-6） increased; histopathological examination mainly showed interstitial pneumonia （8 cases），including 3 cases of diffuse alveolar injury，4 cases of lymphocytes in bronchoalveolar lavage fluid，and 1 case of noncaseating granuloma. After discontinued leflunomide and symptomatic treatment （antibiotics， hormones， colecenamine， plasma exchange）， 35 patients （64.8%） recovered or improved their lung symptoms. Twelve patients （22.2%） died，and patients with fever may had a higher mortality rate （34.5%，P=0.02）. CONCLUSIONS The main clinical manifestations of Lef-IP are dyspnea，cough and fever. Loading doses of leflunomide should be avoided at the beginning of treatment. When lef-IP occurs， leflunomide is discontinued and corresponding treatment is given， and most of the patients pulmonary symptoms can return to normal or be improved.

KEYWORDS? ?leflunomide;interstitial pneumonia;ADR; literature analysis

來氟米特（leflunomide）是一種合成的小分子異噁唑類化合物，可通過抑制體內(nèi)二氫乳清酸脫氫酶的活性、阻斷嘧啶核苷酸的合成，從而抑制細胞內(nèi)DNA和RNA的合成，抑制細胞免疫和體液免疫[1]。臨床上，來氟米特、甲氨蝶呤等作為免疫抑制劑被廣泛應(yīng)用[2]。目前，來氟米特被批準用于類風濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、成人斯蒂爾病、強直性脊柱炎、克羅恩病與其他免疫性腎臟疾病[免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病、難治性腎病綜合征、腎移植等]的治療[3-6]。臨床試驗中，該藥最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)（如腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、腹痛、口腔潰瘍）、肝功能異常、藥疹、脫發(fā)、感染、體質(zhì)量減輕和高血壓等[7-8];而藥物性間質(zhì)性肺損傷是來氟米特罕見的嚴重不良反應(yīng)之一[9]。2004年，日本首先報告了來氟米特相關(guān)的間質(zhì)性肺部疾病個案[10]。此后，國內(nèi)外有越來越多來氟米特誘導的間質(zhì)性肺炎（leflunomide-induced interstitial pneumonia，Lef-IP）的研究被報道。本文就Lef-IP病例的相關(guān)文獻進行回顧性分析，總結(jié)患者臨床特征，為Lef-IP的臨床診治、預(yù)防提供科學的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Web of Science、PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫，收集2004年1月-2021年6月國內(nèi)外公開發(fā)表的Lef-IP相關(guān)文獻。英文檢索詞為“l(fā)eflunomide”“interstitial pneumonia”“l(fā)ung”“pulmonary”“toxicity”“complications”“pneumonia”“adverse reactions”;中文檢索詞為“來氟米特”“間質(zhì)性肺炎”“肺炎”“毒性”“并發(fā)癥”“不良反應(yīng)”。采用主題詞和自由詞的形式進行組合檢索。

1.2 納入標準

本研究的納入標準包括：（1）納入病例要有完整的病史、治療及預(yù)后等資料;（2）文獻所涉及的數(shù)據(jù)信息有明確可靠的研究來源，包括文獻發(fā)表的時間、作者等。

1.3 排除標準

本研究排除重復(fù)報道的病例、綜述、只有摘要而未見全文的文獻以及數(shù)據(jù)不完整而無法利用的文獻。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以中位數(shù)（范圍）表示;計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ 2檢驗。檢驗水準α=0.05。

1.5 觀察指標

本研究的觀察指標包括患者基本特征、臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、組織病理學結(jié)果、治療與轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與納入患者的基本特征

共檢索出1 574篇文獻，剔重后獲得718篇文獻，然后剔除綜述類、數(shù)據(jù)不完整等不符合納入標準的文獻694篇，最終納入文獻24篇[11-34]，其中中文文獻10篇[11-20]、英文文獻14篇[21-34]，合計54例Lef-IP患者?；颊吣挲g為9～83歲（中位年齡61歲），主要集中在亞洲國家（29例，占53.7%）。44例（占81.5%）患者使用來氟米特治療類風濕關(guān)節(jié)炎，31例（占57.4%）患者以來氟米特20 mg/d作為維持劑量，所有患者的用藥療程中位時間為12.8周。8例（占14.8%）患者給予來氟米特負荷劑量，他們的肺部癥狀出現(xiàn)時間為4.4～12.9周（中位時間 7.2周）。結(jié)果見表1（并非所有基本特征都被報道，故總例數(shù)可能少于54例）。

2.2 納入病例報告中患者的臨床表現(xiàn)

患者出現(xiàn)臨床癥狀的時間為接受來氟米特治療后的3.3～132.9周。其中，呼吸困難（占85.2%）、咳嗽（占57.4%）、發(fā)熱（占53.7%）、呼吸衰竭（占14.8%）是肺部受累患者最常見的癥狀;大部分患者出現(xiàn)多種癥狀，并于出現(xiàn)癥狀后1 d至1個月內(nèi)就診。其中1例患者停藥2周后出現(xiàn)了肺部癥狀[22]，另有7.4%的患者同時合并了肝損傷。結(jié)果見表2。

2.3 納入病例報告中患者的影像學表現(xiàn)

19例患者的CT檢查主要表現(xiàn)為雙肺磨玻璃影，29例患者胸片檢查主要表現(xiàn)為雙肺間質(zhì)性浸潤，8例患者CT或胸片檢查表現(xiàn)為蜂窩狀（表3）。經(jīng)過治療后，10例患者復(fù)查CT顯示病灶吸收、恢復(fù)正常。

2.4 納入病例報告中患者的實驗室檢查結(jié)果

19例Lef-IP患者白細胞水平基本正常，18例患者C反應(yīng)蛋白水平升高，10例患者血培養(yǎng)呈陰性，14例患者痰培養(yǎng)呈陰性，4例患者涎液化糖鏈抗原（Krebs von Den Lungen-6，KL-6）水平升高，21例患者呈現(xiàn)低氧血癥;此外，12例患者呈現(xiàn)低碳酸血癥，提示患者肺通氣過度，引起了呼吸性堿中毒。結(jié)果見表4（表中，1 mmHg=0.133 kPa）。

2.5 納入病例報告中患者的組織病理學結(jié)果

9例患者進行了組織病理學檢查，結(jié)果8例為間質(zhì)性肺炎。8例患者中，3例出現(xiàn)了彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）、形成了肺泡間隔纖維化伴透明膜，4例患者的支氣管肺泡灌洗液以淋巴細胞為主，1例患者出現(xiàn)了非干酪性肉芽腫。

2.6 納入病例報告中患者的治療與轉(zhuǎn)歸

納入的所有患者立即停用了來氟米特，其中28例次（占51.9%）患者給予了抗菌藥物治療，42例次（占77.8%）患者給予了激素治療，16例次（占29.6%）患者給予了考來烯胺，1例次（占1.9%）患者給予了血漿置換[25]。35例（占64.8%）患者肺部癥狀好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，7例（占13.0%）未好轉(zhuǎn)，12例（占22.2%）患者死亡。8例入院時診斷為呼吸衰竭的患者中有2例死亡，46例入院時未診斷為呼吸衰竭的患者中有10例死亡（P=0.838，χ 2=3.52）;29例發(fā)熱患者中有10例死亡（34.5%），25例未發(fā)熱患者中有2例死亡（8.0%，P=0.02，χ 2=4.96）。結(jié)果見表5。

2.7 關(guān)聯(lián)性評價

采用諾氏（Naranjos）評估量表，對54例患者使用來氟米特與發(fā)生間質(zhì)性肺炎的關(guān)聯(lián)性進行評價，結(jié)果判定為“很可能有關(guān)”者13例、“可能有關(guān)”者41例。

3 討論

Lef-IP的發(fā)病率尚不明確。Sawada等[10]報道Lef-IP在日本的發(fā)病率（1.2%）明顯高于西方國家（0.2%），這種差異可能與遺傳多態(tài)性以及黃種人和白種人的平均體質(zhì)量差異有關(guān)[10，35]。

Lef-IP的具體發(fā)病機制尚不清楚，可能與來氟米特抑制了誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase，MMP1）的活性有關(guān)。來氟米特是前體藥物，口服吸收后在腸壁和肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物特立氟胺（A77-1726）;由于肝腸循環(huán)，A77-1726的半衰期為（16.3±3.41） d，且血藥濃度與劑量呈正相關(guān)[10]。但Takeishi等[28]認為Lef-IP與來氟米特的劑量無關(guān)，而與其活性代謝產(chǎn)物A77-1726的穩(wěn)態(tài)水平有關(guān)。

到目前為止，尚未見任何前瞻性研究評估Lef-IP的風險因素。既往非前瞻性研究發(fā)現(xiàn)Lef-IP的高危因素主要包括：老年、吸煙、肺部疾病嚴重程度高、使用負荷劑量的來氟米特、低體質(zhì)量（<40 kg）、既往合并肺部疾病和合并使用可能引起肺損傷的藥物（如甲氨蝶呤）等[9，28]。Lef-IP沒有明確的診斷標準，目前采用的是Kremer等[36]或Searles等[37]提出的診斷標準，兩種診斷都依賴于臨床癥狀、影像學、組織病理學、血培養(yǎng)和痰培養(yǎng)結(jié)果等。本研究納入的54例患者均在服用來氟米特后出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，影像學以雙肺磨玻璃影及間質(zhì)性浸潤為主。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用和未使用來氟米特負荷劑量治療的患者，肺部癥狀出現(xiàn)的中位時間分別是7.2周和14.5周，主要的臨床表現(xiàn)均為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱;血氣分析可表現(xiàn)為低氧血癥和低碳酸血癥;而臨床給予來氟米特負荷劑量，可使該藥快速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，但患者出現(xiàn)肺部癥狀的中位時間更短，因此應(yīng)該避免一開始就給予負荷劑量治療。大部分患者CT檢查以雙肺磨玻璃影為主要表現(xiàn)，胸片以雙肺間質(zhì)性浸潤為主要表現(xiàn)，與Sakai等[38]的報道相符。大部分患者血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)及白細胞水平正常，C反應(yīng)蛋白和KL-6水平增高，組織病理學活檢主要提示為間質(zhì)性肺炎。

Lef-IP發(fā)生后應(yīng)立即停用來氟米特并避免再次使用，及時使用考來烯胺或活性炭清除體內(nèi)來氟米特活性成分，同時應(yīng)用激素，必要時進行機械通氣、血漿置換[30]。本文54例患者發(fā)生Lef-IP后均立即停用來氟米特，給予抗菌藥物、激素、考來烯胺、血漿置換治療的患者分別有28、42、16、1例次。經(jīng)過治療后，大部分患者的肺部癥狀恢復(fù)正常或好轉(zhuǎn)，但仍有12例患者死亡;死亡患者中有10例出現(xiàn)過發(fā)熱，提示發(fā)熱患者可能有更高的病死率。

綜上所述，Lef-IP可在用藥的第3.3～132.9周出現(xiàn)肺部癥狀;主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱;應(yīng)該避免一開始就給予負荷劑量來氟米特治療;當出現(xiàn)Lef-IP時，停用來氟米特后并給予適當治療，肺部癥狀多可恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)。在給患者使用來氟米特前，醫(yī)務(wù)人員要熟悉該藥的藥理作用、用法用量、不良反應(yīng)、藥學監(jiān)護要點等。在患者使用來氟米特治療期間，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)密切關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)，警惕Lef-IP的發(fā)生。本文納入的文獻均為病例報道，可能對結(jié)果帶來一定的偏倚，上述結(jié)論需要更多的前瞻性研究來驗證。

參考文獻

[ 1 ] 郭明慧，呂爽，黃晶，等.來氟米特治療類風濕關(guān)節(jié)炎藥物基因組學研究進展[J].中華風濕病學雜志，2018，22（5）：334-336.

[ 2 ] 嚴瑾，榮曉鳳.云克聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特治療類風濕關(guān)節(jié)炎的遠期療效觀察[J].中國藥房，2012，23（16）：1485-1487.

[ 3 ] BARTLETT R R，DIMITRIJEVIC M，MATTAR T，et al.Leflunomide（HWA 486），a novel immunomodulating compound for the treatment of autoimmune disorders and reactions leading to transplantation rejection[J]. Agents Actions，1991，32（1/2）：10-21.

[ 4 ] 中華醫(yī)學會風濕病學分會.成人斯蒂爾病診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14（7）：487-489.

[ 5 ] MEHTA V，KISALAY S，BALACHANDRAN C. Leflunomide[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol，2009，75（4）：422-424.

[ 6 ] LECA N. Leflunomide use in renal transplantation[J]. Curr Opin Organ Transplant，2009，14（4）：370-374.

[ 7 ] ALCORN N，SAUNDERS S，MADHOK R. Benefit-risk assessment of leflunomide：an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis 10 years after licensing[J]. Drug Saf，2009，32（12）：1123-1134.

[ 8 ] BEHRENS F，KOEHM M，BURKHARDT H. Update 2011：leflunomide in rheumatoid arthritis-strengths and weaknesses[J]. Curr Opin Rheumatol，2011，23（3）：282-287.

[ 9 ] CHIKURA B，LANE S，DAWSON J K. Clinical expression of leflunomide-induced pneumonitis[J]. Rheumatology（Oxford），2009，48（9）：1065-1068.

[10] SAWADA T，INOKUMA S，SATO T，et al. Leflunomide-induced interstitial lung disease：prevalence and risk factors in Japanese patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2009，48（9）：1069-1072.

[11] 熊艷林，郭光云，桂萍，等.來氟米特致嚴重急性肺損傷1例[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2014，34（8）：681-682.

[12] 陳琳，張恩娟，張喆，等.來氟米特致間質(zhì)性肺炎繼發(fā)死亡1例[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2009，6（4）：250，256.

[13] 蔡叔寧，牟麗.來氟米特致間質(zhì)性肺炎及藥物性肝炎一例[J].中國藥物與臨床，2007，7（7）：504.

[14] 羅莉，張明周，李琦，等.來氟米特致間質(zhì)性肺炎3例并文獻復(fù)習[J].國際呼吸雜志，2010，30（8）：477-480.

[15] 黃志文，李琦，吳學玲，等.來氟米特致急性間質(zhì)性肺炎一例[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2009，8（1）：83-84.

[16] 段爭，楊紅申，張聰敏.來氟米特致急性間質(zhì)性肺炎1例[J].解放軍醫(yī)學雜志，2009，34（8）：1029.

[17] 劉榮格.來氟米特致急性肺損傷1例分析[J].中國誤診學雜志，2010，10（12）：2999-3000.

[18] 王華，張書鋒.來氟米特致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)2例[J].實用兒科臨床雜志，2007，22（17）：1298.

[19] 樸雪梅，張贊玲.來氟米特致肺間質(zhì)病變一例病歷分析[J].醫(yī)學信息（中旬刊），2010，5（11）：3188.

[20] 李慧博，盧晟曄，趙榮生.來氟米特與甲氨蝶呤合用所致的間質(zhì)性肺炎[J].臨床藥物治療雜志，2013，11（6）：52-55.

[21] HIRABAYASHI Y，SHIMIZU H，KOBAYASHI N，et al.Leflunomide-induced pneumonitis in a patient with rheumatoid arthritis[J]. Intern Med，2006，45（10）：689-691.

[22] KAMATA Y， NARA H，KAMIMURA T，et al. Rheumatoid arthritis complicated with acute interstitial pneumonia induced by leflunomide as an adverse reaction[J]. Intern Med，2004，43（12）：1201-1204.

[23] MARTIN N，INNES J A，LAMBERT C M，et al. Hypersensitivity pneumonitis associated with leflunomide therapy[J]. J Rheumatol，2007，34（9）：1934-1937.

[24] NESHEIWAT J P，DILLON K，MCGLOTHAN K，et al.An elderly man with rheumatoid arthritis and dyspnea[J].Chest，2009，135（4）：1090-1093.

[25] OCHI S，HARIGAI M，MIZOGUCHI F，et al. Leflunomide-related acute interstitial pneumonia in two patients with rheumatoid arthritis：autopsy findings with a mosaic pattern of acute and organizing diffuse alveolar damage[J].Mod Rheumatol，2006，16（5）：316-320.

[26] OTSUKA T，KOYAMA T，OHTANI R，et al. Leflunomide-induced lung injury that developed after its withdrawal，coinciding with peripheral blood lymphocyte count decrease[J]. Mod Rheumatol，2008，18（1）：96-99.

[27] SAVAGE R L，HIGHTON J， BOYD I W，et al. Pneumonitis associated with leflunomide：a profile of New Zealand and Australian reports[J]. Intern Med J，2006，36（3）：162-169.

[28] TAKEISHI M，AKIYAMA Y，AKIBA H，et al. Leflunomide induced acute interstitial pneumonia[J]. J Rheumatol，2005，32（6）：1160-1163.

[29] VALLBRACHT I I， POPPER H H，RIEBER J，et al. Lethal pneumonitis under leflunomide therapy[J]. Rheumatology（Oxford），2005，44（12）：1580-1581.

[30] WONG S P，CHU C M，KAN C H，et al. Successful treatment of leflunomide-induced acute pneumonitis with cholestyramine wash-out therapy[J]. J Clin Rheumatol，2009，15（8）：389-392.

[31] MASKEY-WARZ?CHOWSKA M，KARWAT K，SZCZEPANKIEWICZ B，et al. Leflunomide-induced acute interstitial pneumonia in a patient treated for rheumatoid arthritis[J]. Pneumonol Alergol Pol，2015，83（1）：50-54.

[32] COLLIER G，F(xiàn)LOOD-PAGE P. A case of acute pneumonitis associated with leflunomide treatment[J]. Respir Med Extra，2005，1（3）：35-37.

[33] RUTANEN J，KONONOFF A，ARSTILA L，et al. Five cases of interstitial lung disease after leflunomide was combined with methotrexate therapy[J]. Scand J Rheumatol，2014，43（3）：254-256.

[34] HYEON JU J，KIM S I，LEE J H，et al. Risk of interstitial lung disease associated with leflunomide treatment in? ? Korean patients with rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，2007，56（6）：2094-2096.

[35] INOKUMA S，SATO T，SAGAWA A，et al. Proposals for leflunomide use to avoid lung injury in patients with rheumatoid arthritis[J]. Mod Rheumatol，2008，18（5）：442- 446.

[36] KREMER J M，ALARC?N G S，WEINBLATT M E，et al.Clinical，laboratory，radiographic，and histopathologic features of methotrexate-associated lung injury in patients with rheumatoid arthritis：a multicenter study with literature review[J]. Arthritis Rheum，1997，40（10）：1829- 1837.

[37] SEARLES G，MCKENDRY R J. Methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis：potential risk factors.Four case reports and a review of the literature[J]. J Rheumatol，1987，14（6）：1164-1171.

[38] SAKAI F，NOMA S，KURIHARA Y，et al. Leflunomide- related lung injury in patients with rheumatoid arthritis：imaging features[J]. Mod Rheumatol，2005，15（3）：173- 179.

（收稿日期：2021-07-11 修回日期：2021-11-13）

（編輯：劉明偉）