磷酸催化的3-芳基吲哚酮與聯(lián)烯酰胺的加成反應(yīng)

楊 帆, 曹 陽,2*, 李紅亮*

(1. 天津大學(xué) 藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院, 天津 300072； 2. 江蘇海洋大學(xué) 江蘇省海洋藥物篩選重點實驗室, 江蘇 連云港 222005)

3′3-二取代吲哚酮骨架作為一類重要的有機合成中間體,是許多天然生物堿或者藥物的結(jié)構(gòu)母核[1-4],比如口服活性強效生長激素促泌劑(SM-130686),在以培養(yǎng)的大鼠垂體細胞為研究對象的實驗中發(fā)現(xiàn)其具有很強的活性, 并在大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特征[5]。具有3-氨基吲哚酮結(jié)構(gòu)的強效胃泌素/CCK-B受體拮抗劑AG-041R,加壓素VIb受體拮抗劑SSR-149415作為候選藥物而備受關(guān)注[6-8],十字花科植物抗毒素(S)-(-)-spirobrassinin具有良好的抗菌活性[9](Chart 1)。聯(lián)烯酰胺作為聯(lián)烯的官能化衍生物是一類重要的有機合成中間體,其中聯(lián)烯酰胺作為底物參與的加成反應(yīng)成為近十幾年研究的熱點之一[10,11]。聯(lián)烯酰胺的加成反應(yīng)總結(jié)起來可以分為以下七類：1)加氫-烷羥基化反應(yīng)[12]；2)加氫烷氧基化反應(yīng)[13]；3)氫胺化反應(yīng)[14]；4)烯烴化反應(yīng)[15]；5)芳烴C—H鍵活化反應(yīng)[16]；6)氰和硼酰化反應(yīng)[17]；7)硅烷錫烴化反應(yīng)[18]。

Chart 1

本文使用簡單的聯(lián)萘磷酸作為催化劑,高效的實現(xiàn)了3-芳基吲哚酮與聯(lián)烯酰胺之間的加成反應(yīng), 以較好的收率合成了一系列3′3-二取代吲哚酮類化合物(Scheme 1)。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化, 確定了催化劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、溶劑等參數(shù), 并進一步研究了反應(yīng)的底物適用范圍和機理, 將聯(lián)烯酰胺的加成反應(yīng)拓展至3′3-雙取代吲哚酮的合成之中。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance Ⅲ 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑, TMS為內(nèi)標)；Q Exactive HF液質(zhì)聯(lián)用儀(ESI離子源)。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 合成

(1)3的合成[19-24]

向250 mL圓底燒瓶中依次加入靛紅11.47 g(10 mmol)、無水四氫呋喃20 mL降溫至-15 ℃并用氬氣保護。加入氫化鈉60%(溶解于礦物油中)0.6 g(15 mmol),于-15 ℃攪拌0.5 h。緩慢滴加苯基溴化鎂(1.0 M溶解于四氫呋喃)20 mL(20 mmol),移至室溫環(huán)境下反應(yīng)1 h后, 用氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。用50 mL乙醚萃取三次, 分液后合并溶液, 所得溶液用飽和食鹽水洗滌, 最后用無水硫酸鈉干燥,過濾,旋干得橘黃色固體,用少量二氯甲烷洗滌,過濾,濾餅用濃鹽酸和冰醋酸(30 mL/2 mL)的混合溶劑溶解,室溫下加入二氯化錫2.25 g(10 mmol),回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫,用20 mL水稀釋,用乙酸乙酯萃取, 合并有機相, 加入飽和碳酸鈉溶液,分液,有機相依次用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾餅旋干得淡黃色固體化合物21.88 g。將所得固體加入至250 mL燒瓶中,加入過量無水碳酸鈉3.0 g,二碳酸二叔丁酯4.4 g(20 mmol),無水四氫呋喃100 mL,氬氣保護下室溫反應(yīng)24 h。反應(yīng)液用少量水洗,無水碳酸鈉干燥,過濾,旋干,剩余固體用硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1,V/V)純化得白色固體產(chǎn)物31.98 g,收率64%。

2)N-苯基-N-(丙-1,2-二烯-1-基)乙酰胺(6)的合成[25-27]

向250 mL圓底燒瓶中加入氫化鈉60%(溶解于礦物油中)0.6 g(15 mmol),氬氣保護下將N-乙酰苯胺41.35 g(10 mmol)的無水四氫呋喃(50 mL)溶液緩慢加入燒瓶中,滴加3-溴丙炔(80%,甲苯)1.28 mL(12 mmol),滴畢,攪拌下反應(yīng)過夜。用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng),分液,有機相旋干,殘余物用硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化得淡棕色固體產(chǎn)物51.08 g,收率63%。將5346 mg(2 mmol)與叔丁醇鉀22 mg(0.2 mmol)置于50 mL圓底燒瓶中,氬氣保護下加入無水四氫呋喃5 mL,反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束后用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng),乙酸乙酯萃取,有機相用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液旋干,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1,V/V)純化得黃色油狀液體,于-20 ℃冷凍過夜得黃色固體6228 mg,收率66%。

(3) 磷酸催化的3-芳基吲哚酮與聯(lián)烯酰胺加成反應(yīng)

活化4 ?分子篩后將化合物30.05 mmol,聯(lián)烯60.1 mmol,磷酸催化劑1.7 mg(0.005 mmol)和50 mg分子篩4 ?加入試管中。氬氣保護下加入無水四氯化碳2 mL,于室溫反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后直接用柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1,V/V)純化得目標產(chǎn)物7a～7l。

2-氧代-3-苯基-3-(3-(N-苯基乙酰胺)烯丙基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7a)： 無色油狀液體,收率67%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.92(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.36～7.23(m, 10H), 7.17(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.08(d,J=7.0 Hz, 1H), 6.76(d,J=6.4 Hz, 2H), 3.91(dd,J=14.3 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.20(dd,J=13.2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.80(dd,J=13.3 Hz, 8.5 Hz, 1H), 1.75(s, 3H), 1.60(s, 9H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 200.3, 176.2, 168.2, 149.2, 139.8, 139.0, 132.1, 130.5, 129.8, 128.5, 128.4, 127.6, 127.1, 125.0, 124.5, 119.8, 114.9, 107.5, 84.2, 57.5, 39.6, 28.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C30H30N2O4Na{[M+Na]+}505.2098, found 505.2090。

3-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3-(N-苯基乙酰胺)烯丙基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7b): 亮黃色油狀液體,收率65%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.92(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.38～7.28(m, 5H), 7.24(d,J=3.5 Hz, 3H), 7.21(dd,J=5.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.17(dd,J=7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.05(dd,J=7.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.76(d,J=6.2 Hz, 2H), 3.94～3.78(m, 1H), 3.13(dd,J=13.7 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.76(dd,J=13.2 Hz, 8.3 Hz, 1H), 1.75(s, 3H), 1.59(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 175.8, 168.3, 149.1, 139.8, 139.5, 137.5, 133.7, 132.3, 129.9, 129.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 124.9, 124.7, 115.1, 106.9, 84.4, 57.0, 39.8, 28.0, 23.1； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C30H29N2O4ClNa{[M+Na]+}539.1708, found 539.1710。

5-氟-2-氧代-3-苯基-3-(3-(N-苯基乙酰胺)烯丙基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7c): 無色油狀液體,收率70%, m.p.118～120 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.92(dd,J=9.0 Hz, 4.6 Hz, 1H), 7.37～7.22(m, 9H), 7.02(td,J=8.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.88～6.79(m, 2H), 6.79～6.75(m, 1H), 3.98～3.74(m, 1H), 3.17(dd,J=13.7 Hz, 7.8 Hz, 1H), 2.81(dd,J=13.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.76(s, 3H), 1.59(s, 9H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 175.7, 168.3, 159.8(d,J=244.1 Hz), 149.2, 139.6, 138.4, 135.8(d,J=2.2 Hz), 132.5, 132.4, 132.3, 129.9, 128.7, 128.4, 127.9, 127.0, 116.3(d,J=7.8 Hz, 1H), 114.9(d,J=22.7 Hz), 112.3(d,J=24.3 Hz), 106.9, 84.4, 57.7, 39.4, 28.0, 23.1； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C30H29N2O4FNa{[M+Na]+}523.2004, found 523.1990。

3-((1,1′-聯(lián)苯)-4-基)-2-氧代-3-(3-(N-苯基乙酰胺)烯丙基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7d)： 白色固體,收率63%, m.p.156～158 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.95(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.54(d,J=1.2 Hz, 1H), 7.50(d,J=8.7 Hz, 3H), 7.41(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.34(dd,J=16.6, 8.0 Hz, 7H), 7.27(d,J=9.7 Hz, 1H), 7.20(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.12(d,J=7.4 Hz, 1H), 6.77(d,J=6.0 Hz, 2H), 4.00～3.81(m, 1H), 3.24(dd,J=13.2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.84(dd,J=13.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.75(s, 3H), 1.60(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 176.2, 168.3, 149.2, 140.5, 140.4, 139.9, 139.6, 138.1, 132.1, 130.4, 129.8, 128.7, 128.4, 128.3, 127.6, 127.4, 127.3, 127.0, 125.0, 124.6, 1145.0, 107.4, 84.2, 57.3, 39.7, 28.0, 23.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C36H34N2O4Na{[M+Na]+}581.2411, found 581.2382。

3-(5-甲基噻吩-3-基)-2-氧代-3-(3-(N-苯基乙酰胺)烯丙基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7e)： 棕黃色油狀液體,收率68%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.90(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.36～7.26(m, 5H), 7.20～7.15(m, 2H), 6.87～6.64(m, 4H), 4.03～3.78(m, 1H), 3.06(dd,J=13.3 Hz, 7.1 Hz, 1H), 2.73(dd,J=13.3 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.60(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 175.6, 168.2, 149.2, 140.5, 139.7, 139.5, 139.3, 130.3, 132.1, 129.8, 128.4, 128.3, 128.2, 124.7, 124.6, 124.5, 120.2, 114.9, 107.4, 84.1, 55.4, 40.1, 28.0, 23.1, 15.4;. HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C29H30N2O4SNa{[M+Na]+}525.1818, found 525.1817。

5-甲基-2-氧代-3(3-(N-苯基乙酰胺)烯丙基)-3-(對甲苯基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7f)： 淡黃色油狀液體, 收率63%;1H NMR(400 MHz, Acetone-d6)δ: 7.80(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.38(d,J=7.7 Hz, 4H), 7.23～7.05(m, 5H), 6.98(s, 1H), 6.92(d,J=6.7 Hz, 2H), 3.91～3.72(m, 1H), 3.08(dd,J=13.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.90(dd,J=13.0 Hz, 7.5 Hz, 1H), 2.27(s, 6H), 1.70(s, 3H), 1.58(s, 9H);13C NMR(100 MHz, Acetone-d6)δ: 175.8, 167.1, 149.3, 139.9, 137.6, 137.2, 137.0, 133.8, 132.1, 131.1, 129.8, 129.1, 128.7, 128.5, 128.2, 127.0, 125.3, 114.4, 106.1, 83.3, 57.5, 38.5, 27.4, 22.1, 20.2, 20.0; HRMS(ESI)m/z: Calcd for C32H34N2NaO4{[M+Na]+}533.2411, found 533.2386。

3-(4-甲氧基苯基)-2-氧基-3-(3-(N-苯基乙酰胺)烯丙基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7g)： 淡黃色油狀液體,收率66%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.91(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.31(m, 5H), 7.18(m, 3H), 7.07(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.81(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.76(d,J=6.3 Hz, 2H), 4.02～3.83(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.16(dd,J=13.2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.75(dd,J=13.3, 8.4 Hz, 1H), 1.74(s, 3H), 1.59(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 176.5, 168.3, 159.0, 149.3, 139.8, 132.0, 131.1, 130.6, 129.8, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 125.0, 124.5, 114.9, 113.9, 107.7, 84.1, 56.9, 55.3, 39.8, 28.1, 23.1； HRMS(ESI)m/z: Calcd for C31H32N2O5Na{[M+Na]+}535.2203, found 535.2181。

5-甲基-2-氧代-3-苯基-3-(3-(N-苯基乙酰胺)烯丙基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7h)： 無色油狀液體,收率64%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.79(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.36～7.24(m, 9H), 7.12(d,J=9.4 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.79(d,J=6.9 Hz, 2H), 3.99～3.86(m, 1H), 3.16(dd,J=13.6 Hz, 7.5 Hz, 1H), 2.80(dd,J=13.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.59(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 176.4, 168.2, 149.3, 139.7, 139.2, 137.4, 134.1, 132.0, 130.5, 129.8, 128.7, 128.5, 128.5, 128.3, 127.6, 127.2, 125.4, 114.7, 107.6, 84.0, 57.5, 39.4, 28.1, 23.1, 21.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C31H32N2O4Na{[M+Na]+}519.2254, found 519.2237。

2-氧代-3-苯基-3-(3-(N-(間甲苯基)乙酰胺基)丙基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7i)： 無色油狀液體,收率62%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.93(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.36～7.24(m, 7H), 7.18(q,J=7.6 Hz, 2H), 7.08(d,J=7.5 Hz, 2H), 6.57(s, 2H), 4.01～3.76(m, 1H), 3.20(dd,J=13.2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.81(dd,J=13.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.74(s, 3H), 1.59(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 200.3, 176.2, 168.3, 149.3, 139.9, 139.4, 139.1, 131.9, 130.5, 129.5, 129.1, 128.8, 128.5, 128.2, 127.6, 127.2, 125.3, 125.1, 124.5, 114.9, 107.1, 84.2, 57.5, 39.6, 28.0, 23.0, 21.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C31H32N2O4Na{[M+Na]+}519.2254, found 519.2238。

3-(3-(N-(4-(叔丁基)苯基)乙酰胺)烯丙基)-2-氧代-3-苯基吲哚-1-羧酸叔丁酯(7j)： 白色固體,收率60%, m.p.134～138 ℃；1H NMR(400 MHz, Acetone-d6)δ： 7.93(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.39(d,J=8.5 Hz, 3H), 7.36～7.25(m, 6H), 7.19～7.10(m, 2H), 6.84(d,J=8.3 Hz, 2H), 3.76～3.65(m, 1H), 3.14(dd,J=13.1 Hz, 8.8 Hz, 1H), 2.93(dd,J=14.0 Hz, 6.5 Hz, 1H), 1.70(s, 3H), 1.61(s, 9H), 1.32(s, 9H)；13C NMR(100 MHz, Acetone-d6)δ： 176.2, 168.0, 151.9, 150.0, 140.7, 137.9, 132.8, 131.6, 129.2, 129.0, 128.8, 128.2, 127.8, 127.3, 125.6, 125.1, 115.5, 106.6, 84.3, 58.5, 39.5, 35.1, 31.5, 28.1, 22.9； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C34H38N2O4Na{[M+Na]+}561.2724, found 561.2745。

3-(3-(N-(4-溴苯基)乙酰胺)烯丙基)-2-氧代-3-苯基吲哚-1-羧酸叔丁酯(7k)： 黃色油狀液體,收率67%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.92(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.45(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.36(t,J=7.9 Hz, 1H), 7.31～7.23(m, 6H), 7.19(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.09(d,J=6.9 Hz, 1H), 6.63(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.90(s, 1H), 3.23(dd,J=13.2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.78(dd,J=13.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.75(s, 3H), 1.61(s, 9H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ：176.1, 168.1, 149.3, 139.8, 139.0, 138.6, 131.9, 133.1, 130.4, 130.2, 128.6, 128.3, 127.7, 127.1, 125.0, 124.7, 122.3, 114.9, 107.9, 84.4, 57.5, 39.6, 28.1, 23.0； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C30H29N2O4Br{[M+Na]+}583.1203, found 583.1193。

3-(3-(N-(3-氯苯基)乙酰胺)烯丙基)-2-氧代-3-苯基吲哚-1-羧酸叔丁酯(7l)： 淡黃色油狀液體,收率66%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.93(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.38～7.32(m, 1H), 7.27(m, 8H), 7.18(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.08(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.67(d,J=6.6 Hz, 1H), 3.96～3.81(m, 1H), 3.21(dd,J=13.3 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.80(dd,J=13.3 Hz, 8.9 Hz, 1H), 1.77(s, 3H), 1.60(s, 9H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 176.2, 149.2, 140.8, 139.8, 139.0, 135.2, 131.7, 130.8, 130.3, 128.8, 128.6, 128.4, 127.7, 127.2, 126.9, 125.0, 124.6, 115.1, 107.9, 84.4, 57.5, 39.6, 28.0, 23.0； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C30H29N2O4Cl{[M+Na]+}539.1708, found 539.1705。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的考察

為了確定基本的反應(yīng)條件,初步按照室溫條件下2 mL甲苯作為溶劑反應(yīng)12 h,按表1進行相關(guān)實驗,確定了磷酸催化劑的催化效果以及需要在氬氣和分子篩的保護下進行反應(yīng)。在沒有分子篩和氬氣保護的情況下,反應(yīng)不能進行,聯(lián)烯6會被分解成化合物4。

表1 反應(yīng)條件的初步確定

(1) 反應(yīng)時間對收率的影響

在化合物315 mg(0.5 mmol),聯(lián)烯617 mg(1 mmol),磷酸催化劑10%, 2 mL甲苯和50 mg分子篩(4 ?)以及氬氣保護的條件下,室溫下考察不同時間反應(yīng)收率的變化,結(jié)果見表3。由表3可知隨著反應(yīng)時間的增加,收率有著小幅提升,當反應(yīng)24 h后,收率提升已經(jīng)不明顯。因此確定最佳反應(yīng)時間為24 h。

表2 反應(yīng)時間對7收率的影響

(2) 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

其他反應(yīng)條件與(1)節(jié)相同,在反應(yīng)24 h情況下考察反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響,結(jié)果見表3。由表3可知,當溫度降至0 ℃不再反應(yīng),在室溫情況下達到最優(yōu)收率,但是當溫度繼續(xù)上升,收率有所下降,并且聯(lián)烯消失。

表3 反應(yīng)溫度對7收率的影響

(3) 溶劑對收率的影響

其他反應(yīng)條件與(2)節(jié)相同,在室溫下考察溶劑對反應(yīng)收率的影響,結(jié)果見表4。由表4可見，大多數(shù)溶劑條件下都沒有反應(yīng),多數(shù)取代苯溶劑收率相近,最優(yōu)溶劑為CCl4,收率為67%。

表4 溶劑對收率的影響

2.2 反應(yīng)機理推測

根據(jù)參考文獻[28],提出了可能的機理:首先3-芳基-2-吲哚酮在磷酸催化下互變成烯醇式,緊接著磷酸氧上的孤對電子作為路易斯堿活化烯醇式中的氫質(zhì)子,同時磷酸的氫質(zhì)子活化聯(lián)烯,接下來被活化的兩個底物發(fā)生加成反應(yīng)得到目標產(chǎn)物(Chart 2)。

Chart 2

提供了一種簡便的方法來合成3,3-二取代吲哚酮類化合物。該反應(yīng)的原料廉價易得,底物適用范圍廣,反應(yīng)條件溫和經(jīng)濟高效,符合原子經(jīng)濟學(xué)理念。最后提出了該反應(yīng)可能的機理,磷酸作為雙功能團催化劑來同時活化兩個底物。