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    胸腺激酶1聯(lián)合基質(zhì)金屬蛋白酶9對非小細(xì)胞肺癌患者1年病死率的預(yù)測價值

    2021-04-27 13:30:32胡宇航田光書劉大治
    中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志 2021年3期
    關(guān)鍵詞:病死率肺癌預(yù)測

    胡宇航 田光書 劉大治

    隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展,環(huán)境污染的加重,肺癌的發(fā)病率和死亡率居高不下,均占據(jù)惡性腫瘤的首位[1]。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常見的肺癌類型,約占肺癌的80%,該病早期臨床癥狀不易察覺,確診時多處于晚期,預(yù)后差,死亡率高[2]。而高死亡率除了與病情本身相關(guān),亦與能否早期診斷、預(yù)判患者預(yù)后緊密相關(guān)。胸腺激酶1(Thymidine kinase 1,TK1)與基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinase 9,MMP-9)均為血清腫瘤標(biāo)志物,在多種惡性腫瘤的診斷及藥物療效評估中具有較高的應(yīng)用價值[3~6]。但TK1、MMP-9對預(yù)測NSCLC患者病死率的報(bào)道較少。本研究通過回顧性分析探討血清TK1 與MMP-9 水平對NSCLC患者1年病死率的評估價值。

    1 材料與方法

    1.1 研究對象選擇我院2017年1月~2018年9月收治的98例確診為NSCLC 的患者作為研究對象,患者均符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[7]中NSCLC 的診斷,且均通過了我院倫理委員會的審查,患者均簽訂知情同意書。其中男52例,女46例,年 齡50~76歲,平均(64.67±13.52)歲,有吸煙史47例,無吸煙史51例。病理顯示鱗癌64例,腺癌34例,標(biāo)本均由經(jīng)驗(yàn)豐富的同一病理科醫(yī)師審核及篩選。根據(jù)《國際抗癌聯(lián)盟第8版》[8]依據(jù)TNM(Tumor Node Metastasis)分類法對入組的NSCLC患者進(jìn)行分期,多為中晚期,Ⅱ/Ⅲ期53例(54.08%)、Ⅳ期45例(45.92%)。電話隨訪1年,終點(diǎn)事件為肺癌或肺癌并發(fā)癥引起的死亡,排除其他突發(fā)疾病或者意外原因造成的死亡,其研究指標(biāo)為總生存期(Overall survival,OS):自確診NSCLC 之日至患者死亡/最后一次隨訪日期(本研究記12個月)。

    1.2 臨床資料的收集記錄患者年齡、性別、有無吸煙史、TNM分期、TK1、MMP-9濃度等情況。

    1.3 研究方法標(biāo)本采集:入院后即刻抽取NSCLC患者靜脈血10ml,置于促凝管中,以低溫3 000r/min的速度(r=5cm)離心10min后取上清液,并置于-80℃冰箱凍存,血清TK1、MMP-9濃度采用微粒子酶免疫分析法檢測。

    主要儀器:檢測儀器為AU480 全自動免疫分析儀,試劑盒購自英國Abcam 公司,貨號分別為ab59266、ab38898,并嚴(yán)格按照說明書檢測。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0、Medcalc 軟件對樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料(符合正態(tài)分布)以±s表示,進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。TK1、MMP-9 與OS 進(jìn)行Pearson 線性相關(guān)性分析。多因素Logistic回歸分析用于預(yù)測NSCLC患者死亡的危險因素。受試者工作特征曲線(Receiver operator characteristics,ROC)分析比較TK1、MMP-9 水平對評估NSCLC患者預(yù)后的價值,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 NSCLC患者的一般情況NSCLC患者隨訪1年內(nèi),42例死亡(死亡組),56例生存(生存組)。死亡組與生存組的年齡、性別、病理類型無明顯差異(P>0.05),死亡組Ⅳ期、有吸煙史的占比均高于生存組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),死亡組患者血清TK1、MMP-9濃度高于生存組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

    表1 NSCLC患者的一般情況[n(%)]

    2.2 NSCLC患者血清TK1、MMP-9濃度與OS相關(guān)性分析NSCLC患者血清TK1、MMP-9濃度均與OS呈負(fù)相關(guān)(r=-0.797、-0.836,P<0.001)。見圖1。

    2.3 NSCLC患者1年病死率的多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析顯示,NSCLC患者血清TK1、MMP-9濃度及分期均為導(dǎo)致NSCLC患者死亡的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表2。

    圖1 NSCLC患者血清TK1、MMP-9濃度與OS的相關(guān)性

    表2 NSCLC患者1年病死率的多因素Logistic回歸分析

    2.4 TK1、MMP-9預(yù)測NSCLC患者1年病死率的ROC曲線分析死亡組患者血清中TK1、MMP-9表達(dá)水平均高于生存組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),結(jié)果顯示TK1、MMP-9曲線下面積(AUC)分別為0.877、0.909。根據(jù)ROC曲線分析計(jì)算得出TK1、MMP-9 用于預(yù)測NSCLC患者死亡率的Cut-off以及其敏感度和特異度。多因素Logistic回歸分析顯示聯(lián)合檢測TK1、MMP-9 預(yù)測NSCLC患者1年病死率各因子前的系數(shù)(TK1&MMP-9)=0.007 MMP-9+1.911 TK1-12.983,聯(lián)合檢測TK1、MMP-9 結(jié)果優(yōu)于單一檢測TK1、MMP-9,AUC 為0.925(P<0.001)。見表3、圖2。

    表3 TK1、MMP-9 預(yù)測NSCLC患者1年病死率的ROC曲線分析

    圖2 TK1、MMP-9 及聯(lián)合檢測預(yù)測NSCLC患者1年病死率的ROC曲線

    3 討論

    NSCLC是臨床上發(fā)病率、死亡率均較高的疾病,而腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移是該病最重要的致死原因之一[1]。因此,尋找高靈敏性、高特異性、操作簡單、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠,并可準(zhǔn)確預(yù)測NSCLC患者預(yù)后的血清標(biāo)志物成為目前亟待解決的問題。TK1 作為DNA 修復(fù)酶參與細(xì)胞合成,在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)[9]。目前,有關(guān)TK1 研究多集中在評估NSCLC 的化療效果及早期診斷NSCLC 等領(lǐng)域,而TK1 預(yù)測NSCLC患者預(yù)后情況鮮有報(bào)道[10,11]。大量研究表明[4,6,10~12],NSCLC患者血清中TK1 濃度明顯升高,且與該病轉(zhuǎn)歸相關(guān)。王總飛等[3]研究證實(shí)TK1 與肺部腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān),可調(diào)控細(xì)胞合成周期,甚至與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移皆有關(guān)聯(lián),有可能成為預(yù)測NSCLC患者預(yù)后指標(biāo)之一。MMP-9 隸屬M(fèi)MPs家族,具有相對分子質(zhì)量大的特點(diǎn),其通過降解相對應(yīng)的細(xì)胞外基質(zhì),削弱基底結(jié)締組織“屏障”作用,從而完成協(xié)助腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的“任務(wù)”[13]。祝麗晶等[14]研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者血清MMP-9 水平顯著高于健康志愿者,且NSCLC 有淋巴轉(zhuǎn)移者血清MMP-9 高于無淋巴轉(zhuǎn)移者,認(rèn)為MMP-9 可作為判斷肺癌侵襲、轉(zhuǎn)移與否及評估肺癌預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo),與薛慧君等[15]的報(bào)道一致。腫瘤發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,單一檢驗(yàn)任何一種血清標(biāo)志物都不能全面反映腫瘤的分期或嚴(yán)重程度,而聯(lián)合檢測分析則成為預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)歸的有效途徑。本研究通過檢測NSCLC患者血清TK1、MMP-9濃度,并持續(xù)隨訪1年,評估TK1 及MMP-9 聯(lián)合檢測對NSCLC患者1年內(nèi)病死率的預(yù)測價值。

    本研究顯示,NSCLC患者隨訪1年病死率為42.86%,與翟建霞等[16]研究結(jié)果相近。同時發(fā)現(xiàn)NSCLC患者血清TK1、MMP-9濃度與OS呈負(fù)相關(guān),說明TK1、MMP-9 與NSCLC患者生存時間相關(guān),TK1、MMP-9 越低,NSCLC患者生存時間越長。死亡組NSCLC患者血清TK1、MMP-9濃度明顯高于生存組,提示血清TK1、MMP-9濃度與NSCLC患者的危重程度緊密相關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,患者血清TK1、MMP-9濃度對NSCLC 隨訪1年病死率評估的AUC分別為0.877、0.909,表明血清TK1、MMP-9濃度在NSCLC患者預(yù)后評估中具有理想的臨床應(yīng)用價值,并且兩者的預(yù)測價值均較高且差異較小。目前臨床上尚未發(fā)現(xiàn)權(quán)威、理想的檢測指標(biāo)用于評估NSCLC患者死亡的風(fēng)險。針對評估NSCLC 的預(yù)后研究多采取同時檢測多個相關(guān)指標(biāo),并通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行整合,以評估其嚴(yán)重程度[3,5]。牛玉峰等[6]研究提出多指標(biāo)聯(lián)合對NSCLC患者進(jìn)行評估,可以更有效、更準(zhǔn)確地預(yù)判NSCLC的嚴(yán)重程度,并制定個體化的有效干預(yù)措施,降低患者死亡率。本研究采用多元邏輯回歸計(jì)算TK1、MMP-9 在NSCLC患者隨訪1年死亡率評估時對TK1、MMP-9 的ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)其AUC高達(dá)0.925,優(yōu)于單一檢測TK1 及MMP-9。祝麗晶等[14]對NSCLC患者隨訪1年,并對其危險因素進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者死亡風(fēng)險增高,提示伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移即腫瘤發(fā)展為晚期可能為NSCLC 病死率的一個獨(dú)立危險因素。

    TK1 與MMP-9 聯(lián)合檢測可成為評估NSCLC患者預(yù)后理想的血清學(xué)指標(biāo),并具有取材簡單、檢測簡便、快捷,且價格低廉等優(yōu)點(diǎn),值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究存在樣本量較小、隨訪時間較短等不足,并僅對患者入院時血清TK1、MMP-9濃度進(jìn)行檢測,沒有完善縱向時間上TK1、MMP-9 的檢測,僅初步探討了血清TK1、MMP-9濃度對NSCLC患者隨訪1年病死率預(yù)測價值,故有一定的局限性。在未來研究中,將充實(shí)上述內(nèi)容。

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