中心凹型糖尿病性黃斑水腫研究進(jìn)展△

張雨晴 周 瓊

糖尿病性黃斑水腫(DME)是指由糖尿病引起的黃斑中心凹一個視盤直徑范圍內(nèi)的細(xì)胞外液積聚所導(dǎo)致的視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出沉積，黃斑中心凹是視網(wǎng)膜視覺最敏銳的區(qū)域。根據(jù)國際臨床分類量表，DME分為無中心凹累及的DME和OCT確認(rèn)的累及中心凹的DME(中心凹型DME)(CI-DME)[1]。DME現(xiàn)在是發(fā)達(dá)國家中最普遍的威脅視力的糖尿病視網(wǎng)膜病變形式，尤其是在2型糖尿病的成年人群中[2]。因為CI-DME是糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視力下降的最常見原因[3]，它對患者的生活質(zhì)量不僅會產(chǎn)生一定的負(fù)面影響，而且會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。CI-DME的主要發(fā)病機制被認(rèn)為與視網(wǎng)膜血管通透性過高和慢性炎癥有關(guān)，黃斑內(nèi)的積液由內(nèi)、外血-視網(wǎng)膜屏障的破壞引起[4]。CI-DME在視力方面表現(xiàn)為視力字母分?jǐn)?shù)≤78(相當(dāng)于Snellen分?jǐn)?shù)20/32及以下)；在黃斑中心凹厚度方面表現(xiàn)為中央凹厚度高于人群性別/儀器特定規(guī)范的2個標(biāo)準(zhǔn)差(海德堡Spectralis OCT：男性≥320 μm,女性≥305 μm；蔡司 Cirrus HD-OCT和Optovue RTVue傅立葉OCT的標(biāo)準(zhǔn)為：男性≥305 μm，女性≥290 μm；蔡司Stratus OCT的標(biāo)準(zhǔn)為男女通用，≥250 μm則可確定)[5]。本文就CI-DME的危險因素、臨床評估和治療方法作一簡要綜述。

1 CI-DME的危險因素

CI-DME是由各種可變性和不可變性危險因素相互作用而發(fā)生和發(fā)展的，其主要危險因素包括糖尿病持續(xù)時間、高血糖、血脂異常、高血壓等，其他危險因素包括青春期、妊娠、腎病、肥胖和抽煙。另外，新型危險因素還有炎癥、參與代謝的激素、氧化應(yīng)激、維生素D和遺傳因素[6]。

1.1 糖尿病持續(xù)時間糖尿病持續(xù)時間是從診斷年齡到基線檢查年齡之間的時間，診斷為糖尿病的年齡定義為醫(yī)生首次將診斷記錄在患者病歷本或醫(yī)院記錄中的年齡，它是1型和2型糖尿病患者中與CI-DME的發(fā)病率和患病率直接相關(guān)的最重要的不可變性危險因素。

1.2 高血糖高血糖是CI-DME發(fā)生和發(fā)展的最強可變性危險因素，其誘導(dǎo)的血管損傷涉及多種代謝途徑，包括多元醇途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)積累、蛋白激酶C(PKC)途徑和己糖胺途徑[7]。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格控制血糖可以顯著降低糖尿病發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險，降低某些臨床并發(fā)癥的發(fā)生頻率[8]。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在1型糖尿病患者中，與常規(guī)組相比，強化血糖控制可使試驗結(jié)束時黃斑水腫的發(fā)生率在4年后降低58%[9]。

1.3 血脂異常血脂異常在CI-DME的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。Benarous等[10]研究推測血清脂質(zhì)僅通過受損的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)滲出脂質(zhì)來參與CI-DME的發(fā)病過程，與早期相比，血清脂質(zhì)參與的是后期甚至更嚴(yán)重的階段。在觀察性研究和小規(guī)模試驗中，血清膽固醇和甘油三酯水平升高被認(rèn)為是糖尿病視網(wǎng)膜病變和視力喪失的額外危險因素;此外，一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用與糖尿病風(fēng)險增加存在劑量依賴性關(guān)系[11]。后來推測他汀類藥物可能對葡萄糖穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響，例如降低胰島素產(chǎn)生或增加胰島素抵抗，或兩者均有。

1.4 高血壓高血壓也是CI-DME的重要可變性危險因素。一項來自丹麥的基于臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，糖尿病群體中黃斑水腫發(fā)病率的下降不僅與糖化血紅蛋白的水平下降有關(guān)，也與平均動脈血壓下降和高血壓的早期治療均有顯著的統(tǒng)計學(xué)關(guān)系。

2 CI-DME的臨床評估與篩查

臨床上，CI-DME是由特征性的臨床體征定義的，包括硬性滲出、微動脈瘤和黃斑中心視盤直徑內(nèi)的出血。視力、裂隙燈生物顯微鏡、眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、超寬視野熒光素血管造影術(shù)(UWFA)以及其他新成像技術(shù)參與了實際臨床工作中CI-DME的評估與篩查。

2.1 視力CI-DME在視力方面表現(xiàn)為視力字母分?jǐn)?shù)≤78(相當(dāng)于Snellen分?jǐn)?shù)20/32及以下)。但僅憑視力不足以排除CI-DME,因為一些著名的基線隊列研究的特征性表明，有相當(dāng)一部分CI-DME患眼仍具有良好的視力。視力測量不能完全量化CI-DME患者所經(jīng)歷的功能障礙[12]。

2.2 裂隙燈生物顯微鏡檢查裂隙燈生物顯微鏡檢查對于確定視網(wǎng)膜增厚(CI-DME的標(biāo)志性特征)十分有幫助。利用裂隙燈生物顯微鏡檢測CI-DME是主觀的，在疾病的早期階段可能很困難。

2.3 眼底照相通常在篩查中使用眼底照相進(jìn)行二維成像，評估眼底照相中黃斑中心的一個視盤直徑內(nèi)是否存在硬性滲出，硬性滲出是CI-DME的標(biāo)記物，但這是基于較舊的治療標(biāo)準(zhǔn)。最新的研究發(fā)現(xiàn)硬性滲出對CI-DME的陽性預(yù)測價值和敏感性均較差[13]。實際工作中，僅通過評估眼底照相結(jié)果無法可靠確診CI-DME。

2.4 OCT檢查OCT是一種新的成像方式，其低相干性光學(xué)干涉測量術(shù)可進(jìn)行活體眼組織顯微鏡結(jié)構(gòu)的非接觸式、非侵入性斷層成像，從而可以進(jìn)行客觀地定性和定量評估，可提供視網(wǎng)膜內(nèi)部微結(jié)構(gòu)的橫截面圖像和可再現(xiàn)的厚度測量結(jié)果[14]。OCT還可以用于識別DME中常見的可能與預(yù)后相關(guān)的形態(tài)特征，例如視網(wǎng)膜內(nèi)液、視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫、視網(wǎng)膜下液、玻璃體牽拉以及視網(wǎng)膜內(nèi)、外層破裂。OCT在評估CI-DME方面優(yōu)于裂隙燈生物顯微鏡和眼底照相，因此成為診斷和監(jiān)測CI-DME的標(biāo)準(zhǔn)。此外，OCT的最新發(fā)展包括掃頻光學(xué)相干斷層掃描(SS-OCT)、光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)、自適應(yīng)光學(xué)相干斷層掃描(AO-OCT)和增強深度成像的OCT(EDI-OCT),這些正越來越多地應(yīng)用于CI-DME的管理中，使得視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管的成像更加詳細(xì)和快速[15]。

2.4.1 SS-OCT檢查近幾年提出的SS-OCT技術(shù)具有更快的掃描速度，其更長的波長允許穿透更深的脈絡(luò)膜，能較好地定量CI-DME眼的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜厚度，并能很好地顯示黃斑的細(xì)節(jié)，具有良好的可靠性和重復(fù)性，為SS-OCT在CI-DME治療中的應(yīng)用提供了初步證據(jù)，并客觀評估了其檢測和定量黃斑水腫嚴(yán)重程度的能力[16]。在不久的將來，SS-OCT能夠獲得更詳細(xì)的后脈絡(luò)膜圖像，這將有助于更好地理解CI-DME眼的病理生理學(xué)機制[17]。

2.4.2 OCTAOCTA是一種非侵入性的眼底影像檢查技術(shù)，它的出現(xiàn)實現(xiàn)了在無須靜脈注射造影劑的情況下便能檢測微血管內(nèi)紅細(xì)胞的流動，擁有能觀察不同層面的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)及形態(tài)和量化一定范圍內(nèi)的血流指數(shù)及病灶血流面積的獨特優(yōu)勢。CI-DME患者的毛細(xì)血管密度和深部毛細(xì)血管層微動脈瘤異常，研究推測深部毛細(xì)血管叢的完整性可能與CI-DME的發(fā)病機制和治療反應(yīng)有關(guān)，相對于OCTA,OCT和UWFA則無法評估，因為糖尿病血管改變主要發(fā)生在視網(wǎng)膜深部[18]。先前的橫斷面研究已經(jīng)定義了幾個定量的OCTA衍生指標(biāo)(例如血管密度、中心凹無血管區(qū)面積和形態(tài)等)，并表明這些OCTA指標(biāo)與CI-DME的嚴(yán)重程度有關(guān)[19]。

2.5 UWFA相比傳統(tǒng)的熒光素血管造影一次只能觀察30°范圍的視網(wǎng)膜，UWFA可以觀察200°范圍的視網(wǎng)膜。UWFA在檢測CI-DME患者的毛細(xì)血管非灌注方面十分有幫助。一項大型研究發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療的DR患者中，視網(wǎng)膜缺血與CI-DME明顯相關(guān)，UWFA是檢測視網(wǎng)膜缺血的有用工具，它可以直接影響診斷、隨訪和治療，例如靶向性周圍視網(wǎng)膜光凝；UWFA能夠更好地檢測出細(xì)微的CI-DEM,因為熒光素會從視網(wǎng)膜毛細(xì)血管中滲漏出來。UWFA可作為OCT的補充，以確定黃斑增厚的程度是否與視網(wǎng)膜缺血的比例相關(guān)[20]。

3 CI-DME的治療方法

臨床上，CI-DME的治療取決于視力和基于OCT檢測的黃斑增厚的位置及程度。糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)絡(luò)(DRCR.net)的大型多中心隨機對照研究“Protocol V”研究結(jié)論為:對于視力較好(視力為20/25及以上)的CI-DME患者，最合理的策略是觀察，而僅當(dāng)視力出現(xiàn)下降時才進(jìn)行治療。選擇治療方案時，視力為6/9(0.7)及OCT測量黃斑中心厚度>250 μm至關(guān)重要，但也要參考患者的具體情況。嚴(yán)格控制高血糖、高血壓、血脂異常等危險因素，從而控制糖尿病的代謝，這是預(yù)防和阻止DME進(jìn)一步進(jìn)展的基本方法，此方法同樣也適用于CI-DME。

3.1 激光治療1985年，糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究(ETDRS)將黃斑激光光凝術(shù)作為DME 的治療標(biāo)準(zhǔn)，此后至2010年，局灶/格柵激光光凝術(shù)是治療CI-DME的標(biāo)準(zhǔn)[21]。經(jīng)過適當(dāng)?shù)暮Y查，早期激光光凝可以預(yù)防嚴(yán)重的視力喪失。而其他治療方式，包括抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療和類固醇單獨使用或與激光聯(lián)合使用也正在研究中。有研究指出，與單獨的激光治療相比，激光治療與抗VEGF等治療方法聯(lián)合應(yīng)用時，對視力改善效果更佳。黃斑激光光凝可產(chǎn)生一系列潛在的并發(fā)癥，包括激光瘢痕擴張、中心旁暗點、中心視野閾值升高、繼發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管和視網(wǎng)膜下纖維化。但激光光凝在CI-DME的輔助治療和搶救治療中仍起著重要作用?；诒苊鈸p害內(nèi)部神經(jīng)感覺層的視網(wǎng)膜，從而減少潛在的并發(fā)癥，微脈沖激光可能為CI-DME提供一種新的、侵襲性較小的激光治療方法[22]。微脈沖激光是閾值下能量治療視網(wǎng)膜病變的一種全新手段，主要作用范圍局限在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，對鄰近組織損傷小，閾值微脈沖激光光凝比常規(guī)黃斑光凝能更有效治療CI-DME的同時，更好地保護(hù)了患者的視功能。視網(wǎng)膜激光治療的另一項新進(jìn)展是基于眼底照相機的光凝系統(tǒng)，該系統(tǒng)與視網(wǎng)膜眼動追蹤技術(shù)(NAVILAS)集成在一起，這項技術(shù)使眼科醫(yī)生可以為CI-DME患者的視網(wǎng)膜拍攝圖像，以數(shù)字方式包圍需要治療的區(qū)域，并使設(shè)備自動將激光光斑傳送到指定區(qū)域。與傳統(tǒng)的手動操作激光相比，可以實現(xiàn)更高的激光傳輸精度。

3.2 皮質(zhì)類固醇治療皮質(zhì)類固醇是一種有效的抗炎制劑，可以對抗許多被認(rèn)為在黃斑水腫發(fā)展中起作用的病理過程，在CI-DME的治療中已變得越來越重要，特別是在難治性CI-DME和對抗VEGF治療無反應(yīng)的病例中[23]。玻璃體內(nèi)注射曲安奈德(TA)可能是治療CI-DME的一種有效方法。最近，糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，單獨應(yīng)用TA對CI-DME的視力改善效果較短暫，但加用焦點/格柵激光治療會獲得更持久的視力改善效果。但玻璃體內(nèi)注射TA受眼壓升高、白內(nèi)障形成的高發(fā)生率，玻璃體內(nèi)難以達(dá)到有效劑量以及其他不良事件發(fā)生的嚴(yán)重限制。后來，地塞米松玻璃體內(nèi)緩釋植入物(Ozurdex?，Allergan Inc.，美國加利福尼亞州歐文市)的開發(fā)彌補了TA在某些方面的不足，成為首批應(yīng)用于有白內(nèi)障手術(shù)計劃或眼內(nèi)已有人工晶狀體的CI-DME患者的皮質(zhì)類固醇[24]。

3.3 抗VEGF治療阿柏西普、雷珠單抗和康柏西普是目前國內(nèi)常用于治療CI-DME的三種抗VEGF藥物?？筕EGF治療在很大程度上被認(rèn)為是治療的金標(biāo)準(zhǔn)，代表了CI-DME潛在發(fā)病機制的有效靶向治療方式。對于視力>6/9(0.7)且黃斑中心厚度>250 μm的CI-DME患者，不管先前是否已行激光治療，均應(yīng)使用玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療。但目前對于有良好視力(20/25或更好)的CI-DME,尚不清楚有效的治療方法，因為研究發(fā)現(xiàn)無論是在最初時使用阿柏西普，激光治療或隨診觀察三種治療策略中一種，還是在視力惡化時才給予阿柏西普治療，CI-DME患者治療2年后的視力對比無顯著差異[25]。但也有報道表明，因為有相當(dāng)一部分糖尿病視網(wǎng)膜病變患者對疾病認(rèn)識度不夠且依從性較差，所以建議初診時就立即使用抗VEGF治療，以避免慢性DME等相關(guān)眼病的發(fā)生。Patel等[26]通過RIDE和RISE兩項為期36個月的臨床試驗結(jié)果表明，雷珠單抗在改善CI-DME患者的視力和預(yù)防視力嚴(yán)重喪失方面具有長期較好的效果，研究發(fā)現(xiàn)，所有玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物的耐受性普遍良好，最常見的眼部嚴(yán)重不良事件是眼內(nèi)炎和眼壓升高。

3.4 玻璃體手術(shù)治療玻璃體切割術(shù)是治療CI-DME的一種新型方法，在激光和玻璃體內(nèi)治療均無效的CI-DME眼中得到廣泛應(yīng)用，是具有玻璃體界面異常(包括玻璃體牽拉和視網(wǎng)膜前膜)的CI-DME患者的首選治療方法，其包括內(nèi)界膜剝除、術(shù)中視網(wǎng)膜激光光凝以及圍手術(shù)期眼內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素。Browning等[27]對45例行玻璃體手術(shù)的CI-DME患者進(jìn)行了一項回顧性研究，此45例患者玻璃體切割術(shù)的主要操作步驟為剝除內(nèi)界膜、全視網(wǎng)膜光凝以及眼內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇，研究發(fā)現(xiàn)對CI-DME行玻璃體切割術(shù)不僅可以使黃斑厚度變薄，而且就整體情況而言，在視力改善方面可以達(dá)到與抗VEGF療法相似的效果[27]。相對于抗VEGF療法的價格昂貴，且需長期持續(xù)注射、定期隨訪等關(guān)注點，玻璃體切割術(shù)的可行性也已得到重視[28]。

4 趨勢與展望

CI-DME是一項重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn),有關(guān) CI-DME 病理機制方面的研究從未停止過，近期有研究發(fā)現(xiàn)CI-DME眼的中央脈絡(luò)膜厚度明顯高于非DME眼，脈絡(luò)膜外層受累在糖尿病視網(wǎng)膜病變的脈絡(luò)膜病變中起著更重要的作用，但CI-DME眼的中央脈絡(luò)膜厚度改變的潛在機制卻仍未完全清楚[29]。

在診斷方面，新的眼底成像技術(shù),如黃蛋白熒光(FPF)以及利用顯微視野計和視網(wǎng)膜電圖,對黃斑敏感度的功能測試也越來越多地用于CI-DME。未來的研究還應(yīng)對CI-DME的診斷更加標(biāo)準(zhǔn)化，以更好地對DME進(jìn)行分型，從而規(guī)范化地選擇相應(yīng)類型的治療方案。在實際診療工作中，CI-DME的篩查和診斷往往會考慮成本效益和醫(yī)療條件的影響，為了平衡這些條件的限制，這促使研究者努力訓(xùn)練各種學(xué)習(xí)模型，越來越多的人工智能技術(shù)得以應(yīng)用，Varadarajan等[13]訓(xùn)練了一種深度學(xué)習(xí)模型，僅通過眼底照相提供簡單的2D圖像預(yù)測CI-DME，同時在敏感性和特異性方面有較高的準(zhǔn)確性；Russo等[30]研究了在D-Eye系統(tǒng)的幫助下進(jìn)行智能手機檢眼鏡檢來篩查DME患者，該系統(tǒng)新穎、廉價且便攜。此外，CI-DME患者還容易出現(xiàn)與糖尿病有關(guān)的全身性并發(fā)癥，這進(jìn)一步要求對這些患者開展任何治療均應(yīng)進(jìn)行長期安全性監(jiān)測。

在治療方面，CI-DME的治療學(xué)在不斷發(fā)展，盡管目前抗VEGF藥物在延緩CI-DME進(jìn)展方面有效，但研究顯示仍有不少病例會出現(xiàn)持續(xù)性黃斑水腫，這使人們對抗VEGF療法的長期可持續(xù)性提出質(zhì)疑[31]。目前，有關(guān)提高CI-DME治療的有效性和持久性的新型藥物正在大量研究中，新型抗VEGF藥物也在研究中。同時，CI-DME治療的替代性、非VEGF方法也在迅速發(fā)展，其中包括靶向中央因子調(diào)節(jié)的藥物，如Raf激酶、哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)和RTP 801基因[32]。另外，為了減少每月玻璃體內(nèi)注射的治療負(fù)擔(dān)，目前正在研究幾種新的注射策略，主要分為五類：不可生物降解的聚合物藥物遞送系統(tǒng)、可生物降解的聚合物藥物遞送系統(tǒng)、基于納米顆粒的藥物遞送系統(tǒng)、眼部注射裝置和緩釋可再填充裝置。不可生物降解的聚合物藥物輸送系統(tǒng)包括諸如Iluvien?和Retisert?植入物之類的裝置，這些裝置可以在玻璃體內(nèi)釋放長達(dá)3年的氟輕松[33]?？缮锝到獾木酆衔锼幬镙斔拖到y(tǒng)，例如含地塞米松的OzurdexTM(Allergan)植入物，已經(jīng)在CI-DME的治療中使用了幾年。一種越來越流行的持續(xù)給藥的方法是使用載藥微球；目前，含有DE-102的倍他米松(Santen)和含有雷珠單抗(Genentech)的微球正處于CI-DME臨床試驗的各個研究階段?；诩{米粒子的藥物傳遞系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、微球、納米球、乳液和樹狀大分子等實體。新型的眼部注射裝置，如iTrack微導(dǎo)管(iScience Interventive)，允許在脈絡(luò)膜上腔注射各種藥物，從而實現(xiàn)藥物的隔離及持續(xù)釋放[34]。緩釋可再填充裝置有望通過可以不用經(jīng)常補充的容器實現(xiàn)更穩(wěn)定、持續(xù)的玻璃體內(nèi)藥物輸送。

CI-DME的治療方案正在不斷擴充，總的來說，藥物治療占優(yōu)勢，特別是抗VEGF藥物，而激光在某些特定情況下效果甚微，對于藥物治療、激光或聯(lián)合治療無效的情況下仍保留手術(shù)治療。最后，希望繼續(xù)研究以開發(fā)新型藥物制劑和新的治療方法以及預(yù)防和篩查策略，有助于臨床診治來減少CI-DME的公共衛(wèi)生效應(yīng)。