替羅非班聯(lián)合硝普鈉經(jīng)動脈給藥在急性前后循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死治療中的血管再閉塞預(yù)防作用

于甜甜，齊向征，孔 寧

(濟(jì)源市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟(jì)源 459000)

急性腦梗死是臨床常見腦血管疾病，其發(fā)病率、致殘率以及致死率較高[1]，因此，及時有效的治療十分重要。急性腦梗死是血栓造成血管阻塞引發(fā)的一系列病理生理反應(yīng)疾病，其治療以恢復(fù)梗死區(qū)域血流為主，可通過動脈溶栓、靜脈溶栓、動靜脈聯(lián)合溶栓、機(jī)械取栓等多種措施進(jìn)行梗死區(qū)域血流恢復(fù)，其中動靜脈聯(lián)合溶栓、機(jī)械取栓是目前較為常用的治療方法，但動靜脈聯(lián)合溶栓在大動脈閉塞性急性腦梗死中的應(yīng)用效果并不理想[2-3]。機(jī)械取栓可有效增加閉塞血管再通率，但部分患者血管再通效果欠佳，且再閉塞問題是影響其療效和預(yù)后的重要因素[4]。替羅非班可有效抗血小板聚集，而硝普鈉可強(qiáng)烈擴(kuò)張動脈和靜脈血管且具有良好的血壓控制作用[5-6]。因此，替羅非班聯(lián)合硝普鈉可能有助于急性腦梗死血流動力學(xué)的改善和血壓控制，可能有助于改善急性前循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死患者的機(jī)械取栓效果和血管再閉塞預(yù)防，但目前相關(guān)研究甚少。因此，本研究回顧性分析2016年8月～2020年7月進(jìn)行機(jī)械取栓治療和術(shù)中動脈注射替羅非班聯(lián)合硝普鈉的80例急性前后循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死患者的臨床資料，觀察其對血管再通效果、血栓閉塞預(yù)防效果、患者神經(jīng)功能和預(yù)后等的影響和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年8月～2020年7月進(jìn)行機(jī)械取栓治療的80例急性前后循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死患者的臨床資料，患者均在機(jī)械取栓過程中出現(xiàn)血栓負(fù)荷量大而需進(jìn)行動脈內(nèi)藥物注射治療。根據(jù)機(jī)械取栓術(shù)中動脈內(nèi)藥物注射情況分為替羅非班聯(lián)合硝普鈉組(A組，n=43)和替羅非班組(B組，n=37)。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 無造影劑過敏者。② 經(jīng)數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)檢查證實急性前/后循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死者。③ 頸內(nèi)動脈閉塞及大腦中動脈M1段閉塞，不包括大腦前動脈及大腦中動脈M2段者。④ 發(fā)病前改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分在0～1分者。⑤ 阿爾伯特早期卒中項目計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)評分不低于6分者。⑥ 發(fā)病時間不超過6 h者。⑦ 符合機(jī)械取栓標(biāo)準(zhǔn)者。⑧ 年齡≥18歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前即出現(xiàn)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化者。② 合并凝血功能障礙者。③ 合并免疫功能異常者。④ 合并肝腎等其他器官嚴(yán)重功能不全者。

1.2 治療方法

兩組均進(jìn)行機(jī)械取栓治療：術(shù)前均通過頭顱CT觀察排除出血轉(zhuǎn)化，手術(shù)采用全身麻醉，患者采用平臥位，通過Seldinger技術(shù)進(jìn)行股動脈穿刺，置入6～8F導(dǎo)管鞘，根據(jù)腦血管造影評估血流分級和側(cè)支循環(huán)情況，6～8F指引導(dǎo)管放置在頸總動脈或頸內(nèi)動脈起始部，微導(dǎo)絲配合下將Rebar-18/27微導(dǎo)管推送至閉塞段的遠(yuǎn)端，進(jìn)行微導(dǎo)管血管造影和遠(yuǎn)端血流情況觀察，回收微導(dǎo)絲，置入Solitaire AB或FR型支架并釋放，通過造影觀察血流情況，10 min后緩慢回收支架，觀察血管開通情況。兩組患者均在機(jī)械取栓過程中出現(xiàn)血栓負(fù)荷量大而進(jìn)行動脈內(nèi)藥物注射治療。

A組動脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班注射液[魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090328，規(guī)格50 ml∶12.5 mg(以替羅非班計)]0.5 mg(2 ml)聯(lián)合注射用硝普鈉(廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093909，規(guī)格50 mg)0.2 mg(溶于上述2 ml替羅非注射液中)；B組動脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班注射液0.5 mg(2 ml)，速度1 ml/min，期間密切關(guān)注患者血壓、心率等生命體征狀況，均在3 min內(nèi)推注完成。兩組手術(shù)后即刻行頭顱CT檢查觀察顱內(nèi)出血情況，并在術(shù)后1天進(jìn)行復(fù)查。術(shù)后患者均予以抗血小板聚集藥物靜脈滴注治療。發(fā)生血管再閉塞患者再次進(jìn)行機(jī)械取栓和動脈內(nèi)藥物注射治療，同一血管病變部位的機(jī)械取栓次數(shù)需控制在3次以內(nèi)。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測方法

① 統(tǒng)計兩組成功再通率、90天內(nèi)血管再閉塞的發(fā)生率、90天內(nèi)病變殘余狹窄(DSA檢查顯示病變段血管狹窄≥20%)發(fā)生率、90天內(nèi)病死率。② 兩組術(shù)前、術(shù)后7天均采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS評分)[7]評價神經(jīng)功能缺損情況。③ 分別在兩組術(shù)前、術(shù)后7天取清晨空腹靜脈血3 ml檢測血清神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factor，NTF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平，將獲取的血液標(biāo)本置于抗凝管中，5000 r/min離心10 min(4 ℃)，待分層后取上層血清分裝于EP管中，在-20 ℃低溫冰箱冷藏待測，行批量測定。血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平檢測均采用Cobas 8000全自動生化分析儀及其配套的試劑盒、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品(瑞士羅氏公司)，具體檢測操作嚴(yán)格根據(jù)說明書中的步驟指導(dǎo)進(jìn)行。④ 兩組術(shù)后90天改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分[8]評價預(yù)后情況，神經(jīng)功能預(yù)后良好定義為mRS≤2分，評價比較兩組神經(jīng)功能預(yù)后情況。⑤ 統(tǒng)計兩組術(shù)后1個月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效和預(yù)后指標(biāo)比較

A組成功再通率、90天神經(jīng)功能預(yù)后良好率高于B組，而A組90天內(nèi)血管再閉塞的發(fā)生率、90天內(nèi)病變殘余狹窄率低于B組(P<0.05)。兩組90天內(nèi)病死率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組療效和預(yù)后指標(biāo)比較 n(%)

2.2 兩組神經(jīng)功能損傷指標(biāo)比較

兩組術(shù)前血清NTF、BDNF和VEGF水平和NIHSS評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。A組術(shù)后7天血清NTF、BDNF和VEGF水平高于B組，A組術(shù)后7天的NIHSS評分低于B組(P<0.05)。與同組術(shù)前比較，兩組術(shù)后7天血清NTF、BDNF和VEGF水平均升高，而兩組術(shù)后7天的NIHSS評分均降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組神經(jīng)功能損傷指標(biāo)比較

2.3 兩組安全性分析比較

兩組顱內(nèi)出血、消化道出血、皮膚黏膜瘀斑等并發(fā)癥發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組安全性分析比較 n(%)

3 討論

近年來隨著人口老齡化的不斷發(fā)展，年齡相關(guān)疾病的醫(yī)療難題逐漸突出，加之糖尿病、高血壓、肥胖等的發(fā)生率不斷增加，心腦血管疾病的發(fā)生隨之增加，心腦血管疾病的防治已成為全球性健康問題。急性腦梗死是臨床常見腦血管疾病，血栓形成阻塞血管從而造成血運不暢是發(fā)生急性腦梗死的主要原因，因此，對于急性腦梗死的治療主要進(jìn)行血栓消除從而再通血管，恢復(fù)血管通暢和維持血流灌注[9-10]。溶栓和機(jī)械取栓是急性腦梗死常用治療方法[11-12]。其中溶栓包括靜脈溶栓、動脈溶栓以及動靜脈溶栓。靜脈溶栓、動脈溶栓均具有一定的優(yōu)勢，但也存在較大缺陷；動靜脈溶栓融合了2種治療方法的優(yōu)勢，有助于提高溶栓藥物使用效率和增加藥物作用范圍，可取得更佳效果，但在大動脈閉塞性急性腦梗死患者的治療效果不夠理想[13-14]。機(jī)械取栓為近年來新出現(xiàn)的介入性取栓方法，可通過將血栓抽取或拉入近端導(dǎo)管達(dá)到取栓目的，可快速有效恢復(fù)血流灌注，但治療后仍有部分患者出現(xiàn)血管再閉塞問題[15-16]。本研究觀察了大動脈閉塞性急性腦梗死患者機(jī)械取栓效果和血管再閉塞情況，結(jié)果顯示，患者的血管再通效果總體較好，血管再通率都在75%以上，但部分人群的血管再閉塞發(fā)生率可高達(dá)18.92%?；颊咝柙俅芜M(jìn)行機(jī)械取栓等治療，可能影響病情，且增加了治療困難程度，增加神經(jīng)功能損傷和不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險。因此，對于大動脈閉塞性急性腦梗死患者的機(jī)械取栓治療，不僅需關(guān)注其血管再通情況，其血管再閉塞以及神經(jīng)功能損傷等預(yù)后情況亦是需密切關(guān)注的重要問題。

血管再閉塞是急性腦梗死的嚴(yán)重并發(fā)癥，血管閉塞原位狹窄可影響大血管閉塞性急性腦梗死血管再通效果及血管再閉塞的發(fā)生情況，而富含血小板的血栓形成可影響病情，需要抗血小板治療維持再通后的再灌注[17]。替羅非班為血小板膜糖蛋白Ⅱa/Ⅲb受體拮抗劑，是合成的非肽類酪氨酸衍生物，可高度特異性地占據(jù)血小板膜糖蛋白Ⅱa/Ⅲb受體的交聯(lián)位點而阻止纖維蛋白原的結(jié)合，從而阻斷血小板交聯(lián)以及聚集，可有效阻止血小板聚集和預(yù)防血栓形成，目前已被推薦為缺血性心臟疾病及并發(fā)癥的常規(guī)救治藥物，且有研究將其應(yīng)用于急性腦梗死患者治療中，取得了良好的治療效果[18-19]。已有研究表明，血壓變化情況對急性腦梗死治療效果具有明顯的影響[20]。硝普鈉為血壓控制有效藥物，可有效擴(kuò)張動脈和靜脈血管，在心臟疾病中的應(yīng)用較多，在缺血性腦梗死患者血壓控制中的應(yīng)用亦得以肯定。且有研究表明，其與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用于心臟疾病缺血性情況干預(yù)可取得更好的效果[21-22]。提示替羅非班聯(lián)合硝普鈉應(yīng)用可能有助于急性腦梗死血流動力學(xué)的改善和血壓控制改善機(jī)械取栓效果，但相關(guān)研究仍較少。

本研究在進(jìn)行機(jī)械取栓治療和術(shù)中動脈注射替羅非班聯(lián)合硝普鈉的急性前后循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死患者的血管再通效果、血栓閉塞、患者神經(jīng)功能和預(yù)后等的影響和安全性。結(jié)果顯示，相對于機(jī)械取栓治療和術(shù)中動脈單獨注射替羅非班，機(jī)械取栓治療和術(shù)中動脈注射替羅非班聯(lián)合硝普鈉應(yīng)用于急性前后循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死患者可有效提高成功再通率、減少90天內(nèi)血管再閉塞和90天內(nèi)病變殘余狹窄的發(fā)生，可更快速有效地提高術(shù)后7天血清NTF、BDNF和VEGF水平及降低術(shù)后7天的NIHSS評分，改善患者神經(jīng)功能損傷情況，提高90天神經(jīng)功能預(yù)后良好率，改善患者神經(jīng)功能預(yù)后。而2種方案治療患者的90天內(nèi)病死率以及顱內(nèi)出血、消化道出血、皮膚黏膜瘀斑等并發(fā)癥發(fā)生率差異不大，其總體生存預(yù)后改善效果不明顯，但不良預(yù)后發(fā)生比例在5%以下，且安全性良好。總體而言，機(jī)械取栓治療和術(shù)中動脈注射替羅非班聯(lián)合硝普鈉是急性前后循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死患者可行性和安全性良好的優(yōu)質(zhì)治療方案，但治療過程中需密切關(guān)注患者生命體征變化，尤其是血壓水平，需注意避免血壓過低，并注意顱內(nèi)出血、消化道出血、皮膚黏膜瘀斑情況；關(guān)于其凝血功能降低相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防亦是其治療干預(yù)的重要環(huán)節(jié)，除了血管再通情況和血管再閉塞預(yù)防問題，凝血功能降低相關(guān)并發(fā)癥防治問題亦是其治療過程中值得探索的重要方向。

綜上所述，急性前后循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死患者在機(jī)械取栓中替羅非班聯(lián)合硝普鈉經(jīng)動脈給藥可有效提高血管再通效果和預(yù)防血管再閉塞的發(fā)生，且有助于術(shù)后神經(jīng)功能損傷恢復(fù)，是急性前后循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死安全有效的治療方案。