可見光促進吡啶氮氧化物的直接?；磻?yīng)

劉暢，孫京，周明東

（遼寧石油化工大學(xué)石油化工學(xué)院，遼寧撫順 113001）

芳香類雜環(huán)化合物廣泛應(yīng)用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)及藥物化學(xué)等諸多領(lǐng)域，受到有機科研工作者的廣泛關(guān)注。雜環(huán)氮氧化物是有機合成中的一類很重要的結(jié)構(gòu)單元，可廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥及各種天然產(chǎn)物的合成等。雜環(huán)氮氧化物具有獨特的化學(xué)性質(zhì)、反應(yīng)活性和穩(wěn)定性，是具有生物學(xué)活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元，可作為抗生素、抗生素拮抗劑、抑菌劑、誘變劑、致癌性制畸劑和抗驚厥劑等使用[1-3]。與此同時，雜環(huán)氮氧化物作為一類重要的催化劑和配體廣泛地應(yīng)用于有機合成中。因此，開發(fā)雜環(huán)氮化物的官能團化反應(yīng)具有重要的意義。近年來，過渡金屬催化C—H直接官能團化反應(yīng)已經(jīng)發(fā)展成為一種簡單高效構(gòu)建復(fù)雜有機分子的方法，選擇性C—H官能團化是過渡金屬催化的一個嶄新的階段。但是，在化學(xué)反應(yīng)過程中，芳香雜環(huán)的低反應(yīng)活性和較差的區(qū)域選擇性給直接官能團化帶來了巨大的挑戰(zhàn)。在底物上引入導(dǎo)向定位基團能夠很好地解決這些問題。與羧酸類、醛類和酯類等弱配位的導(dǎo)向基團相比，氮氧作為誘導(dǎo)基團的C—H活化能力具有很大的優(yōu)越性和應(yīng)用價值。過渡金屬催化的氮雜環(huán)氮氧化物的烷基化、酰基化及胺化等反應(yīng)也得到了廣泛的研究[4-6]，然而對雜環(huán)氮氧化物直接?；磻?yīng)的研究仍然不充分，而且過渡金屬催化體系往往需要在較高的溫度條件下進行，反應(yīng)的官能團兼容性及反應(yīng)經(jīng)濟性受到限制。因此，開發(fā)溫和條件下氮氧化物的直接?；磻?yīng)仍然至關(guān)重要。

發(fā)展高效、高選擇性、綠色、安全的合成策略，一直是化學(xué)工作者追求的目標(biāo)和研究的方向。在“綠色化學(xué)”理念的推動下，化學(xué)家們致力于尋找更加清潔、高效和經(jīng)濟的新反應(yīng)模式。眾所周知，太陽能是自然界中最為豐富的能源，而地面接收太陽輻射的43%為可見光[7]。可見光具有資源豐富、廉價清潔、綠色無污染等特點，雖然絕大多數(shù)有機分子不能直接吸收可見光，但是通過引入可見光催化劑或光敏劑，許多反應(yīng)在可見光條件下則可以順利進行。近年來，清潔綠色的可見光引發(fā)的烷基化、芳基化、環(huán)加成以及脫鹵等反應(yīng)得到了廣泛的研究和應(yīng)用，已成為有機光化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點，同時也讓有機合成化學(xué)迎來了新的春天[8-11]。

可見光催化劑吸收可見光能量后能夠到達(dá)激發(fā)態(tài)，相比于基態(tài)，激發(fā)態(tài)的催化劑具有更好的氧化還原能力，更容易發(fā)生從催化劑到有機分子的單電子轉(zhuǎn)移過程。當(dāng)反應(yīng)體系內(nèi)存在強的電子給予體時，催化劑從給予體中得到一個電子，轉(zhuǎn)化為低價態(tài)的催化劑中間體，而低價態(tài)的催化劑又由于價態(tài)的不穩(wěn)定，再次發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，將電子轉(zhuǎn)移給體系內(nèi)的電子受體，從而以更低的勢壘實現(xiàn)體系內(nèi)的電子給予體到電子受體的電子轉(zhuǎn)移，催化劑本身重生繼續(xù)參與催化循環(huán)。這種經(jīng)歷低價態(tài)催化中間體的催化循環(huán)被稱為還原猝滅循環(huán)，而經(jīng)歷高價態(tài)的催化循環(huán)被稱為氧化猝滅循環(huán)?？梢姽獯呋瘎┠軌蚺c底物分子發(fā)生氧化還原反應(yīng)從而促使反應(yīng)的發(fā)生，而過渡金屬催化反應(yīng)體系中往往涉及過渡金屬化合價的改變，若將可見光氧化還原催化體系引入到過渡金屬催化的氮氧化物的直接官能團化反應(yīng)中，則可在溫和的反應(yīng)條件下實現(xiàn)氮氧化物的直接官能團化，構(gòu)建一系列復(fù)雜的有機分子，同時為傳統(tǒng)過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)提供新的方法。其中，對可見光與過渡金屬鎳協(xié)同催化的烷基化反應(yīng)進行了最為廣泛的研究[12-13]，然而對氮氧化物的?；磻?yīng)進行的研究還不夠充分。因此，開發(fā)氮氧化物直接?；暮唵胃咝У姆椒ň哂兄匾饬x。

本文結(jié)合可見光催化與過渡金屬鈀協(xié)同催化體系，在溫和反應(yīng)條件下高選擇性地實現(xiàn)了氮氧化物的直接C—H酰基化反應(yīng)，提供了一種簡單高效的C—H直接官能團化的合成路線。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑

2-苯基吡啶、苯甲酰甲酸、2-甲基苯乙酮、3-甲基苯乙酮、4-甲基苯乙酮、4-三氟甲基苯乙酮，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.0%，上海麥克林生化科技有限公司；2-甲基苯乙酮、3-甲基苯乙酮，2-苯基吡啶、2-（4-甲基苯基）吡啶、2-（4-氟苯基）吡啶、2-（4-氯苯基）吡啶、2-（4-溴苯基）吡啶、2-（4-腈基）吡啶，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.0%，上海邁瑞爾科技有限公司；對氟苯乙酮、對氯苯乙酮、對溴苯乙酮、蒽醌-2-羧酸（AQN），質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.0%，百靈威科技有限公司；曙紅Y（Eosin Y）,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.0%，百靈威科技有限公司；醋酸鈀（Pd(OAc)2）,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.9%，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；1,2-二氯乙烷（DCE）,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.9%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2,4,5,6-四(9-咔唑基)-間苯二腈（4CzIPN），自制；甲醇、二氯 甲 烷、1,4-二 氧 六 環(huán)（1,4-dioxane）、甲 苯（toluene）、四氫呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）、石油醚、乙酸乙酯，分析純，天津市富宇精細(xì)化工有限公司。

1.2 實驗儀器

AVANCE 500核磁共振波譜儀，瑞士Bruker儀器公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；電子分析天平，上海精密科學(xué)有限公司；Schleck雙排管裝置，北京欣威爾玻璃儀器有限公司；磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；ZF-7A手提紫外檢測燈，上海寶山顧村電光儀器廠。

1.3 實驗過程

向10 mL干燥的反應(yīng)瓶中依次加入磁力攪拌子、吡啶 氮 氧化物（0.200 mmol）、醋 酸 鈀（0.020 mmol）、蒽 醌-2-羧 酸（0.006 mmol）、苯 甲酰 甲 酸（0.300 mmol）、1,2-二氯乙烷（2 mL），密封反應(yīng)瓶。在室溫、16 W綠色LED燈光照下反應(yīng)24 h。薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完全結(jié)束后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，經(jīng)過柱層析（洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇）分離、純化得到相應(yīng)的?；a(chǎn)物，稱量、計算反應(yīng)產(chǎn)率。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化

大量實驗表明，可見光促進氮氧化物直接?；姆磻?yīng)條件對反應(yīng)效果影響很大。通過實驗篩選了反應(yīng)的催化劑、溶劑，并在2-苯基吡啶氮氧化物（1a，0.200 mmol）、苯甲酰甲酸（2a，0.300 mmol）為反應(yīng)底物，醋酸鈀（0.020 mmol）為催化劑，1,2-二氯乙烷（2 mL）為反應(yīng)溶劑，室溫條件下16 W綠色LED光照射反應(yīng)24 h，考察了可見光催化劑對反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1，反應(yīng)式見式（1）。

表1 條件優(yōu)化實驗結(jié)果

由表1可知，曙紅Y、2,4,5,6-四(9-咔唑基)-間苯二腈、蒽醌-2-羧酸三種可見光催化劑均能促進反應(yīng)的發(fā)生；其中，蒽醌-2-羧酸的效果最佳，在以1,2-二氯乙烷為溶劑時相應(yīng)?；衔锏漠a(chǎn)率達(dá)到59%。對于直接?；磻?yīng)，反應(yīng)溶劑對酰基化反應(yīng)的影響也非常明顯。在1,4-二氧六環(huán)和甲苯溶劑中只能得到少量的目標(biāo)化合物，而在四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺及二甲基亞砜等溶劑中反應(yīng)完全不能進行，因此反應(yīng)的最佳溶劑為1,2-二氯乙烷。最后，考察了苯甲酰甲酸物質(zhì)的量對反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，提高苯甲酰甲酸物質(zhì)的量能夠以良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物，而在沒有過渡金屬催化劑的條件下反應(yīng)完全不能進行，說明過渡金屬催化劑是該反應(yīng)的必要條件。

基于以上實驗，最終確定了該反應(yīng)的最佳條件：2-苯基吡啶氮氧化物（1a）物質(zhì)的量為0.200 mmol，苯甲酰甲酸（2a）物質(zhì)的量為0.500 mmol，醋酸鈀物質(zhì)的量為0.020 mmol，蒽醌-2-羧酸物質(zhì)的量為0.006 mmol，1,2-二氯乙烷體積為2 mL，在空氣氛圍、室溫條件下，16 W綠色LED照射反應(yīng)24 h。

2.2 底物普適性研究

在最佳反應(yīng)條件下，進一步研究了反應(yīng)的底物普適性。采用一系列帶有不同取代基的苯甲酰甲酸化合物，研究了苯甲酰甲酸化合物的底物普適性，還考察了帶有兩個取代基的苯甲酰甲酸化合物。反應(yīng)式見式（2），結(jié)果見表2。式（2）中，2為帶一個取代基R1的苯甲酰甲酸化合物。

表2 苯甲酰甲酸化合物的底物普適性

由表2可以看出，當(dāng)苯甲酰甲酸苯環(huán)上的鄰、間、對連有甲基（Me）取代基團時，反應(yīng)均能順利進行，鄰、間位連有甲基取代基團時產(chǎn)率較高；當(dāng)苯環(huán)的對位連有強給電子基團甲氧基（MeO）時，產(chǎn)率明顯降低；當(dāng)苯環(huán)的對位連有鹵素原子時，反應(yīng)時間需要延長至36 h，才能以中等產(chǎn)率得到相應(yīng)的化合物；當(dāng)苯環(huán)的對位連有強吸電子基團時，反應(yīng)不能發(fā)生。這說明苯環(huán)上的電子效應(yīng)對直接酰基化反應(yīng)影響很大。由表2還可以看出，采用帶有兩個取代基的苯甲酰甲酸化合物時目標(biāo)化合物的產(chǎn)率只有33%，而以2-萘甲酰甲酸為反應(yīng)底物時，能夠以良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物?？傮w來說，可見光促進的氮氧化合物直接酰基化反應(yīng)具有良好的底物普適性，不同的苯甲酰甲酸化合物均能適應(yīng)該催化體系，能制備一系列?；趸?。

合成一系列穩(wěn)定性好的雜環(huán)氮氧化物，在化合物1物質(zhì)的量為0.200 mmol，化合物2a物質(zhì)的量為0.500 mmol，醋酸鈀物質(zhì)的量為0.020 mmol，蒽醌-2-羧酸物質(zhì)的量為0.006 mmol，1,2-二氯乙烷體積為2 mL，在空氣氛圍、室溫條件下16 W綠色LED照射24 h，進一步研究了氮氧化物的普適性，反應(yīng)式見式（3），結(jié)果見表3。實驗還考察了苯環(huán)上取代基的位置效應(yīng)，結(jié)果也列入表3中。

表3 氮氧化物普適性

由表3可以看出，在氮雜環(huán)化物的苯環(huán)上含有不同的取代基時，都能以中等到良好的產(chǎn)率得到?；a(chǎn)物。當(dāng)苯環(huán)的對位上連有給電子基團甲基（Me）及甲氧基（MeO）時，反應(yīng)能夠以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的酰化氮氧化物；當(dāng)苯環(huán)的對位連有氟、氯及溴等鹵原子弱吸電子基團時，反應(yīng)也能夠順利進行，以中等產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物；當(dāng)苯環(huán)的對位連有強吸電子基團氰基（CN）時，只能以21%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

由表3還可以看出，在苯環(huán)的對位有給電子基團或間位帶有吸電子基團時，反應(yīng)均能夠順利地進行，并以中等產(chǎn)率得到?；衔?。

總體來說，可見光促進的氮氧化合物直接酰基化反應(yīng)具有良好的底物普適性，帶有不同取代基的氮氧化物均能適用于該反應(yīng)體系，并且能夠簡單高效地制備一系列?；趸?。

3 結(jié)論

開發(fā)了一種在溫和反應(yīng)條件下可見光促進過渡金屬催化的氮氧化物與α-羰基羧酸的直接C—H?；磻?yīng)，通過此反應(yīng)可以簡單高效地制備一系列?；趸?。該反應(yīng)在室溫、綠色LED燈的照射下能夠高效地進行，反應(yīng)體系具有良好的底物普適性，適用于帶有各類取代基的氮氧化物和苯甲酰甲酸類化合物，符合綠色化學(xué)發(fā)展的需求。