統(tǒng)籌兼顧：肺外結(jié)核應(yīng)納入防治規(guī)劃

劉二勇 李玉紅 周林 趙雁林

結(jié)核病已在人類歷史上肆虐數(shù)千年，目前仍是我國(guó)重點(diǎn)控制的重大傳染病。結(jié)核病可累及人體除牙齒、頭發(fā)和指甲以外的任何器官，以肺結(jié)核為主，其也是我國(guó)既往結(jié)核病防治規(guī)劃的重點(diǎn)內(nèi)容。肺外結(jié)核同樣是結(jié)核病的重要組成部分，但尚缺乏統(tǒng)一的、達(dá)成共識(shí)的防治措施。2020年，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出了“終結(jié)結(jié)核病流行策略”[1]，共同有效防控肺外結(jié)核和肺結(jié)核是實(shí)現(xiàn)這一策略的重要舉措。

一、肺外結(jié)核的危害

肺外結(jié)核指發(fā)生在肺部以外器官和部位的結(jié)核病，目前按病變器官和部位命名。以淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腹膜炎、腸結(jié)核、腎結(jié)核、附睪結(jié)核、女性生殖器結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等常見，尤以淋巴結(jié)結(jié)核為著。肺外結(jié)核中的結(jié)核性腦膜炎是結(jié)核病的重癥類型，致死率較高；骨關(guān)節(jié)結(jié)核如果未能早期積極治療，易使患者致殘，甚至喪失勞動(dòng)力。大多數(shù)的肺外結(jié)核發(fā)生在肺部結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染的基礎(chǔ)上，后經(jīng)淋巴或血液途徑播散至肺外某個(gè)或多個(gè)臟器；也可由支氣管、消化管直接播散；也有少量進(jìn)入血液中的MTB在機(jī)體抵抗力較強(qiáng)時(shí)，在骨、腎、腦等器官潛伏下來(lái)，成為日后發(fā)病的主要原因。

肺外結(jié)核雖發(fā)生于身體多部位，但感染途徑、表現(xiàn)癥狀不盡相同，診斷方法、檢查手段、治療方法也各不相同。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核，尤其是顱內(nèi)結(jié)核的致殘率和致死率極高，是最嚴(yán)重的肺外結(jié)核，同時(shí)也是臨床診療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。女性生殖系統(tǒng)結(jié)核會(huì)出現(xiàn)在女性子宮內(nèi)膜、輸卵管、卵巢、宮頸、外陰等部位，是女性不孕的重要原因。而50%以上的骨結(jié)核是脊柱結(jié)核，其早期癥狀不典型，常并發(fā)脊柱畸形、截癱，有較高的致殘率，甚至導(dǎo)致患者死亡。

肺外結(jié)核的臨床表現(xiàn)多無(wú)特異性，易與其他病癥相混淆。例如，結(jié)核性腦膜炎的臨床表現(xiàn)易與手足抽搐、傷寒、風(fēng)濕熱、病毒性腦膜炎、腦炎、腦腫瘤等病癥相混淆；骨結(jié)核也與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)相類似。故當(dāng)臨床醫(yī)生結(jié)核病防治意識(shí)不足，未積極應(yīng)用肺外結(jié)核診斷手段時(shí)，極易延誤早期診斷，甚至?xí)蛑委煵灰?guī)范或不及時(shí)而產(chǎn)生耐藥或危及患者生命，增加治療難度。

二、肺外結(jié)核的流行狀況

肺外結(jié)核作為結(jié)核病的一種重要表現(xiàn)形式，近年來(lái)的患者數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)，尤其在免疫力低下人群、糖尿病患者、耐多藥結(jié)核病患者，以及兒童結(jié)核病患者中上升明顯，已經(jīng)成為亟需重點(diǎn)關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[2]。2020年全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2019年肺外結(jié)核患者的登記報(bào)告例數(shù)占所有結(jié)核病患者的16%，東地中海地區(qū)最高，達(dá)到24%；其次是東南亞(19%)、歐洲(16%)、非洲和美洲(15%)、西太平洋地區(qū)(8%)[1]。而我國(guó)登記的肺外結(jié)核患者約為5000例，約占0.65%；結(jié)核性胸膜炎患者約為3萬(wàn)例，約占4.6%。如果按照WHO將結(jié)核性胸膜炎列為肺外結(jié)核范疇的分類標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，我國(guó)登記報(bào)告的肺外結(jié)核應(yīng)占5.25%，但仍為發(fā)病率較低國(guó)家，其主要原因?yàn)椋?1)肺外結(jié)核不屬于我國(guó)法定報(bào)告的傳染病類型，醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在疏于報(bào)告和管理的現(xiàn)象；(2)一些肺外結(jié)核也可為原發(fā)性結(jié)核病，如腸結(jié)核，但由于肺外結(jié)核病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率低，不易與腸炎鑒別，常被誤診為其他疾病，導(dǎo)致漏診。

肺外結(jié)核較高的發(fā)病率需要給予充分的關(guān)注和重視。國(guó)外的研究顯示，肺外結(jié)核占結(jié)核病的13.37%～53.00%[3-11]。2004年調(diào)查的印度患者比例為15%～20%[8]；歐盟和歐盟經(jīng)濟(jì)區(qū)成員國(guó)的患者比例由2002年的16.4%上升至2011年的22.4%[9]，其他發(fā)達(dá)國(guó)家的患者占比也在12.0%～28.5%不等[10-11]；而兒童肺結(jié)核患者因易發(fā)生血行播散，更易并發(fā)肺外結(jié)核，其發(fā)病率可達(dá)兒童結(jié)核病的50%[10]。同時(shí)，我國(guó)部分地區(qū)也報(bào)告過(guò)肺外結(jié)核的發(fā)生情況。如黃建生等[12]報(bào)道上海市肺外結(jié)核占所有報(bào)告結(jié)核病的9.7%～11.9%，死亡率為14.1%～17.6%；報(bào)告分類以淋巴結(jié)結(jié)核最多(38.3%)，其次為骨結(jié)核(19.9%)、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核(16.7%)、腸和腹膜結(jié)核(9.1%)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核(6.4%)。傅衍勇等[13]報(bào)道2011—2013年天津市肺外結(jié)核報(bào)告登記總例數(shù)占總報(bào)告結(jié)核病例數(shù)的21.22%，且報(bào)告例數(shù)逐年遞增，年遞增率超過(guò)10%；報(bào)告分類以淋巴結(jié)結(jié)核最多(38.56%)，其次為骨結(jié)核(20.87%)及腸、腹膜、腸系膜腺體結(jié)核(13.81%)；結(jié)核性腦膜炎報(bào)告患者例數(shù)較少，但呈逐年上升趨勢(shì)。李敬新等[14]報(bào)道2015—2017年天津市肺外結(jié)核占總報(bào)告結(jié)核病患者例數(shù)的10.39%，且以淋巴結(jié)結(jié)核占比最多(25.55%)，其次為骨關(guān)節(jié)結(jié)核(22.52%)和泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核(11.26%)。

三、肺外結(jié)核常用的實(shí)驗(yàn)室診斷方法

肺外結(jié)核的實(shí)驗(yàn)室診斷方法主要有抗酸桿菌涂片鏡檢、分離培養(yǎng)、免疫學(xué)檢測(cè)、分子生物學(xué)檢測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)[包括微生物質(zhì)譜、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)和核酸質(zhì)譜(MALDI-TOF)]等。

細(xì)菌學(xué)檢查是結(jié)核病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。2013—2015年成都市行MTB培養(yǎng)的疑似結(jié)核病患者中，33.8%的患者培養(yǎng)陽(yáng)性，其中肺外結(jié)核患者占12.6%，且肺外結(jié)核的培養(yǎng)陽(yáng)性率逐年上升，年遞增率甚至超過(guò)了50%；其中，骨結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎、泌尿系統(tǒng)結(jié)核和腹膜結(jié)核的培養(yǎng)陽(yáng)性率分別為25.5%、21.8%、15.7%、13.9%和13.5%，耐多藥和廣泛耐藥MTB的分離率分別為9.7%和2.0%[15]。這提示在通常情況下，肺外結(jié)核組織標(biāo)本的荷菌量較低，涂片和培養(yǎng)的檢出率也較低，基于表型的藥物敏感性試驗(yàn)需要對(duì)分枝桿菌進(jìn)行分離，耗時(shí)長(zhǎng)，且易受到標(biāo)本、染色質(zhì)量等多方面影響，導(dǎo)致肺外結(jié)核的細(xì)菌學(xué)確診異常困難。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分枝桿菌的病原學(xué)診斷得到長(zhǎng)足地發(fā)展。PCR作為一種簡(jiǎn)便、高效的基因擴(kuò)增技術(shù)，已成為結(jié)核病分子生物學(xué)診斷最有力的工具，被廣泛使用。但經(jīng)大量臨床驗(yàn)證，PCR的檢測(cè)結(jié)果有很多不確定因素，存在一定程度的假陽(yáng)性和假陰性，故目前仍不能取代現(xiàn)有的其他實(shí)驗(yàn)室檢查手段。

近年來(lái)，免疫學(xué)檢測(cè)技術(shù)的研發(fā)也成為熱點(diǎn)之一。一些MTB抗原可作為皮膚試驗(yàn)的誘發(fā)抗原進(jìn)一步提高方法的敏感度，且不受卡介苗接種的干擾。如培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)、早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和分泌型蛋白MPT64抗原聯(lián)合效果最佳，CFP-10與ESAT-6聯(lián)合則可將檢測(cè)敏感度提高到90%，特異度提高到97%；而通過(guò)檢測(cè)肺外結(jié)核患者的組織液、腦脊液、抽吸物和活檢物的MPT64抗原，也可大大提高檢測(cè)的敏感度和特異度，尤其是對(duì)淋巴結(jié)結(jié)核和兒童肺外結(jié)核的診斷[16]。另外，有研究認(rèn)為檢測(cè)尿液中的脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)抗原有可能成為新的床邊診查手段，WHO也推薦快速LAM檢測(cè)可用于活動(dòng)性結(jié)核病與HIV感染共病患者的診斷[17]。

鑒于肺外結(jié)核病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率不高，筆者認(rèn)為在未來(lái)的肺外結(jié)核實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)中，基于體液免疫、細(xì)胞免疫及特異性抗原等檢測(cè)技術(shù)將有較大的發(fā)展空間。

四、肺外結(jié)核防治中的主要問題

(一)肺外結(jié)核尚未納入國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃

我國(guó)系統(tǒng)性的結(jié)核病防治工作以1991年和1993年相繼開展的“世界銀行貸款結(jié)核病防治項(xiàng)目”和“衛(wèi)生部加強(qiáng)與促進(jìn)結(jié)核病防治項(xiàng)目”為基礎(chǔ)，逐步推廣應(yīng)用到全國(guó)，但限于當(dāng)時(shí)的資源配置情況和結(jié)核病防治服務(wù)體系能力，國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃主要針對(duì)肺結(jié)核進(jìn)行制定和實(shí)施。2005年，我國(guó)啟用了《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》，以收集登記管理的結(jié)核病患者信息和規(guī)劃活動(dòng)信息，雖然也包含了肺外結(jié)核患者的發(fā)病信息，但未進(jìn)行治療管理及轉(zhuǎn)歸情況的跟蹤隨訪。

(二)肺外結(jié)核的診斷治療和管理需要進(jìn)一步規(guī)范

肺外結(jié)核常累及多系統(tǒng)和多器官，病變部位分布廣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，隱蔽性強(qiáng)，無(wú)特異性；且樣本獲取困難或獲取的樣本含菌量少，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)較落后，不能為其快速診斷提供有效方法。這使得其早期診斷較為困難，誤診率和漏診率較高。目前，尚缺乏系統(tǒng)的肺外結(jié)核診療和管理規(guī)范。

(三)我國(guó)肺外結(jié)核的整體流行狀況不清

我國(guó)既往的5次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查均以獲得肺結(jié)核的患病率為目的進(jìn)行樣本量的計(jì)算、抽樣和調(diào)查。除局部地區(qū)開展過(guò)肺外結(jié)核調(diào)查外，尚無(wú)全國(guó)性的肺外結(jié)核相關(guān)數(shù)據(jù)。因此，目前還難以準(zhǔn)確把握我國(guó)肺外結(jié)核的流行狀況及總體疾病負(fù)擔(dān)情況。

五、防治對(duì)策和技術(shù)建議

(一)將肺外結(jié)核納入結(jié)核病防治規(guī)劃管理

對(duì)肺外結(jié)核患者進(jìn)行系統(tǒng)地登記、治療和管理；檢查血行播散性肺結(jié)核患者其他臟器累及情況；對(duì)確診的肺外結(jié)核患者行抗結(jié)核治療，并排查是否并發(fā)肺結(jié)核。進(jìn)一步確立新型結(jié)核病防治服務(wù)體系中各方的職責(zé)，強(qiáng)化疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)在結(jié)核病防治中的牽頭和引領(lǐng)作用，發(fā)揮疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)對(duì)綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)和基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在結(jié)核病防治工作中的技術(shù)指導(dǎo)和技術(shù)考核職能，充分開展結(jié)核病防治綜合質(zhì)量控制工作，進(jìn)一步提高肺外結(jié)核和肺結(jié)核的早期發(fā)現(xiàn)和治療，將肺外結(jié)核納入規(guī)劃管理。

(二)實(shí)行結(jié)核病免費(fèi)診療，推廣應(yīng)用新型診斷工具

將全部抗結(jié)核藥品納入國(guó)家醫(yī)保甲類目錄管理，實(shí)行“醫(yī)保先行、財(cái)政兜底”的結(jié)核病免費(fèi)診療政策。推廣應(yīng)用新型診斷技術(shù)對(duì)疑似肺外結(jié)核患者進(jìn)行相關(guān)檢查，提高病原學(xué)及耐藥檢測(cè)陽(yáng)性率，早期發(fā)現(xiàn)肺外結(jié)核和耐藥患者。

(三)加強(qiáng)肺外結(jié)核的科學(xué)研究，有效促進(jìn)科技支撐

發(fā)揮科技在結(jié)核病防治中的支撐作用，設(shè)立以結(jié)核病防治問題導(dǎo)向和需求導(dǎo)向的研究課題，加強(qiáng)應(yīng)用性和基礎(chǔ)性研究，開展肺外結(jié)核和肺結(jié)核的流行與傳播機(jī)制、耐藥機(jī)制、治療方案及效果評(píng)價(jià)等研究。重視和加強(qiáng)肺外結(jié)核的實(shí)驗(yàn)室診斷和新技術(shù)研究，積極研發(fā)快速、敏感、特異的實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)，同時(shí)建立和開展肺外結(jié)核實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)質(zhì)量控制，以提高檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

(四)開展多學(xué)科、多部門協(xié)作，規(guī)范肺外結(jié)核的診治和管理

開展醫(yī)學(xué)多學(xué)科協(xié)作，提高肺外結(jié)核和肺結(jié)核患者在診斷、預(yù)防、治療、管理和宣傳教育等技術(shù)方面的水平。開展多中心研究，摸清我國(guó)肺外結(jié)核的負(fù)擔(dān)，對(duì)肺外結(jié)核進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)研究。根據(jù)各地具體情況，對(duì)傳染期的肺外結(jié)核和肺結(jié)核患者采取住院和(或)居家隔離治療措施，落實(shí)全程管理和全過(guò)程患者關(guān)懷措施；倡導(dǎo)肺結(jié)核患者在公共場(chǎng)所或人群聚集地佩戴醫(yī)用外科口罩。

綜上，實(shí)現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病流行的目標(biāo)，需要在落實(shí)肺結(jié)核防治策略和各項(xiàng)技術(shù)措施的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步加強(qiáng)肺外結(jié)核的防治，并落實(shí)以患者為中心、全過(guò)程和全流程關(guān)懷的綜合結(jié)核病防治措施。