單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉安全性淺析

趙世丹,徐 霜,劉 悅,劉翠麗

(1 黑龍江省藥品評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)中心，哈爾濱 150076；2 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，北京 100045)

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是從豬腦中提取制得的對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能損傷具有修復(fù)作用的物質(zhì)，可促進(jìn)多種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的功能恢復(fù)，對(duì)損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用，并可改善腦的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、減輕損傷后的腦水腫，臨床上主要用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷以及帕金森綜合征[1]。近年來(lái)，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉已廣泛應(yīng)用于臨床，但其不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)也屢有發(fā)生,如吉蘭-巴雷綜合征可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。2019年7月2日國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳、國(guó)家中醫(yī)藥局辦公室正式發(fā)布《關(guān)于印發(fā)第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)的通知》，神經(jīng)節(jié)苷脂被納入首批目錄。本文對(duì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉致ADR發(fā)生的特點(diǎn)、一般規(guī)律及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素等進(jìn)行梳理，以期為臨床安全用藥提供參考，減少?lài)?yán)重ADR的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)以“單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉”“致”“不良反應(yīng)”“安全”為主題詞，檢索2010～2020年期間收錄的期刊文獻(xiàn)。去除不良反應(yīng)描述不清或未描述的、明確無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生的、明確非單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉所致不良反應(yīng)的、重復(fù)發(fā)表的、二次文獻(xiàn)研究、實(shí)驗(yàn)研究、綜述、摘要等與本研究不相關(guān)的文獻(xiàn)。經(jīng)檢索和篩選，最終納入文獻(xiàn)22篇[2-23]，共獲得有效病例28例。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，對(duì)個(gè)案報(bào)道中患者的年齡、性別、原患疾病、ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況、用法用量和聯(lián)合用藥等信息進(jìn)行提取，并進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

28例患者中，男性18例(64.29%)；女性10例(35.71%)，男女比例1.8∶1。年齡最小者18歲，最大者91歲，其中61～70歲患者的ADR發(fā)生率最高，共計(jì)10例(35.71%)。年齡分布情況見(jiàn)表1。

表1 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉致ADR患者的年齡分布

2.2 原患疾病

28例患者中，原患疾病多為腦部和脊椎損傷性疾病，排前4位的疾病為腦挫(外)傷(4例，14.29%)、腦動(dòng)脈供血不足(3例，10.71%)、腦出血(2例，7.14%)和腦梗死(2例，7.14%)。詳見(jiàn)表2。

表2 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉致ADR患者原患疾病

2.3 用法用量

28例患者多為靜脈滴注給藥(27例，96.43%)，僅有1例為肌內(nèi)注射給藥。使用最多的日劑量為40 mg(14例，50.00%)。詳見(jiàn)表3。

表3 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的用法用量 n(%)

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

28例患者中，明確單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉致ADR發(fā)生時(shí)間的有27例。其中，9例(33.33%)發(fā)生于用藥后10～20 min，8例(29.63%)發(fā)生于用藥5天后。詳見(jiàn)表4。

表4 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉致ADR發(fā)生時(shí)間

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉致ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官[2-23]，主要涉及全身系統(tǒng)、皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)等。主要臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)(6例次，12.50%)、吉蘭-巴雷綜合征(5例次，10.42%)、過(guò)敏反應(yīng)(3例次，6.25%)、心悸(3例次，6.25%)、呼吸急促(3例次，6.25%)等，見(jiàn)表5。

表5 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.6 ADR的轉(zhuǎn)歸情況

28例患者中，22例停藥后好轉(zhuǎn)或痊愈(78.57%)，5例未好轉(zhuǎn)(17.86%)，1例死亡(3.57%)。

3 討論

3.1 ADR與原患疾病/用藥情況的關(guān)系

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉多用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、帕金森綜合征等，28例患者的原患疾病以腦挫(外)傷、腦動(dòng)脈供血不足、腦出血、腦梗死及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變居多，且存在超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象，如肩周炎、不明原因的右眼脹痛、外傷性鼻出血等。

3.2 ADR發(fā)生時(shí)間

27例患者明確了其ADR的發(fā)生時(shí)間。其中，用藥后10～20 min發(fā)生ADR的病例數(shù)較多(9例，33.33%)，用藥5天后發(fā)生ADR的病例數(shù)次之(8例，29.63%)，時(shí)間最長(zhǎng)者在應(yīng)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉11天后出現(xiàn)ADR(2例，7.41%)。另有3例[5,9,14]報(bào)道在第二次使用該藥物后仍出現(xiàn)ADR，且均在用藥后10 min內(nèi)。首次用藥與第二次用藥間隔時(shí)間最長(zhǎng)者可達(dá)16天，說(shuō)明該藥物在連續(xù)應(yīng)用多天或第二次使用后仍可出現(xiàn)ADR，臨床中應(yīng)避免這種用藥方式。

3.3 藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)(serious adverse drug reaction，SADR)的臨床表現(xiàn)

SADR主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克和吉蘭-巴雷綜合征。

3.3.1過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性休克

28例患者中，3例表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)，2例表現(xiàn)為過(guò)敏性休克，其中1例過(guò)敏性休克患者死亡。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是從豬腦中提取制得的對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷具有作用的物質(zhì)，屬生物提取物，生產(chǎn)純化過(guò)程較為復(fù)雜，可能存在高分子物質(zhì)和部分溶劑殘留；患者本身的敏感體質(zhì)及自身病情也可能增大發(fā)生ADR的概率，如腦組織缺血、缺氧等。多種因素共同作用可能導(dǎo)致患者在用藥過(guò)程中發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或過(guò)敏性休克，提示在應(yīng)用該藥物時(shí)應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到其誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的可能性，做好用藥監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)ADR立即停藥，積極采取相應(yīng)處理措施。

3.3.2吉蘭-巴雷綜合征

吉蘭-巴雷綜合征以周?chē)窠?jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為病理特點(diǎn)，是一種常見(jiàn)的自身免疫病。臨床上以急性、感染性、對(duì)稱(chēng)遲緩性肢體癱瘓、腱反射減弱或消失、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離為主要特征[24]，主要臨床表現(xiàn)為肢體無(wú)力、肢體感覺(jué)異常、腦神經(jīng)受累等，嚴(yán)重者可引起吞咽困難和呼吸衰竭。目前神經(jīng)節(jié)苷脂鈉導(dǎo)致吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)生機(jī)制仍不明確。本研究中有5例次(10.42%)出現(xiàn)吉蘭-巴雷綜合征，其中，發(fā)生時(shí)間最短的在用藥10 min后，僅有1例次；其余4例次在用藥7天后出現(xiàn)，時(shí)間最長(zhǎng)者為11天?；颊哳A(yù)后較差，均需要長(zhǎng)期治療，提示在使用該藥物時(shí)應(yīng)避免長(zhǎng)期使用，同時(shí)應(yīng)關(guān)注整個(gè)用藥過(guò)程并監(jiān)測(cè)停藥后可能出現(xiàn)的ADR。

4 結(jié)論

目前大多數(shù)國(guó)家已停用神經(jīng)節(jié)苷脂類(lèi)藥物[25]，因此建議臨床謹(jǐn)慎使用。如患者確需使用時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)合理用藥管理，做好用藥監(jiān)測(cè)，且避免長(zhǎng)期使用、使用量異常增加及無(wú)指征、超劑量、超適應(yīng)癥使用等問(wèn)題，盡可能減少ADR的發(fā)生。醫(yī)護(hù)人員在輸液過(guò)程中和停藥后均應(yīng)密切觀察患者病情變化及用藥反應(yīng)，間斷用藥時(shí)更應(yīng)警惕ADR的發(fā)生，一旦出現(xiàn)ADR需立即停藥，并積極治療。