散發(fā)型克雅病2例診治體會(huì)

克雅?。–reutzfeldt-jakob disease，CJD）又稱亞急性海綿狀腦病，是由朊病毒引起的人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性、可傳播性、致死性的退行性疾病[1]，CJD分為散發(fā)型（約85%）、家族型或遺傳型（約15%）、變異型和醫(yī)源型（變異型和醫(yī)源型占不到1%）[2]，本病發(fā)病率約1/100 萬，病死率接近100%，常表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆、肌陣攣等，腦電圖有特征性、周期性同步放電（Periodic synchronous discharge，PSD），同時(shí)影像學(xué)MRI-DWI 系列檢查有典型皮層高信號(hào)?，F(xiàn)通過分析我科收治的2例散發(fā)型CJD（Sporadic creutzfeldt-jakob disease，sCJD）患者的臨床資料及影像學(xué)檢查相關(guān)特點(diǎn)，探討該病的早期診斷方法，提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

病例1，女，61歲，因“記憶力下降1個(gè)月”于2019年12月27日收入院?；颊哂?個(gè)月前無明顯誘因開始出現(xiàn)記憶力下降，近期以記憶下降為主，間中有四肢麻木、雙上肢震顫，無譫妄及精神異常，無發(fā)熱、偏癱、意識(shí)障礙，大小便正常。入院查體：神志清，T 36.4℃，R 20次/min，P 94次/min，BP 123/85mmHg，心肺正常。?？魄闆r：神志清，計(jì)算力、記憶力下降，構(gòu)音清。雙側(cè)眼球向各方運(yùn)動(dòng)無受限，無復(fù)視，未見生理及病理性眼球震顫，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑為3mm，直接、間接對(duì)光反射正常，雙側(cè)額紋正常。雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱無變淺，伸舌無受限、偏斜，頸軟、無抵抗，腹壁反射正常，膝腱反射、跟腱反射無增強(qiáng)及減弱，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，病理征陰性，克尼格征（-），布魯津斯基征（-），指鼻、跟膝脛試驗(yàn)（-），四肢感覺雙側(cè)對(duì)稱無減退，無感覺過敏。顱腦MR 提示雙側(cè)大腦部分腦溝、腦回邊緣（DWI、彌散成像）高信號(hào)（緞帶征）。腦電圖提示輕-中度異常腦電圖，經(jīng)對(duì)癥治療無明顯好轉(zhuǎn)出院，出院后長(zhǎng)期門診隨訪，患者癡呆進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、言語不清、無法交流，于2020年10月最近一次隨訪，患者已呈無動(dòng)緘默狀態(tài)，根據(jù)2018 中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（八）[1]：快速進(jìn)展性癡呆的診斷，符合臨床診斷散發(fā)型克雅病。

病例2，男，53歲，因“記憶力減退2月，伴雙手震顫、行走不穩(wěn)10余天”于2020年11月6日入院?；颊哂?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退，伴定向力障礙，主要表現(xiàn)為近期記憶力減退，無行為異常，無頭痛、頭暈，無肢體乏力、麻木，無飲水嗆咳、吞咽困難，無意識(shí)障礙、抽搐及大小便失禁，曾在我院以癡呆治療，未好轉(zhuǎn)出院。10余天前患者癥狀進(jìn)一步加重，并出現(xiàn)雙手震顫，伴多食、冒汗、全身乏力、行走不穩(wěn)、言語不清、多次摔倒在地。入院查體：T 36.6℃，P 92次/min，R 20次/min，BP 128/80mmHg，神志清，心肺正常。?？魄闆r：神志清，計(jì)算力、記憶力減退，構(gòu)音不清。雙側(cè)眼球向各方運(yùn)動(dòng)無受限，無復(fù)視，未見生理性及病理性眼球震顫，雙側(cè)瞳孔等圓等大，直徑為3mm，直接、間接對(duì)光反射正常，額紋對(duì)稱無變淺，雙側(cè)眼裂無變小，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱無變淺，伸舌無受限、偏斜，頸軟、無抵抗，腹壁反射雙側(cè)存在無減弱，膝反射稍增強(qiáng)，四肢肌力5級(jí)，肌張力增高，左側(cè)指鼻試驗(yàn)、閉目難立征陽性，雙側(cè)巴氏征陽性，克氏征陰性。顱腦MR 檢查示：雙側(cè)大腦皮層異常信號(hào)影（DWI 高信號(hào)）。腦電圖示：各導(dǎo)以4～7Hz，30～70μV θ電活動(dòng)為基本電活動(dòng)；左右側(cè)欠對(duì)稱，波形、調(diào)節(jié)、調(diào)幅差。各區(qū)見散在少量低幅β電活動(dòng)中度異常腦電圖。根據(jù)2018 中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（八）[1]：快速進(jìn)展性癡呆的診斷，符合臨床診斷散發(fā)型克雅病。

2 討論

目前國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的CJD 病例大部分為散發(fā)型，其平均發(fā)病年齡較大，約為65歲，其中散發(fā)型約占85%，約15%為家族遺傳性，還有極少數(shù)為醫(yī)源性（不到1%），CJD 潛伏期長(zhǎng)短不一，可達(dá)5～20年[3]；國內(nèi)暫未見變異型的報(bào)道。本研究報(bào)道2例患者，1例為農(nóng)村老年家庭主婦、1例為農(nóng)民，均無家族史及醫(yī)源接觸史，排除其他疾病，根據(jù)病史、影像學(xué)MRI-DWI 序列特征性的異常信號(hào)以及門診隨訪結(jié)果，符合sCJD的診斷。由于sCJD的早期臨床表現(xiàn)常為認(rèn)知能力下降，對(duì)疾病診斷無特異性，所以影像學(xué)的特征性改變至關(guān)重要，MRI-DWI 序列往往在CJD的早期就出現(xiàn)特征性改變，同時(shí)MRI-DWI 檢查無創(chuàng)、容易獲得，在診斷中占據(jù)重要地位，特異性高達(dá)93.8%，敏感性為92.3%～100.0%[4，5]；大腦灰質(zhì)及紋狀體是常見累及部位[6]，皮層DWI 高信號(hào)往往較早出現(xiàn)[7]，是早期鑒別診斷特征性影像，早期皮層高信號(hào)改變可雙側(cè)不一致，隨病程進(jìn)展逐漸出現(xiàn)雙側(cè)對(duì)稱性改變，異常DWI 高信號(hào)改變常較典型腦電圖特征性變化早。本研究報(bào)道2例sCJD患者M(jìn)RI檢查均發(fā)現(xiàn)DWI 異常高信號(hào)，而相應(yīng)腦電圖仍未見特征性三相波，病例1 的DWI 病灶主要位于雙側(cè)皮層，基本對(duì)稱性改變；病例2 以右側(cè)額頂顳葉腦回DWI 異常信號(hào)為主，雙側(cè)不對(duì)稱。因此，對(duì)于臨床懷疑sCJD的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行頭顱MRI-DWI 序列掃描，發(fā)現(xiàn)皮層“緞帶征”，有助于早期的鑒別診斷。sCJD患者典型的腦電圖變化為PSD，特異性、敏感性較MRI-DWI 檢查低，分別為67%、86%。腦電圖掃描可捕捉到中至高波幅的三相尖波，呈廣泛性、同步性、周期性出現(xiàn)或尖慢復(fù)合波頻繁地間歇出現(xiàn)，發(fā)作波間隔為0.5～1.0s，時(shí)限為0.3～0.6s，間歇期為低波幅慢活動(dòng)或平坦電活動(dòng)[8]。同時(shí)腦電圖檢查費(fèi)用相對(duì)低廉，可多次重復(fù)檢查，因此，在CJD的診斷中亦有重要意義。而本研究2例患者腦電圖未記錄到典型的PSD，考慮與記錄時(shí)間在疾病早期，未能多次復(fù)查腦電圖或行長(zhǎng)程腦電圖監(jiān)測(cè)有關(guān)。鑒于腦電圖對(duì)CJD的診斷及鑒別診斷具有重要價(jià)值，同時(shí)其價(jià)格低廉、可操作性強(qiáng)，對(duì)于臨床懷疑sCJD的病例，有必要多次復(fù)查腦電圖或行長(zhǎng)程腦電圖監(jiān)測(cè)。

CJD的診斷必須結(jié)合病史、流行病學(xué)和輔助檢查綜合分析，同時(shí)對(duì)懷疑診斷的病例，需密切隨訪；主要診斷要點(diǎn)為：進(jìn)行性癡呆，臨床病程小于2年，常規(guī)檢測(cè)排除其他疾病，排除醫(yī)源性接觸史；符合2項(xiàng)或2 項(xiàng)以上的下列臨床表現(xiàn)：①肌陣攣；②視覺障礙或小腦共濟(jì)失調(diào)；③錐體/錐體外系異常表現(xiàn)；④無動(dòng)性緘默。并且以下輔助檢查至少1 項(xiàng)陽性：①特征性的腦電圖改變，即在病程中腦電圖出現(xiàn)周期性三相波；②頭顱MRI-DWI 像或FLAIR 像可見殼核/尾狀核等紋狀體異常高信號(hào)，或MRI-DWI 像顯示對(duì)稱性皮質(zhì)“緞帶征”；③腦脊液14-3-3 蛋白陽性。而CJD的確診需腦組織病理學(xué)檢測(cè)顯示具有典型/標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)病理學(xué)改變，即出現(xiàn)海綿狀變性、腦組織免疫組織化學(xué)檢測(cè)存在蛋白酶抗性朊病毒蛋白（PrP）的沉積、腦組織Western 印跡法檢測(cè)存在蛋白酶抗性PrP。腦活檢發(fā)現(xiàn)海綿狀變和PrP是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可確診CJD。由于CJD的早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，單純表現(xiàn)為認(rèn)知障礙[9]，給診斷造成較大的困難，容易出現(xiàn)誤診。本研究報(bào)道的2例患者，早期表現(xiàn)不典型，診斷比較困難，只表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，隨著病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)肌陣攣、視覺障礙、錐體或錐體外系、無動(dòng)緘默等癥狀，結(jié)合典型輔助檢查，排除其他可治性疾病，如神經(jīng)變性病、副腫瘤綜合征、橋本腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、血管性疾病、中毒代謝疾病，最終診斷為sCJD。另外，國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，sCJD患者腦脊液tau 蛋白、T-tau/P-tau 顯著增高，對(duì)于sCJD的診斷及鑒別具有一定價(jià)值[10，11]，但仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，由于CJD 起病較隱匿，疾病早期的表現(xiàn)與神經(jīng)科其他疾病無特異性，故對(duì)中老年起病的患者，癡呆快速進(jìn)展，合并視覺障礙、肌陣攣、錐體/錐體外系、無動(dòng)性緘默等癥狀2 項(xiàng)以上，應(yīng)考慮CJD的可能，及時(shí)進(jìn)行MRI-DWI、腦電圖等關(guān)鍵檢查[12]，如發(fā)現(xiàn)特征性改變可為早期發(fā)現(xiàn)和診斷CJD 提供重要的信息。腦組織活檢病理檢查是確診CJD的金標(biāo)準(zhǔn)，但礙于我國國情特殊及腦活檢技術(shù)限制，國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院尚不能廣泛開展，故探討CJD的臨床診斷方法顯得尤為重要。對(duì)于我們基層醫(yī)院，腦脊液14-3-3 蛋白檢測(cè)相對(duì)困難，且腦脊液14-3-3 蛋白陽性時(shí)疾病已處于中晚期[13]，要發(fā)現(xiàn)腦電圖上特征性改變也往往需多次重復(fù)檢查[14，15]，而行MRI-DWI 序列檢查?？稍缙诎l(fā)現(xiàn)CJD患者的皮層特異性改變[16]，即皮層“緞帶征”。根據(jù)皮層“緞帶征”，我們鑒別診斷就有一個(gè)明確方向，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)表現(xiàn)為皮層“緞帶征”的常見疾病進(jìn)行鑒別，如低血糖腦病、肝性腦病、高氨血癥、缺血性腦病、癲癇、一氧化碳中毒、甲醇中毒等進(jìn)行鑒別，避免誤診誤治。