柴桂劑治療慢性心衰伴焦慮狀態(tài)的臨床研究

梁思家，徐闖，徐京育*

（1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

心力衰竭是各種心臟病的嚴重和終末階段，我國的心力衰竭患者約890 萬［1］，其中中老年人慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患病率為1.3%［2］，CHF 患者因病程長、預(yù)后不良、心理壓力大以及生活質(zhì)量下降等原因，合并心理障礙患者約占40.1%［3］。焦慮、抑郁是心血管疾病的獨立危險因素，影響CHF的發(fā)展及預(yù)后。CHF 患者并發(fā)焦慮、抑郁等心理障礙與CHF 患者的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)、免疫相關(guān)機制以及社會心理等因素有關(guān)，其血漿中分泌型ST2 與N－氨基末端腦鈉素前體（NT－proBNP）水平同步增高［4］。CHF 患者焦慮抑郁量表評分明顯高于全國常模的分值［5］。一項Meta 分析［3］結(jié)果顯示，中國CHF 患者伴負性情緒的發(fā)病率高于國外，與心功能分級呈正相關(guān)，相較CHF 患者而言死亡和再住院風險大大增加。

CHF 屬中醫(yī)學(xué)“心衰”范疇，癥狀以心悸、氣喘、肢體水腫為主。焦慮狀態(tài)的臨床癥狀常表現(xiàn)為多系統(tǒng)綜合征，屬中醫(yī)學(xué)“郁證”“百合病”范疇，多以情緒不寧、易怒易哭、胸部滿悶、脅肋脹滿以及失眠等癥為主要臨床表現(xiàn)。CHF 伴焦慮狀態(tài)是身心同病，可歸屬于雙心疾病范疇。中醫(yī)藥治療雙心疾病有其獨特優(yōu)勢，多靶點、多途徑，身心同調(diào)，雙心同治，臨床療效顯著且未見明顯不良反應(yīng)［6－7］。柴桂劑能夠疏肝解郁、寧心安神，在臨床應(yīng)用中效果頗佳。本研究應(yīng)用柴桂劑聯(lián)合抗心衰常規(guī)西藥治療CHF 伴焦慮狀態(tài)，探究柴桂劑的臨床療效以及對患者預(yù)后和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2021年6月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)四科門診及住院部確診CHF伴焦慮狀態(tài)的患者62 例，依隨機數(shù)字表將其分為對照組和治療組。對照組31 例，男17 例，女14 例；年齡（70.48 ± 1.89）歲；心功能分級Ⅱ級13 例，Ⅲ級18 例；病 程（6.35 ± 1.76）年。治療 組31 例，男20 例，女11 例；年齡（67.55 ± 2.30）歲；心功能分級Ⅱ級11 例，Ⅲ級20 例；病程（6.90 ± 1.87）年。兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 慢性心衰診斷標準

參照《中國心力衰竭診斷和治療指南》［8］制定。心功能分級標準參照美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級標準。

1.2.2 焦慮狀態(tài)診斷標準

參照《在心血管科就診患者心理處方的中國專家共識》［9］和《中國精神障礙分類與診斷標準（第3 版）》（CCMD－3）［10］情感性精神障礙診斷標準，對經(jīng)確診的慢性心衰患者進行簡短三問法，若有兩個問題回答“是”，則填寫漢密爾頓焦慮量表（HAMA），HAMA 評分>14分，即可診斷。

1.2.3 中醫(yī)診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［11］中心力衰竭部分和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［12］中郁證制定。辨證為氣虛血瘀兼肝郁證，主癥：胸悶痛、氣短、心悸、煩躁易怒、善太息；次癥：胸脅脹滿或疼痛、失眠多夢、頸部青筋暴露、面或唇紫暗；舌脈：舌紫暗或有瘀點，脈弦細或弦澀。具備主癥2 項及次癥2 項，結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 納入標準

①符合CHF 西醫(yī)診斷標準；②NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級，且臨床癥狀穩(wěn)定；③符合焦慮狀態(tài)輕、中度診斷標準；④14 分≤HAMA ≤21 分；⑤符合氣虛血瘀兼肝郁證型的患者；⑥45 歲≤年齡≤95 歲；⑦未使用其他抗焦慮抑郁藥物；⑧患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①正在服用抗焦慮抑郁藥物或正在接受相關(guān)心理治療；②內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等原發(fā)病引起的心力衰竭及合并肝腎等功能障礙；③惡性心律失常、急性心功能不全、梗阻性心肌病等；④重度焦慮癥及嚴重的精神障礙者；⑤妊娠期、哺乳期婦女。

1.5 方法

1.5.1 對照組

參考指南治療方案給予常規(guī)西藥抗心衰治療。鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，批號：H20000292），5 mg，1 次/d；琥珀酸美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，批號：J20150044），47.5 mg，1 次/d；螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)有限公司，批號：H33020070），20 mg，2 次/d。隨病情變化進行藥量加減同時控制合并癥。

1.5.2 治療組

在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合柴桂劑中藥湯劑治療。藥物組成：柴胡15 g，桂枝15 g，龍骨20 g，牡蠣20 g，當歸15 g，白芍15 g，川芎15 g，延胡索15 g，桔梗15 g，丹參20 g，黃芪20 g，茯神20 g，夜交藤20 g，甘草5 g。每日1劑，水煎服，早、晚飯后溫服，4周為1個療程。

1.6 觀察指標

各觀察指標治療前后各評價1 次。①中醫(yī)證候積分，主癥根據(jù)無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分，次癥按有、無分別計1、0 分；②心功能相關(guān)指標，包括心功能分級、左室射血分數(shù)（LVEF）及NT－proBNP；③焦慮指標采用HAMA 評分；④生活質(zhì)量采用明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）進行評價。

1.7 療效判定

1.7.1 焦慮狀態(tài)療效

比較治療前后HAMA 積分下降情況。治愈：焦慮狀態(tài)基本消失，積分減少≥75%，顯效：焦慮明顯好轉(zhuǎn)，積分減少≥50%，<75%；有效：焦慮有所好轉(zhuǎn)，積分減少≥25%，< 50%；無效：焦慮未見改善，積分減少<25%。

1.7.2 心功能療效

依NYHA 分級評定療效。顯效：心衰癥狀基本控制或心功能提高2 級及以上；有效：心功能提高1 級但不及2 級；無效：心功能提高不足1 級；惡化：心功能惡化1級及以上。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 處理及統(tǒng)計分析。計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗，計量資料應(yīng)用t檢驗，以xˉ±s表示，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05為差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能療效比較

治療組心功能療效總有效率為90.32%，優(yōu)于對照組為70.97%（P<0.05）。見表2。

表2 兩組心功能療效比較（例）

2.2 焦慮療效比較

治療組焦慮療效總有效率為93.55%，高于對照組的83.87%（P<0.05）。見表3。

表3 兩組焦慮療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療后兩組中醫(yī)證候積分均明顯下降（P<0.01），且治療后兩組對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

組別對照組治療組例數(shù)31 31治療前19.87±3.13 19.10±3.43治療后14.97±2.83a 9.74±2.72ab

2.4 兩組患者治療前后HAMA評分比較

治療后兩組HAMA 評分均顯著下降（P< 0.01），且治療后兩組對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后HAMA評分比較（±s，分）

表5 兩組治療前后HAMA評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

組別對照組治療組例數(shù)31 31治療前18.94±5.16 19.74±5.45治療后10.42±2.96a 8.65±2.36ab

2.5 兩組患者治療前后心功能指標及生活質(zhì)量評分比較

兩組治療后LVEF 均顯著升高（P<0.01），但治療后兩組LVEF 相比，無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）；治療后治療組NT-proBNP 水平、MLHFQ 評分均明顯低于對照組（P<0.01）。見表6。

表6 兩組治療前后LVEF、NT－proBNP水平及MLHFQ評分比較（±s）

表6 兩組治療前后LVEF、NT－proBNP水平及MLHFQ評分比較（±s）

注：與治療前比較，aP<0.01；與對照組比較bP>0.05；與對照組比較，cP<0.01。

組別對照組治療組例數(shù)31 31時間治療前治療后治療前治療后LVEF（%）41.87±5.58 47.55±5.98a 43.96±9.46 49.23±6.32ab NT－proBNP（ng/L）1048.89±290.22 817.94±113.48a 1015.20±107.56 654.29±90.71ac MLHFQ（分）47.16±14.78 34.55±3.71a 48.32±6.77 31.77±3.24ac

3 討論

由于社會年齡結(jié)構(gòu)的改變、生活節(jié)奏的加速，導(dǎo)致患雙心疾病的人數(shù)逐年攀升，心力衰竭是心血管疾病的終末階段，同時罹患心理疾病的幾率更高，二者并存威脅著患者的生命健康。藥物及心理同時干預(yù)有利于提高CHF 患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。但常用于治療心血管疾病伴情志異常的西藥存在局限性并會產(chǎn)生不良反應(yīng)，如一定的成癮性、胃腸道刺激、血壓改變、心律失常、體重增加及代謝紊亂等［13－14］。一項薈萃分析結(jié)果顯示，使用抗抑郁藥可能會增加CHF 患者全因死亡風險，且一些抗焦慮、抑郁藥對CHF 患者的益處也缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持［15］。

中醫(yī)藥在治療心身同病方面歷史悠久，一些古代醫(yī)家早已認識到情志與疾病之間密切相關(guān)，張景岳提出“郁總由乎于心”，華佗言“善醫(yī)者，必先醫(yī)其心，而后醫(yī)其身?！苯耘c現(xiàn)代“雙心疾病”的理念相合?，F(xiàn)代有學(xué)者認為“雙心疾病”可屬“并病”［16］，起于心系疾病而后傳變至肝、脾、腎，故可見“雙心疾病”常有“心肝同病”“心脾同病”“心腎同病”。且五臟之中肝與“雙心疾病”關(guān)系最為密切，其基本病機為肝氣郁滯［17］。肝氣不舒，郁而易化火上炎擾亂心神，致心神不寧。故在CHF 的疾病進展中，心肝同治不可或缺。

CHF 與焦慮狀態(tài)具有雙向影響，“病”與“郁”相互作用，心肝兩臟首當其沖。一方面，心藏神，肝藏魂，心病則神無所主，心神不安，肝病則魂無所安，條達郁遏，二者共同調(diào)節(jié)情志；另一方面，肝藏血主疏泄，心主血脈，肝病則疏泄失司、血無所儲，心病則心氣不足、血運無力，二者共同主導(dǎo)氣血運行。在五行母子相及中，母病及子即肝病可及心，子病及母即心病又可及肝。從CHF 伴焦慮此病形成過程來看，CHF 的主要病理基礎(chǔ)為氣虛血瘀；因氣可生血，氣載血行，氣虛則化血無源、運血無力，故血行瘀滯，瘀血阻絡(luò)則氣機不暢，氣機升降失調(diào)，則肝氣不舒，由心及肝，則生郁證。焦慮狀態(tài)的主要病機是肝氣郁結(jié)，正如《薛氏醫(yī)案》言：“肝氣滯則心氣乏”，肝失疏泄，氣機郁結(jié)，致血行瘀滯、津液失布、代謝失司，由肝及心，加重心衰。由此可見，“病”與“郁”二者互為因果加速疾病的發(fā)展。

CHF 伴焦慮患者治療重點在于調(diào)氣與血，氣血調(diào)和，精神乃治。柴桂劑是由柴胡疏肝散及柴胡加龍骨牡蠣湯加減變化而來，柴胡疏肝散為肝郁氣滯證的經(jīng)典代表方。藥理研究顯示，柴胡疏肝散含有多種抗焦慮抑郁的生物活性成分［18］；柴胡加龍骨牡蠣湯臨床療效確切，廣泛地應(yīng)用于情志病的治療，治療雙心疾病療效尤其突出，有和解少陽，重鎮(zhèn)安神之功［19－20］。方中柴胡為疏肝第一要藥，柴胡、白芍散收相伍、疏肝郁養(yǎng)肝陰，柴胡和白芍藥對在多項抗焦慮抑郁指標上與逍遙散的相近，發(fā)揮抗焦慮抑郁作用［21］；桂枝引藥直達心經(jīng)，溫陽通脈；龍骨安神、牡蠣定魄，二者共用斂心氣、鎮(zhèn)心驚、安心神，有益精調(diào)神、安魂定魄之功，心煩焦躁較重者，二者用量可至30～50 g，治以斂浮越之心陽，平上沖之肝氣，使其不挾火上擾心神，治療不寐及心系疾病療效甚佳；川芎活血中兼以行氣，且可止痛，是治療心系疾病的常用藥［22］；丹參活血化瘀、祛瘀而不傷正且清心除煩，其丹參酮ⅡA 等有效成分可抗動脈粥樣硬化、保護心肌細胞［23］；黃芪補心氣，助心行血且化氣行水，可改善心肌重塑，提供能量代謝，起到保護血管內(nèi)皮細胞等作用［24］；桔?？奢d藥上行，延胡索、桔梗相配寬胸理氣、行氣止痛；茯神、夜交藤相伍以寧心安神。全方心肝同治，標本兼顧，雙心同調(diào)，共奏活血行氣、疏肝解郁、寧心安神之功。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組的HAMA、中醫(yī)證候評分、心功能分級、NT－proBNP 水平均低于對照組，臨床療效總有效率高于對照組，表明柴桂劑能有效改善患者的焦慮狀態(tài)以及提高心功能，減輕心衰臨床癥狀，改善預(yù)后。隨著臨床心衰癥狀的減輕及焦慮狀態(tài)的改善，治療組患者MLHFQ 評分明顯下降，生活質(zhì)量得以提高，改善程度明顯優(yōu)于對照組。表明常規(guī)西藥治療聯(lián)合柴桂劑治療CHF 伴焦慮狀態(tài)患者效果甚佳。綜上，柴桂劑治療CHF 伴焦慮狀態(tài)患者，能進一步改善心衰和焦慮的臨床癥狀，降低NT－proBNP水平，改善患者的生活質(zhì)量。CHF伴焦慮狀態(tài)患者的治療兼顧心臟、心理治療，達到氣血同調(diào)、身心同治，同時也揭示了臨床治療中生物－心理－社會醫(yī)學(xué)模式的重要性。但本研究樣本量小，尚未觀察該方的長期療效隨訪，將來仍需更深入研究觀察。