復(fù)方天仙膠囊聯(lián)合FOLFOX4雙周標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療中晚期胃癌的臨床研究

龔 瑜，牛 剛，鄭芝欣，李 敏，王耿澤，宋 展*

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院 1 藥學(xué)部，2 普通外科，南陽(yáng) 473000)

胃癌起病較為隱匿，早期胃癌患者因缺乏特異性臨床癥狀而難以被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期階段而失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，預(yù)后往往較差[1]。研究顯示[2-3]，早期胃癌患者及時(shí)治療后5年生存率超過(guò)90%，而中晚期胃癌患者5年生存率不超過(guò)30%。化療是中晚期胃癌的首選治療方案，但化療藥物除了能顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)外，也會(huì)產(chǎn)生一系列毒副作用，影響整體臨床療效[4]。因此，提高胃癌患者對(duì)化療藥物的耐受性并降低治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率已經(jīng)成為臨床亟需解決的問(wèn)題。復(fù)方天仙膠囊是以天花粉為主要成份的復(fù)方中藥制劑。本研究采用復(fù)方天仙膠囊聯(lián)合FOLFOX4雙周標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療中晚期胃癌患者，并取得良好效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月～2019年6月于本院首次住院治療的98例中晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各49例。兩組患者性別、年齡、病例類型、分期和分化程度等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理批號(hào)：YXLL2017-0515)，入組患者均知曉本研究?jī)?nèi)容，并自愿簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較 n=49

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《胃癌診療規(guī)范(2011年版)》中有關(guān)中晚期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]。② TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky functional status score，KPS)>60分者。③ 無(wú)化療禁忌癥且對(duì)本研究所用藥品無(wú)過(guò)敏史者。④ 基本信息如性別、年齡、胃鏡和(或)超聲胃鏡檢查結(jié)果(病變起源層次、部位、范圍等)等信息完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 存在嚴(yán)重肝腎功能不全等化療禁忌癥者。② 合并自身免疫性疾病或精神類疾病者。③ 預(yù)計(jì)存活期不足3個(gè)月者。④ 中途退出者。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用FOLFOX4雙周標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行治療。第1天，注射用奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064296，規(guī)格50 mg)85 mg/m2，靜脈滴注2 h。第1天和第2天，亞葉酸鈣注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格10 ml∶0.1 g)200 mg/m2，靜脈滴注2 h；同時(shí)予以氟尿嘧啶注射液(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057995，規(guī)格10 ml∶0.25 g)400 mg/m2，靜脈推注。第1天和第2天，采用佳士比1200微量注射泵(濟(jì)南千司生物技術(shù)有限公司)泵入氟尿嘧啶注射液600 mg/m2，持續(xù)22 h。每2周1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服復(fù)方天仙膠囊(通化華夏藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10880008，規(guī)格0.25 g/袋)，2粒/次，tid。2周為1個(gè)療程，兩組均連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1主要療效

根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展[6]。完全緩解：病變完全消失，維持時(shí)間超過(guò)4周；部分緩解：腫瘤病灶縮小50%以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持時(shí)間超過(guò)4周；穩(wěn)定：腫瘤病灶縮小小于50%，或增大小于25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展：腫瘤病灶增大25%以上或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2次要療效

生活質(zhì)量評(píng)定[7]：采用KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估胃癌患者治療后的生活質(zhì)量，治療后KPS評(píng)分提高10分以上、提高或減少小于10分、減少10分以上分別定義為改善、穩(wěn)定、下降。KPS量表評(píng)價(jià)由本院同一位醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。

疼痛程度評(píng)分：采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)評(píng)估患者治療前和治療后的疼痛程度，VAS分值為0～10分，分?jǐn)?shù)越高表明疼痛越明顯。VAS量表評(píng)價(jià)由本院同一位醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。

血清炎癥指標(biāo)：于空腹抽取兩組患者治療前和治療后外周靜脈血5 ml，離心后保存血清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)試劑盒檢測(cè)兩組患者血清中白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、白介素-33(interleukin-33，IL-33)表達(dá)水平，操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒中的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3不良反應(yīng)

比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、肝腎功能損傷、口腔黏膜炎等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率(57.14%)高于對(duì)照組(32.65%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=49，n(%)

2.2 生活質(zhì)量評(píng)定和疼痛程度評(píng)分

觀察組生活質(zhì)量改善率(69.39%)高于對(duì)照組(44.90%,P<0.05)。治療前，兩組疼痛程度VAS評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組疼痛程度VAS評(píng)分低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組KPS評(píng)分和VAS評(píng)分比較 n=49

2.3 血清IL-6、IL-17、IL-33表達(dá)水平

治療前，兩組血清IL-6、IL-17、IL-33表達(dá)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6、IL-17、IL-33表達(dá)水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組IL-6、IL-17、IL-33表達(dá)水平比較

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，兩組肝腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性及口腔黏膜炎等不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組惡心嘔吐和骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 n=49，n(%)

3 討論

胃癌是源于胃黏膜上皮的一種消化道惡性腫瘤，手術(shù)切除對(duì)中晚期胃癌患者效果欠佳，多藥聯(lián)合化療是治療中晚期胃癌的首選治療手段。與生物制劑不同，普通化療藥物常常因缺乏靶向性，對(duì)正常細(xì)胞和組織亦會(huì)造成損傷，常見(jiàn)的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎等嚴(yán)重降低了患者的治療依從性和生活質(zhì)量，影響預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，采用中藥制劑輔助化療藥物治療胃癌，能增加化療藥物的臨床療效，并降低化療藥物引起的不良反應(yīng)。

復(fù)方天仙膠囊由多味中藥聯(lián)合制成，中藥成份以天花粉、威靈仙、白花蛇舌草、人工牛黃等為主，具有清熱解毒、活血化瘀、散結(jié)止痛等功效，對(duì)胃癌具有一定的療效[10]。鄧心燕等[11]研究顯示，復(fù)方天仙膠囊的抗癌機(jī)制可能與其主要成份天花粉能活化細(xì)胞ERK信號(hào)通路、提高磷酸化ERK表達(dá)水平、誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞SGC7901凋亡有關(guān)，且天花粉濃度與SGC7901細(xì)胞凋亡率呈現(xiàn)一定的濃度依賴性。張曙等[12]研究顯示，天花粉可能通過(guò)下調(diào)凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達(dá)從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。研究顯示[9]，復(fù)方天仙膠囊輔助治療中晚期胃癌，能使臨床療效提高30%左右。本研究中，與單獨(dú)采用FOLFOX4雙周標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，復(fù)方天仙膠囊輔助治療后臨床療效提高，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。提示采用復(fù)方天仙膠囊輔助治療中晚期胃癌，能提高化療藥物的臨床療效，并降低化療藥物引起的不良反應(yīng)，有效性和安全性均得到提高。進(jìn)一步采用KPS評(píng)分和VAS評(píng)分系統(tǒng)分析兩組患者的生活質(zhì)量和疼痛程度發(fā)現(xiàn)，復(fù)方天仙膠囊輔助治療后，KPS評(píng)分提高10分以上的比例增加，大多數(shù)患者生活質(zhì)量獲得較大改善。癌痛是影響生活質(zhì)量的重要因素。本研究中，復(fù)方天仙膠囊輔助治療中晚期胃癌，能降低癌癥相關(guān)性疼痛，可能與其主要成份威靈仙有關(guān)。威靈仙具有通經(jīng)絡(luò)、止痹痛之功效[13]。

胃癌發(fā)病機(jī)制涉及多方面，是遺傳、環(huán)境、免疫等多方因素所致[14]。研究發(fā)現(xiàn)[15]，免疫炎癥反應(yīng)在胃癌的發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用。IL-6、IL-17和IL-33是與胃癌病情進(jìn)展和(或)不良預(yù)后顯著相關(guān)的炎癥因子。周長(zhǎng)宏等[16]研究顯示，胃癌患者血清IL-6和IL-17表達(dá)水平顯著升高，IL-6和IL-17表達(dá)水平與胃癌腫瘤的大小有關(guān)。血清IL-6高表達(dá)是胃癌患者不良預(yù)后的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素[17]。夏兵祥等[18]采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè)胃癌胃黏膜組織發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中IL-33 mRNA表達(dá)水平較高，且IL-33 mRNA水平與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等有關(guān)。本研究中，兩組患者治療后血清IL-6、IL-17和IL-33表達(dá)水平低于治療前，且復(fù)方天仙膠囊輔助治療后，血清IL-6、IL-17和IL-33表達(dá)水平降低更明顯。提示復(fù)方天仙膠囊輔助治療中晚期胃癌的機(jī)制可能與抑制機(jī)體炎癥因子釋放有關(guān)。

綜上所述，復(fù)方天仙膠囊聯(lián)合FOLFOX4雙周標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療中晚期胃癌，能提高臨床療效和患者生活質(zhì)量，降低疼痛程度和血清炎癥因子水平，且安全性較高，值得臨床推廣使用。