基于數(shù)據(jù)挖掘的癌性發(fā)熱中醫(yī)驗(yàn)案的用藥規(guī)律研究

蔡亞芳，謝飛宇，毛 昀，姜朋媛，褚雪鐳，薛 鵬，朱世杰

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腫瘤科，北京 100102）

癌性發(fā)熱是與腫瘤相關(guān)的發(fā)熱，指腫瘤患者因缺少感染指征、經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素、激素效果差及抗腫瘤治療引起的發(fā)熱。癌性發(fā)熱的作用機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為或與瘤體負(fù)荷增加、腫瘤細(xì)胞快速增殖相關(guān)，及腫瘤細(xì)胞破壞后致熱源細(xì)胞因子的釋放等相關(guān)［1］。運(yùn)用中醫(yī)中藥診治癌性發(fā)熱已有較多的臨床經(jīng)驗(yàn)，有些經(jīng)驗(yàn)通過驗(yàn)案的方式被記錄，這部分驗(yàn)案真實(shí)地記載了患者的診療記錄（包括四診和理法方藥）。尚未有人對(duì)這些驗(yàn)案進(jìn)行過規(guī)律性研究，筆者旨在通過對(duì)驗(yàn)案中用藥處方進(jìn)行整理挖掘，找尋中醫(yī)藥治療癌性發(fā)熱的用藥規(guī)律，為指導(dǎo)癌性發(fā)熱的規(guī)范用藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與檢索策略

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞為“癌性發(fā)熱”、“中醫(yī)”、“中藥”、“驗(yàn)案”、“癌”和“發(fā)熱”。用Excel 建立驗(yàn)案數(shù)據(jù)庫，篩選出涉及中藥方劑治療癌性發(fā)熱的驗(yàn)案。檢索時(shí)間為1995 年（最早驗(yàn)案發(fā)表時(shí)間）～2019 年12 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）疾病診斷明確為“癌性發(fā)熱”，腫瘤伴發(fā)熱患者在以下方面缺少感染證據(jù)：體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查（如痰涂片或痰培養(yǎng)，血、尿、便、骨髓、腦脊液、胸腔積液養(yǎng)），影像學(xué)檢查（如胸部X 線、頭部、腹部及盆腔CT）；（2）納入中藥辨證論治、有證候、證型、具體藥物記載的癌性發(fā)熱的驗(yàn)案；（3）醫(yī)案中給予患者多次中藥處方時(shí)，提取最優(yōu)療效者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）使用中藥治療期間接受了西藥退熱者；（2）外用中藥方劑治療者；（3）合并中成藥治療者，如果發(fā)熱前、后都有使用中成藥者，可納入處方，如果發(fā)熱前沒有使用中成藥，發(fā)熱后與中藥方劑一同使用者則排除；（4）服藥后療效僅表現(xiàn)為發(fā)熱癥狀改善者；（5）組成重復(fù)的方劑，同一方劑的多篇文獻(xiàn)只作一次記錄；（6）處方具體藥物不明者。

1.4 中藥名稱規(guī)范

參考“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》［2］及《中華人民共和國藥典》［3］使藥名標(biāo)準(zhǔn)化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用Excel 2016 統(tǒng)計(jì)中藥四性、五味、功效、歸經(jīng)的頻次、頻率。用SPSS 25.0 軟件的系統(tǒng)聚類法對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析。再用SPSS Clementine12.0 軟件Apriori 算法分析高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，統(tǒng)計(jì)常用藥物組合。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)概況

共檢索到有關(guān)文獻(xiàn)1 382 篇，排除隨機(jī)對(duì)照研究、綜述、各類重復(fù)的文獻(xiàn)等，找到了95 篇文獻(xiàn)并再次進(jìn)行挑選，通過閱讀全文，最后納入合格文獻(xiàn)79篇，用Excel 建立中醫(yī)治療癌性發(fā)熱驗(yàn)案數(shù)據(jù)庫。

2.2 中藥使用頻次統(tǒng)計(jì)

共納入79 篇文獻(xiàn)，提取中藥方劑123 首。涉及藥物235 味，其中粳米、石上柏、白英、龍葵、干蟾皮、葎草、碧桃干、石見穿、蛇莓、白殘花、雞子黃、蜀羊泉、五指毛桃、紅豆杉14 味藥物未被《中藥學(xué)》及《藥典》收入者，則不計(jì)入統(tǒng)計(jì)。共統(tǒng)計(jì)221 味藥物，累計(jì)使用頻次1 720 次。

共87 味頻數(shù)≥5 的藥物，占總藥味數(shù)的39.37%，共1 469 藥次，占總頻次的85.40%，屬高頻次藥物。甘草、柴胡、黃芪、生地黃的使用次數(shù)較高。出現(xiàn)頻率高于1.5%的中藥頻數(shù)、頻率統(tǒng)計(jì)情況見表1。

表1 出現(xiàn)頻率高于1.5%的中藥頻數(shù)、頻率統(tǒng)計(jì)情況Tab 1 The frequency analysis of Traditional Chinese medicine with a frequency higher than 1.5%

2.3 中藥按功效分類統(tǒng)計(jì)

221 味中藥中清熱藥共53 味，占23.98%，比例最大。前8 類藥物累計(jì)頻率79.19%，核心用藥為清熱藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥，累計(jì)頻率接近6 成。中藥按功效分類統(tǒng)計(jì)見表2。

表2 中藥按功效分類統(tǒng)計(jì)Tab 2 The statistics of TCM by efficacy

2.4 中藥藥性統(tǒng)計(jì)

治療癌性發(fā)熱的藥物中大寒、熱、大熱之品占比較小，皆為0.90%。從寒熱屬性來分，大寒、寒、微寒、涼都?xì)w為寒性藥物，共有113 味，占藥物總味數(shù)的51.13%；平性藥物44 味，占19.91%；微溫、溫、熱、大熱歸屬熱性藥物，共64 味，占28.96%。中藥藥性統(tǒng)計(jì)見表3。

表3 中藥藥性統(tǒng)計(jì)Tab 3 Statistics of the medicinal properties of TCM

2.5 中藥藥味統(tǒng)計(jì)

在這項(xiàng)研究里，若某味藥物有不同藥味，使不同藥味都納入進(jìn)統(tǒng)計(jì)。納入統(tǒng)計(jì)的221 味中藥中，共有藥味339 次。苦、甘、辛依次是出現(xiàn)頻次較高的藥味，3 藥累計(jì)藥味頻率84.66%。中藥藥味統(tǒng)計(jì)見表4。

表4 中藥藥味統(tǒng)計(jì)Tab 4 The statistics of TCM taste

2.6 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

若某味中藥有不同歸經(jīng)，將不同歸經(jīng)都納入統(tǒng)計(jì)。納入統(tǒng)計(jì)的221 味中藥，統(tǒng)計(jì)歸經(jīng)550 次。歸肝經(jīng)的中藥109 味，占19.82%，歸經(jīng)屬肝、肺、胃者累計(jì)頻次為51.82%。歸屬脾經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)的頻數(shù)較為接近，頻率分布在9.45%～12.00%，歸經(jīng)屬肝、肺、胃、脾、心、腎的累計(jì)頻率為84.18%。中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)見表5。

表5 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)Tab 5 The statistics of TCM meridian

2.7 中藥聚類分析

根據(jù)上述中藥使用頻率統(tǒng)計(jì)，給予用藥頻率大于1%的中藥聚類分析，參考聚類分析譜系圖，并結(jié)合臨床，類間距選擇為15 時(shí)，可將藥物分為3 類。第一類（C1）：山楂、六神曲、麥芽、白術(shù)、茯苓、陳皮、黃芪、黨參；第二類（C2）：枳殼、桃仁、赤芍、當(dāng)歸、白花蛇舌草、薏苡仁、麥冬、太子參、知母、石膏、鱉甲、青蒿、牡丹皮、地骨皮、生地黃；第三類（C3）：黃芩、半夏、生姜、大棗、白芍、桂枝、甘草、柴胡。使用頻率高于1%的中藥聚類分析譜系圖見圖1。

圖1 使用頻率高于1%的中藥聚類分析Fig 1 The pedigree chart of cluster analysis of TCM with a frequency higher than 1%

2.8 中藥關(guān)聯(lián)分析

將本研究中使用頻率大于1%的中藥用SPSS Clementine 12.0 軟件的Apriori 算法做關(guān)聯(lián)分析。甘草具有調(diào)和百藥之功，可與大部分中藥同用，本文中用藥頻率最大，故不納入關(guān)聯(lián)分析。設(shè)最小支持度30%，最小置信度50%。關(guān)聯(lián)規(guī)則表示為“后項(xiàng)→前項(xiàng)”，使用頻率大于1%的中藥關(guān)聯(lián)分析表見表6，使用頻率高于1% 的中藥用藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖見圖2。

表6 使用頻率高于1%的中藥關(guān)聯(lián)分析Tab 6 The association analysis of TCM with a use frequen?cy of more than 1%

圖2 使用頻率高于1%的中藥用藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖Fig 2 The association diagram of TCM with a use fre?quency of more than 1%

3 討論

發(fā)熱是腫瘤進(jìn)展期常見的并發(fā)癥，與多種感染或非感染因素有關(guān)［4］，癌性發(fā)熱是中、晚期腫瘤病人最常見的并發(fā)癥之一［5］。目前癌性發(fā)熱的西醫(yī)機(jī)制仍不明晰，診斷為癌性發(fā)熱的患者5 年死亡率在52%～100%［6］，影響了患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。癌性發(fā)熱的西醫(yī)治療包括，有根治腫瘤治療，如手術(shù)、應(yīng)用抗腫瘤藥物等，以緩解發(fā)熱［7］；有經(jīng)驗(yàn)性治療，但常存在不合理使用抗生素、激素等問題，同時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療可能會(huì)掩蓋或混淆診斷，導(dǎo)致診斷延遲和耽誤治療［8］，且不能改善預(yù)后；西醫(yī)臨床上推薦使用非甾體類抗炎藥進(jìn)行支持治療，這類藥物在癌性發(fā)熱、癌性疼痛中都有一定的效果［9］，并具有一定的抗腫瘤活性［10］，可避免高熱引起脫水等癥狀，還可以幫助臨床區(qū)分發(fā)熱的原因、分度和熱型，但亦存在敏感性和特異性較差等問題，并可能掩蓋診斷［11］，同時(shí)存在肝腎損害等不良反應(yīng)［12］。

中醫(yī)古籍上并沒有“癌性發(fā)熱”的記載，因其發(fā)病為機(jī)體內(nèi)在的氣血陰陽失衡或痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物郁滯化熱等，故常將其歸屬于“內(nèi)傷發(fā)熱”。在發(fā)病機(jī)制上癌性發(fā)熱具有虛實(shí)夾雜的病理特點(diǎn)，臨床醫(yī)家的辨證論治多圍繞氣血陰陽虧虛、痰瘀、熱毒、氣郁等展開，均收到較好的臨床療效，但亦存在有遣方用藥混雜等問題，本研究旨在通過對(duì)中醫(yī)治療癌性發(fā)熱的驗(yàn)案處方進(jìn)行規(guī)律總結(jié)，找出臨床確有療效的方藥及常見藥物組合，為癌性發(fā)熱臨床用藥提供借鑒。

由藥物功效分類頻數(shù)分析可知，中醫(yī)藥治療癌性發(fā)熱核心用藥為：清熱藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥。經(jīng)過聚類分析和關(guān)聯(lián)分析得到3個(gè)聚類方和18 個(gè)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則。第一類：選用健脾理氣、消積化滯的藥物。腫瘤屬于消耗性疾病，肢體肌肉官竅日趨衰弱，脾胃運(yùn)化水谷精微功能失職，氣血無以生化，以生內(nèi)熱，應(yīng)用健脾法具有減輕化療反應(yīng)、抑制腫瘤生長、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用［13］，不同健脾類方在調(diào)節(jié)甲狀腺、胃腸及免疫功能上有不同側(cè)重，其中補(bǔ)中益氣湯作用較為廣泛和明顯［14］，這類藥物符合李東垣陰火理論，應(yīng)用補(bǔ)氣升陽瀉火治法，選取性味甘溫能入脾胃經(jīng)的中藥達(dá)到除熱祛邪的目的。第二類：這類藥物分別從養(yǎng)陰透熱、解毒化濕、清熱潤燥、理氣活血角度除熱。腫瘤引起氣血臟腑虛損或放化療后火熱毒邪積聚耗傷陰液等［15］，導(dǎo)致機(jī)體陰不制陽發(fā)為內(nèi)熱，常選用青蒿鱉甲湯養(yǎng)陰透熱，研究發(fā)現(xiàn)青蒿鱉甲湯可以通過平衡淋巴細(xì)胞亞群的比例進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)［16］，還可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤的功效［17］；白花蛇舌草、薏苡仁作為配伍常用的兩個(gè)藥物，解毒化濕、排膿消腫，都具有抗腫瘤、抗炎及調(diào)節(jié)免疫功能等作用［18，19］；若發(fā)熱引起氣津兩傷，則選用知母、石膏、麥冬、太子參等清熱潤燥的藥物，組方如白虎加人參湯、竹葉石膏湯等，白虎湯類方可降低內(nèi)毒素以抑制一些炎性細(xì)胞因子，負(fù)反饋?zhàn)饔糜隗w溫調(diào)節(jié)中樞以退熱［20］；瘀血兼血虛導(dǎo)致的發(fā)熱，治療上應(yīng)重視理氣活血，用枳殼、桃仁、赤芍、當(dāng)歸等藥，“氣行則血行”，內(nèi)無瘀滯，經(jīng)脈暢通，則發(fā)熱自除。第三類：加人參、甘草組成柴胡桂枝湯，有外和營衛(wèi)、內(nèi)調(diào)氣血之效，有研究發(fā)現(xiàn)桂枝湯與小柴胡湯的有協(xié)同退熱的關(guān)系［21］，這類藥物同時(shí)也提示了柴胡類方治療癌性發(fā)熱的有效性，柴胡類方以柴胡、黃芩為主藥，具有和解少陽、宣達(dá)樞機(jī)、調(diào)暢氣血等功效，目前實(shí)驗(yàn)證明其具有降低炎性因子表達(dá)的作用［22，23］，質(zhì)輕升散的柴胡需與質(zhì)重苦降的黃芩合用，內(nèi)外同治，引熱邪外出。

通過關(guān)聯(lián)分析得到的高頻關(guān)聯(lián)中藥18 對(duì)，以黃芪配柴胡關(guān)聯(lián)度最高，其次為白術(shù)配黃芪、柴胡配黃芪、茯苓配黃芪，支持度前4 位的關(guān)聯(lián)規(guī)則均與黃芪相關(guān)，黃芪除具有補(bǔ)氣、升氣作用外，《本草備要》載其“瀉陰火，解肌熱”，《珍珠囊》載其“去肌熱”，目前發(fā)現(xiàn)黃芪具有抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等多種藥理學(xué)活性［24］，為甘溫益氣除熱要藥，也進(jìn)一步說明了健脾益氣在治療癌性發(fā)熱中的重要性。

中醫(yī)藥治療癌性發(fā)熱臨床確有療效，但是針對(duì)癌性發(fā)熱的辨治方法各個(gè)醫(yī)家都不盡相同，臨床運(yùn)用上也并不拘泥。本研究對(duì)中醫(yī)治療癌性發(fā)熱驗(yàn)案的處方進(jìn)行分析，得到了具有高頻關(guān)聯(lián)的處方及藥對(duì)，希望可以為臨床用藥提供參考。使用中藥治療癌性發(fā)熱前景廣闊，但仍需對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，對(duì)于提供的高頻處方也仍需進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。