術(shù)前炎癥指標(biāo)評估唾液腺腫瘤的研究進(jìn)展

周函葳，玄云澤

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院口腔科，吉林延吉 133000

唾液腺腫瘤是頜面部常見的腫瘤之一， 上皮源性唾液腺腫瘤約占口腔頜面部腫瘤的1/3，近年來可能由于輻射、工業(yè)、環(huán)境污染等，唾液腺腫瘤不同國家的發(fā)病率都在逐年攀升，且該病沒有主要高發(fā)人群，從臨床發(fā)病情況總結(jié)來說，兒童患病大多為良性，成人患該病大多為惡性， 且惡性腫瘤容易引發(fā)患者出現(xiàn)面癱等癥狀[1]。 唾液腺腫瘤越來越成為影響人們身體健康及容貌的一種疾病類型。 唾液腺腫瘤臨床上多通過外科手術(shù)進(jìn)行治療， 其術(shù)前診斷及評估的方法主要依靠超聲、CT、磁共振、細(xì)針吸取細(xì)胞學(xué)檢查、細(xì)針抽吸活檢等[2]。除此之外， 近年來有不少學(xué)者希望通過血常規(guī)中的炎癥指標(biāo)來預(yù)測腫瘤的性質(zhì)和預(yù)后。 炎癥指標(biāo)是患者入院常規(guī)檢查中必須進(jìn)行的一項， 且獲取方便、 價格低廉，且傷害小，可重復(fù)。 雖然炎癥指標(biāo)與唾液腺腫瘤之間機(jī)制關(guān)聯(lián)尚不明晰， 但若能通過術(shù)前血常規(guī)中的炎癥指標(biāo)對唾液腺腫瘤進(jìn)行良惡性預(yù)測及預(yù)后評估，不僅能夠為后續(xù)治療計劃提供詳細(xì)依據(jù)， 也有利于醫(yī)患溝通及知情同意。 然而唾液腺腫瘤的組織學(xué)形態(tài)多樣，其中惡性腫瘤主要病理類型有黏液表皮樣癌（mucoepidermiodcarcinorma, MEC）、 腺 樣 囊 性 癌（adenoid cystic carcinoma, ACC）、 腺泡細(xì)胞癌、 唾液腺導(dǎo)管癌(salivary duct carcinoma, SDC)等[3]?，F(xiàn)今關(guān)于炎癥指標(biāo)與唾液腺腫瘤相關(guān)的研究較少，樣本量也較小，這些炎癥指標(biāo)是否能在不同類型的唾液腺腫瘤中作為診斷和預(yù)后評估的依據(jù)也存在一定爭議， 無法做出嚴(yán)格具有醫(yī)學(xué)論斷的闡述，故該文將其既往研究進(jìn)展做一綜述。 現(xiàn)報道如下。

1 炎癥與惡性腫瘤的關(guān)系

1.1 慢性炎癥與惡性腫瘤的關(guān)系

早于1800 年前，便有學(xué)者提出人體腫瘤與炎癥組織在病理及生理上存在極大程度上的相似， 說明二者之間定然存在某些聯(lián)系[4]。 而后Rudolf Virchow 首次發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞可以存活于腫瘤內(nèi)部，這個發(fā)現(xiàn)，將直接證實了腫瘤和慢性炎癥之間千絲萬縷的關(guān)系， 也是向世界公開其二者之間存在關(guān)聯(lián)的首個證據(jù)。 時至今日，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，1/4 的癌癥疾病都與炎癥息息相關(guān)[5]。 并且慢性炎癥會直接增速人體癌細(xì)胞的分裂， 誘使癌癥快速發(fā)展。 伴隨醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)達(dá)程度逐漸提升，對各種炎癥和癌癥的認(rèn)知更加精細(xì)。 通常情況下，當(dāng)人體因為多種因素誘導(dǎo)下出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時， 人體病理和生理信號可以被多種細(xì)胞和因子相對調(diào)控， 繼而使得機(jī)體平衡開始向組織修復(fù)和消滅炎癥的趨勢靠攏。 與此同時，炎癥反應(yīng)等同于人體的適應(yīng)性反應(yīng)， 與腫瘤存在莫大聯(lián)系的炎癥都屬于慢性炎癥范疇，對于腫瘤來說，都是促進(jìn)其發(fā)展壯大的主要力量之一。 在慢性炎癥中，促炎因子在無法被全部消滅的致炎因素引導(dǎo)下將再度更大化表達(dá)[6]。以局部微環(huán)境來說， 在無數(shù)次的損傷和修復(fù)中使得無數(shù)炎性因子和介質(zhì)被炎癥細(xì)胞釋放出來， 例如活性氧（reactive oxygen species，ROS）與活性氮中間產(chǎn)物（reactive nitrogen species，RNS）等[7]。 從一方面來說，上述這些物質(zhì)的出現(xiàn)或?qū)⒁l(fā)細(xì)胞DNA 鏈直接中斷，甚至造成基因組排序發(fā)生變化，誘使基因突變的發(fā)生，而基因變化排列后出現(xiàn)的最終結(jié)果無法預(yù)知。從另一方面來說，炎性因子和其介質(zhì)可能會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部抑癌細(xì)胞大量失活，反而激發(fā)原癌細(xì)胞的活化等，例如P35 抑癌基因失活，引發(fā)炎性惡變，最終使得腫瘤的發(fā)生。

1.2 多種炎癥與惡性腫瘤的關(guān)系

如今多種炎癥狀態(tài)已經(jīng)被確定為癌癥的危險因素。 持續(xù)的慢性炎癥將會造成多種炎癥介質(zhì)的上升，如生長因子、白細(xì)胞介素、趨化因子、轉(zhuǎn)化生長因子、反應(yīng)性氧/氮自由基等，造成DNA 的損傷，引起基因突變造成腫瘤的形成。 當(dāng)腫瘤出現(xiàn)時，腫瘤和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子使相關(guān)炎癥細(xì)胞聚集， 相反又促進(jìn)了炎癥相關(guān)分子的產(chǎn)生，形成一個炎性的腫瘤微環(huán)境（tumor Microenvironment,TME）。募集的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在不同的激活狀態(tài)下產(chǎn)生不同的表型。 中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化為早期抗腫瘤的N1 型或中晚期促進(jìn)腫瘤的N2 型兩種腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞 （tumor-associated neutrophils,TAN）[8]。 此外，中性粒細(xì)胞外陷阱作為捕獲和殺死細(xì)菌及其他病原體的機(jī)制， 被認(rèn)為與癌癥進(jìn)展的幾個步驟以及腫瘤相關(guān)的血栓形成密切相關(guān)。 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages,TAM）分為促炎M1 細(xì)胞和抗炎M2 細(xì)胞， 大部分TAM 屬于M2 型， 在TME中表現(xiàn)為促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、 侵襲以及轉(zhuǎn)移， 并可以進(jìn)一步地募集TAM 以及TAN[9]。 淋巴細(xì)胞是體液免疫和細(xì)胞抗腫瘤免疫的關(guān)鍵細(xì)胞，腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞由T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等組成，但在TME 下，淋巴細(xì)胞的抗瘤作用在各種免疫抑制因素的影響下受到抑制[10]。血小板可以通過與腫瘤細(xì)胞表面蛋白結(jié)合， 將循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞包裹在血栓中來保護(hù)其抵抗循環(huán)中的高剪切力和逃避免疫監(jiān)視，并將自身的主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ轉(zhuǎn)移至腫瘤細(xì)胞上，使其從NK 細(xì)胞的溶解作用下逃逸。

2 常用的炎癥指標(biāo)與惡性腫瘤

中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密不可分的聯(lián)系， 這些炎癥細(xì)胞在循環(huán)中的計數(shù)可簡單地通過術(shù)前血常規(guī)得到， 且它們之間所構(gòu)成的炎癥指標(biāo)相對于單一細(xì)胞成分來說， 更大程度上反映了機(jī)體全身的炎癥狀態(tài)， 故近年來通過炎癥細(xì)胞及其所構(gòu)成的炎癥指標(biāo)來預(yù)測腫瘤的性質(zhì)和預(yù)后的研究受到了許多學(xué)者的青睞， 如NLR、PLR 或LMR已被證明與多種惡性腫瘤的診斷和預(yù)后相關(guān)[11]。現(xiàn)有研究一般認(rèn)為，NLR、PLR 值的升高以及LMR 值的降低提示腫瘤的惡性程度增加和預(yù)后不良。

系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)（systemic Immune-Inflammation index,SII） 最早被Hu 等在評估肝癌根治性切除術(shù)預(yù)后的研究中定義，即血小板計數(shù)×中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)（platele×neutrophil/lymphocyte,P×N/L），他認(rèn)為高的SII 值（≥330）預(yù)示著肝癌患者的不良預(yù)后，且與循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平呈顯著正相關(guān)[12]。 SII 作為一種新型的炎癥指標(biāo)，綜合了中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞3種與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切的炎癥細(xì)胞， 能更加全面地描述人體內(nèi)的炎癥狀態(tài)和腫瘤的發(fā)展?jié)撃堋?而后，SII被應(yīng)用于胃癌、鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌等各種惡性腫瘤的預(yù)后評估，許多取得了較為理想的結(jié)果。

3 炎癥指標(biāo)評估唾液腺腫瘤的應(yīng)用研究

3.1 ACC

ACC 是最多見的唾液腺惡性腫瘤。 雖然其生長緩慢，病程較長，但其長期預(yù)后不佳，十分容易沿神經(jīng)、骨髓侵襲和復(fù)發(fā)[13]。 且具有解剖學(xué)多樣性，故通過外科手術(shù)將腫瘤完全切凈十分困難，通常需要配合放射治療。在國外的一項ACC 與炎癥指標(biāo)的研究中， 對83 例ACC 患者進(jìn)行回顧性分析， 統(tǒng)計結(jié)果表明術(shù)前NLR、PLR 值與ACC 患者的總生存率 (OS)、 無病生存率（DFS）、病死率、復(fù)發(fā)率無關(guān)[14]。唯有在高NLR 值（＞2）患者中，ACC 的多次復(fù)發(fā)率顯著增高 （P=0.047），NLR 有作為預(yù)測ACC 多次復(fù)發(fā)的炎癥指標(biāo)的潛力。 但相關(guān)學(xué)者該研究樣本量較小， 且由于ACC 在人群中的總發(fā)病率較低，又有多個不同亞型，很難分別得出每個亞型的結(jié)論，提高相關(guān)研究的準(zhǔn)確度應(yīng)當(dāng)需要更大的樣本量。

3.2 MEC

MEC 是常見的唾液腺惡性腫瘤之一， 發(fā)生于腮腺的占80%以上，小唾液腺中腭腺發(fā)病率最高，同時也是兒童最常見的唾液腺惡性腫瘤。 高分化MEC 臨床表現(xiàn)類似于多形性腺瘤，低分化者生長迅速，病程短[15]。MEC的分化程度與預(yù)后關(guān)系緊密，所以術(shù)前對MEC 分化程度的預(yù)測對臨床醫(yī)生的治療策略有著重大的意義。 相關(guān)學(xué)者通過對88 例MEC 兒童患者（≤18 歲）的研究表明，兒童MEC 的術(shù)前NLR 值（截斷值為2.32）與組織學(xué)分級、腫瘤分期和10 年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）顯著相關(guān)（P＜0.05）,但NLR 與10 年疾病特異性生存率（DSS）無關(guān)，NLR≥2.32 的患者無復(fù)發(fā)生存率（RFS）明顯降低[16]。相關(guān)學(xué)者對73 名進(jìn)行腮腺全葉切除術(shù)的兒童MEC 患者（＜19 歲）的調(diào)查結(jié)果顯示，在單變量分析中，高NLR值（≥2.48）的兒童MEC 患者術(shù)后腫瘤更容易復(fù)發(fā)（P=0.03），而DSS 與此無關(guān)，他們認(rèn)為NLR 在預(yù)測MEC 患者預(yù)后的作用需要更多更大樣本的研究[17]。

3.3 其他組織學(xué)類型的唾液腺腫瘤研究

相關(guān)學(xué)者通過對69 例唾液腺淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)患者的長期隨訪，認(rèn)為術(shù)前NLR 值是一個獨立的預(yù)后因素，與總生存率獨立相關(guān)，高NLR 值（≥4.0）患者的OS 明顯較差（P=0.024）[18]。相關(guān)學(xué)者的研究認(rèn)為，在SDC 的患者中，術(shù)前高NLR 值（≥2.5）與患者的OS 顯著相關(guān)（P=0.032），與其無進(jìn)展生存率（PFS）無顯著聯(lián)系，而PLR 與疾病生存無關(guān)。相關(guān)學(xué)者的研究表明，在兒童（≤18 歲）的腮腺惡性腫瘤中，術(shù)后2 周內(nèi)的NLR 與腫瘤分期、疾病分級、生存率顯著相關(guān) （P＜0.05）， 可作為獨立預(yù)后因素，NLR≥2.51 的患者預(yù)示著更低的OS 和DSS[19]。 相關(guān)學(xué)者在納入249 例各種類型腮腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，治療前NLR 值（截斷值為2.48）與腫瘤分期、疾病分期、疾病分級顯著相關(guān)，10 年DSS 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P=0.006）, NLR 值越高，預(yù)后越差。 相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，LMR 可能代表了宿主免疫狀態(tài)和腫瘤惡性程度之間的某種平衡， 在回顧118 例接受根治性治療的腮腺癌患者的多因素分析中，LMR（截斷值為5.54）是DFS 的重要預(yù)測因子（P=0.01）， 低LMR 值預(yù)示著相對較差的OS （P=0.015）[20]。 而在單因素分析中，除LMR 外，NLR（截斷值為2.43）與DFS（P=0.004）和OS（P=0.004）顯著相關(guān)，PLR（截斷值為209）與OS 顯著相關(guān)（P=0.013）。 建議對可以耐受輔助治療的低LMR 的患者進(jìn)行輔助治療以改善其預(yù)后。

3.4 術(shù)前炎癥指標(biāo)對腮腺腫瘤性質(zhì)的預(yù)測

目前， 有兩項國外研究認(rèn)為炎癥指標(biāo)可以幫助鑒別唾液腺腫瘤的性質(zhì)。 相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR、PLR 值在腮腺惡性腫瘤組為(2.51±1.03）、（144.14±58.74)中明顯高于腮腺良性腫瘤組(2.01±0.86）、（101.69±33.09)和無病對照組(1.79±0.60）、（106.89±27.62)，表明NLR、PLR值可作為腮腺良、惡性腫瘤的鑒別指標(biāo)[21]。相關(guān)學(xué)者通過對182 例唾液腺腫瘤患者的統(tǒng)計得出如下結(jié)果： 高度惡性組淋巴細(xì)胞計數(shù)和百分比顯著低于對照組，NLR值顯著高于對照組(P=0.014、0.035、0.037)；惡性腫瘤晚期單核細(xì)胞百分比顯著高于早期(P=0.004)；惡性腫瘤的NLR 值、中性粒細(xì)胞百分率(P=0.008、0.008)高于良性腫瘤患者， 而平均淋巴細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞百分率均低于良性患者（P=0.001～0.011）[22]。 若只統(tǒng)計腮腺腫瘤，良性組與低度惡性組之間血液學(xué)參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而良性組與高度惡性組的淋巴細(xì)胞計數(shù)和百分比、 中性粒細(xì)胞百分比、NLR 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；低度惡性組與高度惡性組的平均淋巴細(xì)胞百分率和NLR 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 ROC 曲線表明，當(dāng)NLR 截斷值為1.86 時，靈敏度為81.25%，特異度為75%[23]。 表明術(shù)前NLR 值升高的腮腺腫瘤患者更有可能是高度惡性腫瘤，NLR 和淋巴細(xì)胞百分率聯(lián)合檢測可以作為區(qū)分腮腺低度惡性和高度惡性腫瘤的潛在指標(biāo)。

4 展望

炎癥指標(biāo)與唾液腺腫瘤關(guān)系的研究為臨床上評估唾液腺腫瘤提供了一種前所未有的全新思路， 從不同方向出發(fā)，探尋疾病之間存在的聯(lián)系，使得該疾病的研究空間被廣泛拓展， 人類對于該病的掌握度也將大大提升，對于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域來說，為不可多得的重大發(fā)現(xiàn)。 但是就現(xiàn)如今形勢而言， 相關(guān)研究還是以回顧性分析為主， 雖然這部分研究大多認(rèn)為炎癥指標(biāo)同唾液腺腫瘤的性質(zhì)及預(yù)后存在關(guān)聯(lián)， 但因為唾液腺腫瘤在人群中總體發(fā)病率較低，組織學(xué)來源及類型多樣，單中心研究樣本量對比其他疾病尤顯不足， 在一些研究中某些指標(biāo)的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這種原因的限制將直接延緩醫(yī)學(xué)上對于該病的研究了解程度。 希望今后的研究能對NLR、PLR、MLR 或最新的SII 等在內(nèi)的各項炎癥指標(biāo)與唾液腺腫瘤的關(guān)系進(jìn)行更大量、 更多中心、更全面的前瞻性研究，同比增大樣本量，減少因回顧性分析帶來的數(shù)據(jù)丟失及樣本量不足的問題帶來的損失。 若有朝一日能明確炎癥指標(biāo)在唾液腺腫瘤中的診斷價值及預(yù)后價值， 并擬定上述指標(biāo)在臨床應(yīng)用上的標(biāo)準(zhǔn)化截斷值，相信這種簡單高效、價格低廉且可重復(fù)的測定方法能對唾液腺腫瘤的臨床診療提供有意義的參考，為患有該病患者的生命健康保駕護(hù)航，為我國臨床醫(yī)學(xué)添加濃墨重彩的一筆。