基于扶正抗癌法聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta 分析

王菲葉，趙 芳，吳萬(wàn)垠

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2. 河北中醫(yī)學(xué)院，河北石家莊 050200；3. 廣東省中醫(yī)院，廣東廣州510120）

縱觀全球，肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一［1］，按病理類型可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（Nonsmall cell lung cancer，NSCLC）。其中NSCLC 發(fā)病率高，占85%以上［2］，發(fā)病早期癥狀不甚明顯，在確診時(shí)往往已發(fā)生局部或全身轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)治愈的機(jī)會(huì)，只能選擇全身治療。全身治療包括化學(xué)、靶向和免疫治療。其中免疫治療費(fèi)用較高，靶向治療在維持一段時(shí)間后會(huì)發(fā)生耐藥，所以化療仍然是晚期NSCLC 的主要治療方式［3］。化療藥物作用于全身，特異性較差，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)患者的肝腎功能、血液及消化系統(tǒng)等造成不同程度的傷害。因此，減輕化療所帶來(lái)的毒副作用，提高生活質(zhì)量，有助于患者的恢復(fù)，增強(qiáng)對(duì)抗疾病的信心。

晚期肺癌患者臨床癥狀復(fù)雜，以疲倦乏力、咳嗽氣促、胸痛咯血為主要表現(xiàn)，辯證多符合氣虛痰瘀阻絡(luò)的特點(diǎn)，治療時(shí)應(yīng)從整體出發(fā)，辨證論治，以扶正抗癌并舉，比如臨床上常用的參丹散結(jié)軟膠囊、紫龍金片、參芪扶正注射液、康艾注射液等中成藥配合化療使用，既能減輕化療帶來(lái)的毒副作用，又能一定程度上提高患者生活質(zhì)量［4］。但目前關(guān)于扶正抗癌法聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)較少，樣本量也較少，缺乏說(shuō)服力，因此本研究旨在通過(guò)運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)扶正抗癌法聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 的療效和安全性進(jìn)行薈萃分析，為臨床決策提供新思路和新方法。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的扶正抗癌法聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 的所有的臨床隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT），無(wú)論是否使用盲法、分配隱藏，是否報(bào)道退出和失訪情況。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)病理學(xué)確診為晚期（ⅢB-ⅥC期）NSCLC 患者（按照WHO 的TNM 分期）；預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3 個(gè)月；Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）評(píng)分≥50 分；患者無(wú)化療禁忌證，無(wú)中藥禁忌癥，未發(fā)生嚴(yán)重的肝腎功能損傷。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組治療方案：扶正抗癌法聯(lián)合化療；對(duì)照組治療方案：化療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：近期臨床治療效果（按照WHO 腫瘤藥物客觀療效評(píng)價(jià)指標(biāo)）、生存質(zhì)量（采用KPS 評(píng)分量表）；次要結(jié)局指標(biāo)：毒副反應(yīng)（包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)損傷、肝腎功能損傷等）（按照WHO 毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非臨床RCT，如摘要、綜述、基礎(chǔ)研究、個(gè)案報(bào)道、病例對(duì)照研究等類型的文獻(xiàn)；（2）非晚期（ⅢB-ⅥC 期）NSCLC 患者；（3）試驗(yàn)組治療方案采用除扶正抗癌法聯(lián)合化療以外的治療手段（如針灸、拔罐、推拿、耳穴、穴位貼敷、埋線等）；（4）對(duì)照組治療方案采用除化療外的其他治療手段（如放療、靶向治療、免疫治療等）；（5）主要結(jié)局指標(biāo)不符合要求的研究；（6）重復(fù)發(fā)表的研究；（7）資料無(wú)法提取或結(jié)局指標(biāo)混亂的文獻(xiàn)；（8）聯(lián)系通訊作者后無(wú)法獲取全文的研究。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)大數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），維普（VIP），萬(wàn)方（WanFang），The Cochrane Library，Pubmed 和Embase 等，中文檢索詞為"化療"，"扶正抗癌"，"抗癌扶正"，"非小細(xì)胞肺癌"等，英文檢索詞為"chemotherapy"，"Fuzhengkangai"，"Kangaifuzheng"，"non-small cell lung cancer（NSCLC）"等。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，經(jīng)過(guò)多次預(yù)檢索后確定，輔以灰色文獻(xiàn)檢索，即對(duì)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，未發(fā)表的文獻(xiàn)，與通訊作者聯(lián)系獲得上述檢索未能獲取的、包含重要信息的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間設(shè)置為2010 年1 月～2020 年6 月。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

由兩名研究員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與篩選，并核對(duì)，如遇不同意見(jiàn)，請(qǐng)第三方參與討論后決定。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要條目包括：（1）是否采用隨機(jī)分配；（2）是否實(shí)施盲法；（3）是否采用分配隱藏；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）是否存在選擇性報(bào)告；（6）其他偏倚。提取資料包括患者基線信息、隨機(jī)分配的病例數(shù)、試驗(yàn)組與對(duì)照組的治療方案、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中二分類資料以比值比（OR）作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量資料以加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，并給出95%的可信區(qū)間（CI）。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，I2＜50%），說(shuō)明不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（Fixed effects models，F(xiàn)E）進(jìn)行合并分析，反之（P≤0.05，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Effects Models，RE）進(jìn)行合并分析，同時(shí)解釋統(tǒng)計(jì)結(jié)果。若由于某些原因造成數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行合并分析時(shí)則應(yīng)采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索出91 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)摘要、全文，必要時(shí)打電話或發(fā)郵件咨詢作者之后，共納入15 篇文獻(xiàn)［5-19］。文獻(xiàn)篩選流程結(jié)果圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。7 項(xiàng)研究［5，11-15，19］采用了隨機(jī)分配入組的方法，4 項(xiàng)研究［11，12，14，15］采取了完全隨機(jī)入組的方法，3 項(xiàng)研究［5，13，19］采用了半隨機(jī)分配入組的方法。所有研究提及了患者的性別、腫瘤分期、病理類型、治療方案等基線資料。納入的所有研究未說(shuō)明是否采用盲法，未報(bào)道退出及失訪的情況，因此文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)普遍不高。見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖及總圖Fig 2 Risk of bias assessment

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 The features of the included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 近期臨床療效 疾病客觀緩解率（overall response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）作為臨床治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)可用來(lái)評(píng)估近期臨床療效。報(bào)道ORR 和DCR 值的文獻(xiàn)有14篇［5，7-19］，包含1 243 例患者，其中試驗(yàn)組622 例，對(duì)照組621 例。ORR 值的I2和Q檢驗(yàn)顯示14 個(gè)研究的同質(zhì)性（P=0.33，I2=12%）較好，采用FE 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.14，95%CI（1.67，2.74），P＜0.000 01］。DCR 值的I2和Q檢驗(yàn)顯示14 項(xiàng)研究同質(zhì)性（P=0.63，I2=0%）較好，采用FE 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.54，95%CI（1.88，3.42），P＜0.000 01］，表明扶正抗癌法聯(lián)合化療可以提高患者的近期臨床療效。見(jiàn)圖3、4。

圖3 疾病客觀緩解率的Meta 分析Fig 3 Meta-analysis of overall response rate

圖4 疾病控制率的Meta 分析Fig 4 Meta-analysis of disease control rate

2.3.2 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用KPS 功能狀態(tài)評(píng)分對(duì)生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，共納入4 項(xiàng)研究［12，13，17，18］，其中包含292 例患者，試驗(yàn)組與對(duì)照組分別為146 例。I2和Q檢驗(yàn)顯示4 項(xiàng)研究同質(zhì)性（P=0.81，I2=0%）較好，采用FE 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.28，95%CI（1.92，5.60），P＜0.000 01］，表明扶正抗癌法可改善化療患者的生存質(zhì)量。見(jiàn)圖5。

圖5 KPS 值的Meta 分析Fig 5 Meta-analysis of KPS score

2.3.3 不良反應(yīng) 3 項(xiàng)研究［6，16，18］報(bào)道了血紅蛋白減少的情況，共納入172 例患者，其中試驗(yàn)組與對(duì)照組分別為86 例。I2和Q檢驗(yàn)顯示3 項(xiàng)研究同質(zhì)性（P=0.29，I2=19%）較好，遂采用FE 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.53，95%CI（0.28，1.01），P=0.05］，表明扶正抗癌法聯(lián)合化療對(duì)于減少血紅蛋白的發(fā)生沒(méi)有明顯療效。見(jiàn)圖6。

圖6 血紅蛋白減少的Meta 分析Fig 6 Meta-analysis of hemoglobin reduction

6 項(xiàng)研究［6，7，10，15，16，18］報(bào)道了白細(xì)胞減少的情況，共納入525 例患者，其中試驗(yàn)組262 例，對(duì)照組263例。I2和Q檢驗(yàn)顯示6 項(xiàng)研究的同質(zhì)性（P=0.27，I2=21%）較好，采用FE 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.21，95%CI（0.14，0.34），P＜0.000 01］，表明扶正抗癌法聯(lián)合化療對(duì)于減少晚期NSCLC 患者白細(xì)胞減少的發(fā)生具有較好的療效。見(jiàn)圖7。

圖7 白細(xì)胞減少的Meta 分析Fig 7 Meta-analysis of leukopenia

5 項(xiàng)研究［6，10，15，16，18］報(bào)道了血小板減少的情況，共納入421 例患者，其中試驗(yàn)組210 例，對(duì)照組211 例。I2和Q檢驗(yàn)顯示5項(xiàng)研究同質(zhì)性（P=0.48，I2=0%）較好，遂采用FE 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.32，95%CI（0.21，0.50），P＜0.000 01］，表明扶正抗癌法對(duì)于減少晚期NSCLC 化療患者血小板減少的發(fā)生具有較好的療效，見(jiàn)圖8。

圖8 血小板減少的Meta 分析Fig 8 Meta-analysis of thrombocytopenia

5 項(xiàng)研究［10，12，15，16，18］報(bào)道了肝功能損傷的情況，共納入451 例患者，其中試驗(yàn)組225 例，對(duì)照組226例。I2和Q檢驗(yàn)顯示5 項(xiàng)研究存在同質(zhì)性（P=0.40，I2=2%），采用FE 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.34，95%CI（0.21，0.54），P＜0.000 01］，表明扶正抗癌法聯(lián)合化療對(duì)于能夠減少晚期NSCLC 患者肝功能損傷的發(fā)生。見(jiàn)圖9。

圖9 肝功能損傷的Meta 分析Fig 9 Meta-analysis of liver injury

2 項(xiàng)研究［15，18］報(bào)道了腎功能損傷的情況，共納入117 例患者，其中試驗(yàn)組58 例，對(duì)照組59 例。I2和Q檢驗(yàn)顯示2 項(xiàng)研究同質(zhì)性（P=0.61，I2=0%）較好，遂采用FE 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.53，95%CI（0.17，1.65），P=0.28］，表明扶正抗癌法聯(lián)合化療未能減少晚期NSCLC 患者腎功能損傷的發(fā)生。見(jiàn)圖10。

圖10 腎功能損傷的Meta 分析Fig 10 Meta-analysis of kidney injury

4 項(xiàng)研究［7，10-12］報(bào)道了消化系統(tǒng)毒性在治療后的發(fā)生情況，共納入556 例患者，其中試驗(yàn)組與對(duì)照組分別為278 例。I2和Q檢驗(yàn)顯示4 項(xiàng)研究的同質(zhì)性較好（P=0.48，I2=0%），遂采用FE 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.30，95%CI（0.19，0.46），P＜0.001］，表明扶正抗癌法能減少化療患者的消化系統(tǒng)毒性的發(fā)生。見(jiàn)圖11。

圖11 消化系統(tǒng)損傷的Meta 分析Fig 11 Meta-analysis of toxic effects on the digestive system

2.4 發(fā)表偏倚分析

采用Stata 軟件對(duì)14 項(xiàng)研究［5，7-19］進(jìn)行Begg 和Egger 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果的圖形比較對(duì)稱，Begg 檢驗(yàn)P=0.090，Egger 檢驗(yàn)P=0.075（均大于0.05）沒(méi)有顯著差異，提示不存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖12。

圖12 漏斗圖Fig 12 Funnel plot

3 討論

3.1 晚期NSCLC 的研究現(xiàn)狀

肺癌是現(xiàn)今全球發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤之一［1］，其發(fā)病與吸煙、環(huán)境污染、家族史、既往存在的慢性肺部疾病等因素相關(guān)。NSCLC 的發(fā)病率極高，據(jù)2018 年全球腫瘤學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道，其發(fā)病率超過(guò)85%。但在發(fā)病早期，患者一般僅有咳嗽、咳痰、輕微胸悶等不適癥狀，極易被忽視。雖然目前已提倡存在高危因素的人群應(yīng)定期做低劑量螺旋CT 排查早期肺癌，但大多數(shù)人缺乏相關(guān)的健康知識(shí)，因此，確診時(shí)大部分患者的病情已發(fā)展至晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。對(duì)于晚期部分可進(jìn)行手術(shù)治療的患者，2019 年CSCO 肺癌指南仍推薦在治療時(shí)應(yīng)在手術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合使用放化療；對(duì)于無(wú)法手術(shù)治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，可以選擇靶向治療，但靶向藥物在服用1 年左右均會(huì)發(fā)生不同程度的耐藥，而靶向治療失敗后只能選擇化療或聯(lián)合抗分子生成藥物；對(duì)于晚期鱗癌、驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，也只能選擇化療延長(zhǎng)生存時(shí)間。由此可見(jiàn)，化療在晚期NSCLC 的治療過(guò)程中充當(dāng)著不可替代的角色。但在常規(guī)的化療過(guò)程中，存在不同程度的毒副反應(yīng)，既影響患者的生存質(zhì)量，也給患者帶來(lái)較大的心理負(fù)擔(dān)，打擊其對(duì)抗疾病的信心，從而影響治療效果。中醫(yī)藥能夠通過(guò)辨病辨證對(duì)癥治療，根據(jù)患者個(gè)人體質(zhì)制定個(gè)體化治療方案，通過(guò)中醫(yī)外治療法和湯劑治療，減少化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量，從而樹(shù)立起患者對(duì)抗疾病的毅力與決心。

NSCLC 在古籍中屬于“肺積”、“息賁”等范疇，最早在《難經(jīng)》中記載：“肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯，久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅?！痹凇端貑?wèn)·奇病論》中記載：“病脅下滿，氣逆，二、三歲不已，病名曰息積”。在清代《雜病源流犀濁》中詳細(xì)記載了肺癌的病因病機(jī)、治療，書(shū)中描述：“邪在胸中，阻塞氣道，氣不得通，為痰，為血，皆邪正相搏，邪既勝，正不得制之，遂結(jié)成形而有塊，皆有肺氣虛，痰熱壅結(jié)”。通過(guò)對(duì)古代醫(yī)籍的繼承與學(xué)習(xí)，結(jié)合臨床對(duì)現(xiàn)代肺癌患者的病證和癥狀分析，多名醫(yī)家認(rèn)為肺癌的發(fā)病與正氣虛損、邪毒入侵有關(guān)。肺為嬌臟，加之正氣虧虛，衛(wèi)外不足，易受外邪侵襲，肺失宣降，氣機(jī)不暢，瘀毒停滯日久形成腫塊。在疾病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中，根據(jù)正氣與邪氣的抗?fàn)?，在疾病發(fā)生的早期，以癌毒集聚，邪氣實(shí)為主，同時(shí)伴有正氣虧虛；在疾病發(fā)展的中期，正氣與邪氣斗爭(zhēng)相當(dāng)；在疾病進(jìn)展至晚期，邪氣日漸深入，正氣進(jìn)一步受損。由此，在NSCLC 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，正氣虧虛貫穿于疾病的整個(gè)過(guò)程，故NSCLC的治療應(yīng)以扶正抗癌為總則，尤其在晚期，正氣日漸虛弱，更要發(fā)揮中醫(yī)藥扶正驅(qū)邪，扶助人體的正氣的優(yōu)勢(shì)，在化療的過(guò)程中發(fā)揮中醫(yī)藥的魅力，提高患者免疫力，改善其生存質(zhì)量，幫助患者順利完成化療的總過(guò)程。

同時(shí)，中醫(yī)藥現(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，扶正抗癌方可以通過(guò)促進(jìn)p21 的表達(dá)有效抑制A549 細(xì)胞的增殖，可下調(diào)p-STAT3，介導(dǎo)下游Vimentin、N-cadherin 及MMP-9，從而抑制A549 的轉(zhuǎn)移［20］；在臨床試驗(yàn)方面，扶正抗癌法聯(lián)合化療也被證明能夠改善患者免疫細(xì)胞表達(dá)，提高患者的免疫力［21］。此次納入的文獻(xiàn)中的中藥湯劑皆是在扶正抗癌的總治則指導(dǎo)下開(kāi)具的處方，雖然藥物組成不盡相同，但是均包含益氣化痰，祛瘀抑瘤類的中藥。扶正抗癌法能夠改善患者的近期臨床治療效果，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，具有一定的臨床借鑒意義，但現(xiàn)有研究一般樣本量較小、研究范圍較局限、文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，缺少服用療程的不同對(duì)生存時(shí)間的影響等局限性。因此，本研究通過(guò)Meta 分析對(duì)現(xiàn)有的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以求得到更可靠的臨床證據(jù)。

3.2 研究成果及未來(lái)展望

Meta 分析結(jié)果顯示扶正抗癌法聯(lián)合化療能夠提高患者的近期臨床治療效果，減少消化系統(tǒng)毒性、肝功能損傷、骨髓抑制等毒副反應(yīng)的發(fā)生，改善患者的生存質(zhì)量，但對(duì)于減少腎功能損傷、血紅蛋白減少情況的發(fā)生沒(méi)有明顯的改善。同時(shí)本研究具有一定的局限性，首先未對(duì)不同的化療方案進(jìn)行分組分析；其次，現(xiàn)有的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)較低，未使用盲法及分配隱藏；并且納入的文獻(xiàn)僅報(bào)道了近期臨床治療效果，缺少對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存情況的了解。

綜上所述，此次統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示扶正抗癌法對(duì)于改善患者的近期療效和不良反應(yīng)的發(fā)生的效果是肯定的，此方案也是值得推薦和使用的。但由于納入文獻(xiàn)缺少遠(yuǎn)期臨床療效的報(bào)道，因此需要更多方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量大、結(jié)局指標(biāo)完整的臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照研究為臨床決策提供證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

王菲葉：本研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)者和實(shí)驗(yàn)研究的執(zhí)行人，完成數(shù)據(jù)分析，論文初稿的寫(xiě)作；趙芳：參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)結(jié)果分析；吳萬(wàn)垠：項(xiàng)目的構(gòu)思者及負(fù)責(zé)人，指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、論文寫(xiě)作與修改。全體作者都閱讀并同意最終的文本。