杜惠蘭教授對(duì)卵巢功能減退性疾病治療經(jīng)驗(yàn)的研究*

河北中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院 杜惠蘭名中醫(yī)工作室

馬惠榮 陳景偉 杜惠蘭(石家莊 050091)

提要 研究杜惠蘭教授對(duì)《黃帝內(nèi)經(jīng)》“七七”理論揭示卵巢功能減退性疾病發(fā)病機(jī)制的領(lǐng)悟，將其精準(zhǔn)地應(yīng)用于臨床卵巢功能減退性疾病的治療，根據(jù)患者的年齡和病程的發(fā)展，形成有重點(diǎn)地分期調(diào)補(bǔ)脾胃之氣血、肝腎之陰精，較多選擇甘溫之藥，因人制宜,兼顧預(yù)防和善后的治療經(jīng)驗(yàn)且療效頗佳。

杜惠蘭教授是第六批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，河北省名中醫(yī)，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)婦科分會(huì)主任委員，從事教學(xué)、科研、臨床工作39年，杜教授對(duì)中醫(yī)經(jīng)典理論有較深的領(lǐng)悟，能靈活精準(zhǔn)地應(yīng)用于臨床，針對(duì)卵巢功能減退性疾病，根據(jù)患者的年齡和病程發(fā)展情況，有重點(diǎn)地分期調(diào)補(bǔ)脾胃之氣血、肝腎之陰精，較多選擇甘溫之藥，因人制宜,兼顧預(yù)防和善后，療效頗佳。

卵巢功能減退性疾病包括卵巢儲(chǔ)備功能減退(DOR)、早發(fā)性卵巢功能不全和卵巢早衰，均屬于卵巢功能減退引起的生育障礙性疾病。其中，DOR指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，同時(shí)伴有抗米勒管激素(AMH)水平降低、竇卵泡數(shù)(AFC)減少、促卵泡生長(zhǎng)激素(FSH) 水平升高，表現(xiàn)為生育力下降。早發(fā)性卵巢功能不全(POI)指女性在 40 歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、FSH水平升高、雌激素波動(dòng)性下降。卵巢早衰(POF)指女性 40 歲以前出現(xiàn)由多種病因?qū)е侣殉补δ芩ソ叨霈F(xiàn)閉經(jīng)和性器官萎縮，并以促性腺激素水平升高(FSH >40 U/L)和雌激素水平降低為特征的一種疾病。三者由輕到重，卵巢功能逐漸減退、加重至衰竭，即DOR失治誤治易發(fā)展為POI，進(jìn)一步加重最終發(fā)展為POF。開始主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)(閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā))、生育力降低，發(fā)育卵泡少、體外受精(IVF)中雄激素峰值低、促性腺激素(Gn)用量多、周期取消率高、獲卵數(shù)少、妊娠率低、流產(chǎn)率高，最終閉經(jīng)、生殖功能完全喪失。據(jù)卵巢功能減退性疾病臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)學(xué)月經(jīng)先期、月經(jīng)后期、月經(jīng)過少、月經(jīng)先后無定期、閉經(jīng)、不孕、年未老而經(jīng)水?dāng)嗟确懂牎６艓煂?duì)卵巢功能減退性疾病的治療頗有研究，經(jīng)驗(yàn)豐富。

1 分析認(rèn)識(shí)病機(jī)遵《內(nèi)經(jīng)》“七七”理論

杜教授認(rèn)為，一定要在整體上認(rèn)識(shí)女子生殖衰老的正常程序，才有助于理解卵巢功能減退性疾病的真正機(jī)制，從整體上思路清晰，才有助于從源頭上精準(zhǔn)防治。對(duì)于女性生理性生殖衰老過程和機(jī)理的認(rèn)識(shí)，應(yīng)根據(jù)《素問·上古天真論》中的論述，即“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子；三七腎氣平均，故真牙生而長(zhǎng)極；四七筋骨堅(jiān)，身體盛壯；五七陽明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)櫍涣呷柮}衰于上，面皆焦，發(fā)始白；七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，說明了女性一生中生殖功能的正常變化過程，臟腑經(jīng)絡(luò)氣血相互協(xié)調(diào)作用下，隨著年齡的變化，全身乃至生殖功能由弱到強(qiáng)，由盛到漸衰至衰竭的自然過程：女子在“五七”之年開始出現(xiàn)“陽明脈衰”，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱則氣血生化乏源，不能上榮于面和全身，也包括胞宮失去氣血的濡養(yǎng)；“六七三陽脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白”，三陽經(jīng)與三陰脈交會(huì)，陽經(jīng)虛衰的同時(shí)三陰經(jīng)肯定同樣不足，這樣全身十二經(jīng)脈及其絡(luò)屬的臟腑實(shí)際上均表現(xiàn)出虛衰之象，當(dāng)然這時(shí)候生殖功能會(huì)較“五七之時(shí)”更加虛損；“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，臟腑(尤其是腎)和十二正經(jīng)的不足影響到全身氣血的生成和運(yùn)化，最終累及奇經(jīng)之沖任二脈，最終導(dǎo)致了生殖功能的永久喪失。

杜師認(rèn)為，《素問·上古天真論》“七七”理論揭示了女性生殖從形成、發(fā)展、強(qiáng)盛走向衰老的順序，同時(shí)也為我們理解其病機(jī)發(fā)展提供了方向。臨床上，如果年齡未到相應(yīng)階段就出現(xiàn)生殖功能減退，先其時(shí)有是癥，即年齡在“五七”之前的“三七、四七”階段，本應(yīng)該處于生殖功能旺盛的平臺(tái)期，但由于各種先天后天的因素影響，提前出現(xiàn)了“陽明脈衰”“三陽脈衰于上”，或者未到“七七”之年，提前出現(xiàn)“任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子”的情況，均屬于生殖功能減退異常，說明此患者提前發(fā)生了卵巢功能減退導(dǎo)致生殖障礙，而這正是卵巢功能減退的病情衍變發(fā)展順序?！毒霸廊珪吩疲骸瓣庩柦绘?，胎孕乃凝，所藏之處，名曰子宮，一系在下，上有兩歧，中分為二，形如合缽，一達(dá)于左，一達(dá)于右。”中醫(yī)的胞宮包含了子宮、輸卵管、卵巢和陰道所有女性生殖器官，卵巢功能減退的表現(xiàn)相當(dāng)于奇恒之府胞宮主月經(jīng)、主胎孕產(chǎn)育功能的減退。基于此理論認(rèn)識(shí)，卵巢功能減退性疾病屬于虛損不足性疾病，由于多種病因損傷女性生殖功能，先于生殖功能減退的自然年齡，其虛損由輕到重，終至衰竭，與此同時(shí)，生育功能減退的表現(xiàn)如月經(jīng)失調(diào)和生殖障礙，也由輕到重，終至永久喪失。

2 卵巢功能減退性疾病的防治特色

2.1 據(jù)年齡和病程發(fā)展，定病位、治法和方藥 國(guó)內(nèi)外研究顯示，年齡因素主要與卵巢中卵泡數(shù)量減少及卵子質(zhì)量下降有關(guān)，即與卵巢儲(chǔ)備功能下降有關(guān)。女性30歲左右生育能力逐漸減退，35歲以后明顯下降，40歲更明顯[1]。杜師認(rèn)為，遵《素問·上古天真論》的理論，卵巢功能的減退過程一般從脾胃不足氣血乏源開始，逐漸發(fā)展到十二經(jīng)的全身臟腑，最終腎虛、沖任奇經(jīng)衰竭，其中氣血不足貫穿整個(gè)過程。治療卵巢功能減退應(yīng)該以年齡和病情為依據(jù)，靈活調(diào)治：30歲以前年輕且病程短、病情輕的卵巢功能減退患者，病位主要在“陽明”脾胃之氣血兼及與腎，宜補(bǔ)脾胃之氣血兼顧補(bǔ)腎，以歸脾湯合養(yǎng)精種玉湯為主方，歸脾湯具有益氣補(bǔ)血，健脾養(yǎng)心之功效，氣血失調(diào)為婦科疾病的重要病機(jī)，氣血生化乏源,氣血俱虛，百病由生；而養(yǎng)精種玉湯亦為補(bǔ)腎養(yǎng)血助孕基本方，可調(diào)控雌激素水平,影響血管生成,介導(dǎo)細(xì)胞增殖凋亡,抑制炎性反應(yīng)等[2]，二者結(jié)合用于年輕且病程短的卵巢功能減退，精準(zhǔn)補(bǔ)充“陽明脈衰”，截?cái)嗖?shì)，彌補(bǔ)虛損，此時(shí)若及時(shí)治療可以痊愈；對(duì)于年輕且病程長(zhǎng)或30歲以后病情重者，杜師認(rèn)為病位主要在肝腎，此時(shí)宜肝脾腎同治兼顧脾胃之氣血。歸腎丸和歸脾湯為主加減，歸腎丸補(bǔ)陰益陽，養(yǎng)血填精,研究顯示，可有效提高DOR模型小鼠AMH及E2水平、降低FSH水平[3]；歸腎丸加減方可明顯減輕肝腎陰虛,精虧血少型卵巢功能減退的臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,改善生殖激素水平[4],加仙茅、仙靈脾、巴戟天加強(qiáng)了對(duì)生殖功能的靶向調(diào)節(jié)。其經(jīng)驗(yàn)方資癸益沖方由炙黃芪、黨參、白術(shù)、炙甘草、熟地黃、山茱萸、枸杞子、女貞子、當(dāng)歸等組成，用于早期卵巢功能減退效果明顯，研究顯示可有效改善DOR模型大鼠的卵巢功能[5]；對(duì)于年齡35歲以上病程長(zhǎng)病情重者，多以腎虛為主兼有氣血失調(diào)，故應(yīng)宜補(bǔ)腎為主，肝脾腎同治兼顧脾胃之氣血，另加活血調(diào)血，此時(shí)腎陰虛用左歸丸合八珍湯、腎陽虛用右歸丸合八珍湯，酌加血肉有情之品。左歸丸有類激素樣作用,可促生殖,改善內(nèi)分泌環(huán)境,提高免疫力,延緩衰老[6]；右歸丸有調(diào)節(jié)腎功能、下丘腦-垂體-靶腺軸、免疫功能、骨代謝等多種藥理作用[7]，均常用于治療卵巢功能減退性疾病。根據(jù)病情嚴(yán)重程度和臨床檢查指標(biāo)的大小，調(diào)整用藥劑量和增減藥味，比如熟地黃一般用量20 g，精虧血少可用30 g。若病情嚴(yán)重，可酌加紫河車、鹿角膠、龜板膠、阿膠等，填補(bǔ)奇經(jīng)以助虧損不足之血枯；若陰虛火旺表現(xiàn)為烘熱汗出手足心熱等，加知母、黃柏、珍珠母、生牡蠣、制鱉甲，以滋陰清熱，重鎮(zhèn)潛陽；心慌心悸氣陰不足者，加生脈飲氣陰雙補(bǔ)。

2.2 據(jù)發(fā)病機(jī)制和病情特點(diǎn)，選藥味藥性 卵巢功能減退屬于中醫(yī)虛損不足之證，“五七陽明脈衰……六七三陽脈衰……”杜師認(rèn)為陽氣不足是生殖功能減退的主要表現(xiàn)和內(nèi)在機(jī)理。其病情程度主要參考3個(gè)指標(biāo)：AMH、AFC和FSH水平。DOR是FSH在10 U/L與15～25 U/L之間，AMH小于1.1 ng/mL,AFC小于5～6個(gè)；POI是FSH在15～25 U/L與40 U/L之間,而POF的FSH則大于40 U/L。DOR到POI到POF即表示病情的輕中重。

“形不足者，溫之以氣；精不足者，補(bǔ)之以味”(《素問·陰陽應(yīng)象大論》)，“藥有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣”(《神農(nóng)本草經(jīng)》)，根據(jù)本病虛損不足的性質(zhì)，杜師選用的藥物屬味甘性溫之品，如炙黃芪、白術(shù)、炙甘草、熟地黃、仙靈脾甘溫，仙茅辛熱，黨參甘平，當(dāng)歸、巴戟天辛甘而微溫，白芍苦酸性微寒，枸杞子甘平，女貞子甘苦性涼。各藥有著各自的藥效歸經(jīng)，補(bǔ)益其所擅長(zhǎng)補(bǔ)益的臟腑精血，由于甘味本身在五行屬土，甘味歸經(jīng)亦還包括肝、肺、腎、胃經(jīng)等，如炙黃芪、熟地黃、枸杞子等?，F(xiàn)代化學(xué)研究表明，甘味中藥多含有糖類、皂苷、脂肪、維生素、蛋白質(zhì)、甾醇、氨基酸等，可調(diào)節(jié)肌體紊亂，使之趨于正常功能的特性[8]，杜師認(rèn)為“甘”味藥可通過其的補(bǔ)益作用治療虛損病證，有助于改善“陽明脈衰和三陽脈衰”。中醫(yī)學(xué)中“溫補(bǔ)”性中藥具有溫中、散寒、助陽之功，所以選擇溫性中藥不僅可以發(fā)揮各藥的本來補(bǔ)益藥效，其藥物的溫性作用間接可發(fā)揮溫陽作用以助溫補(bǔ)、溫通，卵巢功能減退導(dǎo)致的生育能力降低，通過溫補(bǔ)其“陽明脈衰”“三陽脈衰”，協(xié)助治療卵巢功能減退造成的血枯之證。當(dāng)然，此溫性作用非大熱作用，不會(huì)耗血?jiǎng)友?，損傷陰精；同時(shí)還佐以微寒和平性藥物，以平衡陰陽之偏頗。

2.3 據(jù)胞宮藏瀉和月經(jīng)節(jié)律，按周期靈活調(diào)治 正常月經(jīng)的周期、節(jié)律性，是女性生殖生理過程中腎陰陽消長(zhǎng)、氣血盈虧規(guī)律性變化的外在表現(xiàn)。杜師治療卵巢功能減退性疾病，在補(bǔ)腎健脾以助滋陰生精、養(yǎng)血益氣溫陽的基礎(chǔ)上，順應(yīng)并促進(jìn)月經(jīng)周期腎陰陽消長(zhǎng)、氣血盈虧規(guī)律，根據(jù)胞宮的藏瀉有時(shí)規(guī)律，一般分2期論治：在月經(jīng)期基礎(chǔ)方加紅花、桃仁、川牛膝等以助月經(jīng)暢行，用藥3～5 d；月經(jīng)后繼續(xù)補(bǔ)腎健脾以助滋陰生精、養(yǎng)血益氣溫陽，促進(jìn)胞宮的收藏和陰精即卵泡的生長(zhǎng)，用藥2～3周。同時(shí)，根據(jù)患者的不同情況，針對(duì)性的進(jìn)行藥物加減調(diào)理，務(wù)使身心舒暢，陰陽平衡。有要求自然受孕者，經(jīng)后期同時(shí)加王不留行、通草等疏通輸卵管以助孕，對(duì)要求輔助生育的情況，則加大血肉有情之品如紫河車、阿膠等以協(xié)助促卵取卵和著床以助孕；脾胃不和或腸胃不調(diào)者，宜健脾和胃、祛濕化濁、調(diào)理腸胃。

2.4 據(jù)疾病之因果發(fā)展，重預(yù)防與善后 杜師對(duì)卵巢功能減退除積極治療外，非常重視采用針對(duì)性的預(yù)防措施，因人制宜，預(yù)培其損，以防發(fā)展為卵巢衰竭，影響將來的生育功能。遵循《素問·上古天真論》的“虛邪賊風(fēng)，避之有時(shí)，恬淡虛無，真氣從之，精神內(nèi)守，病安從來？是以志閑而少欲，心安而不懼，形老而不倦，氣從以順，各從其欲，皆得所愿”。卵巢功能減退往往因多種病因，逐漸發(fā)展形成，及至衰竭預(yù)后較差，所以不知預(yù)防，后果嚴(yán)重。杜師在問診時(shí)，對(duì)于有家族遺傳史患者，囑其一定要預(yù)防為主，及早針對(duì)體質(zhì)保養(yǎng)身體，減少透支，盡早生育，必要時(shí)及早中藥干預(yù)。當(dāng)今環(huán)境心理、生活行為因素也是影響卵巢功能的重要因素，避免和防止環(huán)境污染、環(huán)境毒物、不良生活作息習(xí)慣、工作壓力、長(zhǎng)期緊張、焦慮、抑郁對(duì)卵巢的傷害。杜師強(qiáng)調(diào)要告知患者吸煙、飲酒、飲食、不當(dāng)運(yùn)動(dòng)等對(duì)卵巢功能會(huì)造成損傷；提醒酷愛學(xué)習(xí)的育齡期女性，過于透支勤奮學(xué)習(xí)可能會(huì)損傷卵巢功能，建議及早解決生育問題后，再考慮繼續(xù)深造研究學(xué)問；囑恰當(dāng)避孕、減少流產(chǎn)、愛護(hù)身體等可減少卵巢功能減退性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

因體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的DOR和POI不孕患者面臨卵巢低反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，且獲卵率、優(yōu)胚率均低于正常女性，即使妊娠，也面臨較高的流產(chǎn)率。所以，杜師對(duì)于有生育要求的DOR和POI患者一旦經(jīng)治自然懷孕，或中藥協(xié)助IVF-ET的DOR和POI患者一旦經(jīng)治懷孕，必須不能掉以輕心，一般要常規(guī)保胎直至3個(gè)月胎盤形成，各項(xiàng)指標(biāo)持續(xù)正常之后，方緩慢停藥觀察，以防生變。對(duì)于特殊病例，杜師必令學(xué)生專門打電話隨訪囑咐，以培其損、善其后。

3 病案舉隅

牛某，女，29歲，2015年5月18日初診。主訴：月經(jīng)停閉1年余?；颊?5歲月經(jīng)初潮，19歲第2次來月經(jīng)，之后閉經(jīng)，曾B超示“幼稚子宮”，口服“克齡蒙” 5年。2013年11月于北京軍區(qū)總醫(yī)院應(yīng)用尿促性腺激素(HMG)，促排卵11 d，未見優(yōu)勢(shì)卵泡。查FSH：35.90 mIU/mL，LH：23.01 mIU/mL，E2：14.98 pmol/L，P：0.43 nmol/L。2014年1月彩超示：子宮大小32×27×22 mm，內(nèi)膜厚3 mm，雙側(cè)附件區(qū)探及似卵巢圖像，左側(cè)大小約17×9 mm，右側(cè)大小約14×7 mm。末次月經(jīng)(LMP):2014年11月10日。近1年來，曾口服黃體酮月經(jīng)未至。現(xiàn)癥：平素畏寒，四末冷，腰痠，下肢無力，咽癢無痰，帶下極少，陰道干澀，胃脘脹，干嘔，入睡困難，多夢(mèng)易醒，二便調(diào)，舌尖紅、苔薄白，脈細(xì)弦無力。西醫(yī)診斷：(1)早發(fā)性卵巢功能不全；(2)繼發(fā)性閉經(jīng)。中醫(yī)診斷：閉經(jīng)。辨證：腎陽不足，精血虧虛。處方：熟地黃20 g，山藥、山茱萸各15 g，肉桂(后下)10 g，炮附子6 g，菟絲子15 g，仙茅、仙靈脾、巴戟天、當(dāng)歸各10 g，枸杞子12 g，白芍、焦三仙各10 g，炒棗仁20 g，甘草6 g。7劑，水煎服。2015年6有8日復(fù)診：月經(jīng)未至，全身乏力，腰痠痛不適，左膝下無力，深吸氣右側(cè)肋間則輕微疼痛，偶有心慌，善太息，反酸，晚飯后尤甚，耳鳴較前好轉(zhuǎn)，性急易怒，咽癢，口干，入睡困難，食欲較差，舌淡紅、苔薄白，脈弦緩。予處方：熟地黃20 g，山藥、菟絲子各15 g，仙靈脾10 g，黃芪15 g，枸杞子12 g，白芍10 g，沙參12 g，炒棗仁20 g，巴戟天10 g，姜黃15 g，桃仁10 g，紅花15 g，莪術(shù)、當(dāng)歸、川芎、煅瓦楞子各10 g， 甘草6 g。7劑。后繼服一診處方。2015年8月3日三診：LMP：8月1日，今為D3，量可，色深紅色，少量小血塊，行經(jīng)前2 d起性急易怒，經(jīng)至性情改善，腰痠，持續(xù)至今。著涼后，肩胛部下側(cè)疼痛；久蹲起身時(shí)右側(cè)膝蓋疼痛。近2日早搏加重。納眠可，二便調(diào)。舌質(zhì)紅苔薄白，脈沉細(xì)略數(shù)。處方：熟地黃20 g，當(dāng)歸、白芍各10 g，柏子仁、桑寄生各20 g，續(xù)斷、黨參各15 g，麥冬10 g，五味子6 g，益母草、姜黃各12 g，炙甘草6 g。2015年9月6四診：LMP：9月4日，色黯如咖啡色，量少。9月4日因受到驚嚇，覺頭兩側(cè)太陽穴處痠脹不適，心悸次數(shù)較前增多，納呆，反酸，胃燒灼感，入睡困難。舌淡紅、苔白，脈沉細(xì)弱。處方1：當(dāng)歸、川芎、遠(yuǎn)志各10 g，柏子仁20 g，麥冬、柴胡、白芍、香附、丹參各10 g，炒雞內(nèi)金15 g，陳皮、焦三仙各10 g，山藥15 g，桃仁10 g，紅花、川牛膝各12 g，王不留行10 g，炙甘草6 g ；處方2：熟地黃20 g，當(dāng)歸、白芍各10 g，桑寄生20 g，續(xù)斷、黨參各15 g，麥冬10 g，五味子6 g，益母草12 g，黃芩6 g，木香、砂仁(后下)、 遠(yuǎn)志各10 g，炒山藥、炒扁豆各15 g，炙甘草6 g。經(jīng)期服處方一3劑，經(jīng)凈后服處方二14劑。依法調(diào)治3月，同時(shí)告知注意飲食、生活、精神心理的調(diào)護(hù)，保證睡眠充足。期間月經(jīng)按月來潮，停藥后觀察1年，月經(jīng)按月來潮。

按語：本例患者的治療體現(xiàn)了杜惠蘭教授對(duì)于年輕、病程長(zhǎng)、病情中等的卵巢功能減退的治療思路，即治療重腎兼顧氣血的原則，有針對(duì)性解決患者身體不適。多用甘溫和分期用藥，靈活加減，重預(yù)防、重善后的治療特色。