酪氨酸激酶抑制劑誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況、評(píng)估和監(jiān)測(cè)研究進(jìn)展

司丹妮，李彩娥，陳馨嶸，龍章佑，王明明，余靜

酪氨酸激酶抑制劑誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況、評(píng)估和監(jiān)測(cè)研究進(jìn)展

司丹妮，李彩娥，陳馨嶸，龍章佑，王明明，余靜

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730000

新型分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）在惡性腫瘤治療過程中發(fā)揮著良好作用，但其引起的相關(guān)心臟毒性事件增加了惡性腫瘤患者的死亡率。TKIs類藥物按作用靶點(diǎn)可分為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKIs）、表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（BCR-ABL TKIs）以及布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑四類。TKIs可能導(dǎo)致多種心臟毒性，包括高血壓、左室射血分?jǐn)?shù)下降、QT間期延長(zhǎng)、充血性心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和心肌梗死等，不同種類的TKIs誘導(dǎo)的心臟毒性存在差異，可能與其作用靶點(diǎn)不同有關(guān)。臨床醫(yī)生需平衡惡性腫瘤靶向治療與藥物誘導(dǎo)心臟毒性之間的風(fēng)險(xiǎn)-收益比，通過心電圖、心臟成像、生物標(biāo)志物等對(duì)TKIs誘導(dǎo)的心臟毒性進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)，以盡早解決易感風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床使用該類藥物治療惡性腫瘤提供參考。

心臟毒性；酪氨酸激酶抑制劑毒性；酪氨酸激酶抑制劑；藥物不良反應(yīng)；靶向藥物

近年來，新型分子靶向藥物被用于治療多種惡性腫瘤，可改善惡性腫瘤患者預(yù)后，提高患者生存率。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）作為一類新型分子靶向藥物，在惡性腫瘤治療過程中發(fā)揮著良好作用，值得注意的是，該類靶向藥物治療引起的心臟毒性事件亦可成為腫瘤患者死亡的主要原因［1］?？鼓[瘤藥物引起的嚴(yán)重心臟損害，常常導(dǎo)致化學(xué)治療、生物治療、靶向治療中斷，增加了惡性腫瘤患者的死亡率。TKIs廣泛用于治療實(shí)體瘤，盡管臨床上觀察到使用TKIs治療的惡性腫瘤患者出現(xiàn)心臟毒性，但是由于酪氨酸激酶信號(hào)通路的復(fù)雜性和多靶點(diǎn)性，對(duì)TKIs誘導(dǎo)的心臟毒性機(jī)制尚未闡明［2］。藥物致心臟毒性分類最早是根據(jù)乳腺癌治療而提出的，根據(jù)藥物致其心肌損傷機(jī)制將其分為兩類：Ⅰ型心臟毒性，呈劑量依賴性，可引起不可逆的心肌損傷，更易導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，以蒽環(huán)類藥物為代表；Ⅱ型心臟毒性，可導(dǎo)致心肌收縮力的暫時(shí)性喪失但無超微結(jié)構(gòu)異常，非劑量依賴性，多數(shù)為可逆性心肌損傷，例如TKIs、免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑［3］。本研究就常用的可誘導(dǎo)心臟毒性的TKIs類藥物以不同的作用靶點(diǎn)進(jìn)行分類介紹，并對(duì)TKIs相關(guān)心臟毒性的評(píng)估和監(jiān)測(cè)方法進(jìn)行綜述，為臨床使用該類靶向藥物提供參考。

1 TKIs誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況

TKIs是一類非特異性多靶點(diǎn)抗癌藥物，可與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于酪氨酸激酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶磷酸化，從而抑制酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號(hào)通路傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞，同時(shí)抑制正常細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化，從而引起心血管不良反應(yīng)［4-5］。目前市場(chǎng)上已上市TKIs類藥物約20多種，按其作用靶點(diǎn)可分類為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（vascular epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，VEGFR-TKIs）、表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（BCR-ABL TKIs）以及布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase， BTK）抑制劑四類［6］。TKIs可能導(dǎo)致多種心臟毒性，包括高血壓、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降、QT間期延長(zhǎng)、充血性心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和心肌梗死等。不同種類的TKIs誘導(dǎo)的心臟毒性存在差異，可能與其作用靶點(diǎn)密切相關(guān)。

1.1VEGFR-TKIs誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況TKIs是有效信號(hào)級(jí)聯(lián)抑制劑，已在癌癥治療中取得重大進(jìn)展。VEGFR-TKIs通過抑制受體酪氨酸激酶活性，特異性阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)通路而抑制腫瘤血管生長(zhǎng)［7］，已成為許多實(shí)體惡性腫瘤治療主要手段。主要作用于VEGFR的分子靶向藥物有索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）等。目前發(fā)現(xiàn)VEGFR-TKIs類藥物心臟毒性事件發(fā)生率很高，幾乎所有患者血壓都出現(xiàn)急劇上升，大多數(shù)最終發(fā)展為高血壓。同時(shí)，該類藥物可能導(dǎo)致左心室收縮功能障礙（left ventricular systolic dysfunction， LVSD）、心力衰竭和心肌缺血，并且可能對(duì)心肌復(fù)極化產(chǎn)生影響［7］。一項(xiàng)薈萃分析納入了與9種VEGFR-TKIs相關(guān)的45項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)凡德他尼在所使用的VEGFR-TKIs中具有最高心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，其次是帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、舒尼替尼。相比之下，瑞格非尼導(dǎo)致的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)更?。?］。VALLERIO等［9］在隊(duì)列研究中隨訪發(fā)現(xiàn)，829例患者接受VEGFR-TKIs治療，1年內(nèi)有81例患者出現(xiàn)了主要不良心血管事件，主要為動(dòng)脈血栓事件31例，其次為心律失常22例、肺栓塞和心力衰竭各13例；且主要不良心血管事件發(fā)病率在6個(gè)月后出現(xiàn)平臺(tái)期，但動(dòng)脈血栓事件在隨訪1年內(nèi)持續(xù)增加。該研究表明接受VEGFR-TKIs治療的患者不良心血管事件發(fā)生比例增加，且以動(dòng)脈血栓事件為主，原因主要與高血壓和血脂異常有關(guān)。這些結(jié)果可使臨床醫(yī)生關(guān)注VEGFR-TKIs引起的心血管毒性，為臨床實(shí)踐指南選擇合適的VEGFR-TKIs提供參考。

1.1.1索拉非尼（Sorafenib）誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況索拉非尼是首個(gè)口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，其靶點(diǎn)包括VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、c-Kit等，主要用于治療晚期腎細(xì)胞癌和無法手術(shù)的肝細(xì)胞癌。研究［10］表明，索拉非尼具有誘發(fā)高血壓、QT間期延長(zhǎng)和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。索拉非尼治療的大鼠表現(xiàn)出抗氧化防御能力降低和異常組織學(xué)改變，包括肥大、纖維化增加、肌原纖維紊亂和線粒體受損。索拉非尼可能通過抑制線粒體復(fù)合物、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的打開和過度激活鈣調(diào)蛋白質(zhì)依賴激酶（CaMK）來增加線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)Ca2 +穩(wěn)態(tài)的破壞和心臟損傷［11］，該研究可能為預(yù)防或減少索拉非尼心臟毒性提供思路。

1.1.2舒尼替尼（Sunitinib）誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況舒尼替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，于2006年獲批，是轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌一線治療藥物，其作用靶點(diǎn)包括VEGFR-1、VEGFR-3、PDGFR、c-Kit等，其對(duì)激酶受體選擇性弱以及心臟毒性限制了舒尼替尼的使用。舒尼替尼常見心血管不良反應(yīng)如高血壓、有/無癥狀LVEF下降、心功能衰竭等，其機(jī)制可能與其對(duì)心臟血小板衍生生長(zhǎng)因子脫靶效應(yīng)并抑制心臟血管生成、抑制核糖體蛋白S6激酶和一磷酸腺苷依賴性蛋白激酶、誘發(fā)線粒體損傷及抑制一氧化氮生成有關(guān)［12］。利伐沙班（Rivaroxaban，RIVA）是具有心臟保護(hù)作用的Xa因子抑制劑，可抑制動(dòng)脈粥樣硬化和許多炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可以通過恢復(fù)抗氧化酶水平，減弱舒尼替尼引起促炎反應(yīng)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致的心臟損傷［13］。

1.2EGFR-TKIs誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況靶向EGFR-TKIs改變了實(shí)體惡性腫瘤治療前景，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)多種靶向受體和非受體酪氨酸激酶EGFR-TKIs用于治療多種惡性腫瘤類型，包括非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）、HER2陽性乳腺癌。EGFR是一種跨膜糖蛋白，激活后可啟動(dòng)RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和STAT等關(guān)鍵信號(hào)級(jí)聯(lián)通路。第一代EGFR-TKIs代表藥物有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和?？颂婺幔↖cotinib），能有效提高EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的生存期。第二代EGFR-TKIs代表藥物如拉帕替尼（Lapatinib）、阿法替尼（Afatinib）和達(dá)可替尼（Dacomitinib），通常屬于泛HER抑制劑。盡管第二代藥物療效更佳，但研究表明，阿法替尼和達(dá)可替尼均毒性增加，故而使用受限。由于大約一半的第一代和第二代EGFR-TKIs耐藥是EGFR T790M突變?cè)斐桑虼说谌幬飱W希替尼（Osimertinib）和阿美替尼（Almonertinib）能夠同時(shí)抑制EGFR敏感和T790M突變［14］。EGFR-TKIs中與心臟相關(guān)的不良事件包括結(jié)構(gòu)性（左心室功能障礙、心力衰竭）、電性（心律失常、QTc延長(zhǎng)、心臟驟停（sudden cardiac arrest，SCA））和血管性（高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病（coronary artery disease，CAD）、心肌梗塞（miocrdil infrction，MI）事件［15］。

1.2.1奧希替尼（Osimertinib）誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況奧希替尼是第三代EGFR-TKI，用于治療EGFR突變的NSCLC。雖然奧希替尼較一、二代EGFR-TKI安全性更好，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)奧希替尼在晚期肺腺癌患者中可誘發(fā)心力衰竭和QT間期延長(zhǎng)［16］。因此對(duì)于服用奧希替尼的患者，應(yīng)考慮嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖和關(guān)注心力衰竭的體征和癥狀。

1.2.2拉帕替尼（Lapatinib）誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況拉帕替尼是一種雙重TKIs，靶向HER2和EGFR信號(hào)通路，臨床試驗(yàn)表明這些通路具有一定心臟毒性。拉帕替尼被批準(zhǔn)用于治療既往蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療失敗后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在臨床研究中，拉帕替尼表現(xiàn)出的心臟不良反應(yīng)有LVEF降低和QT間期延長(zhǎng)。CHOI等［17］為了評(píng)估拉帕替尼心臟毒性，使用薈萃分析進(jìn)行定量分析整合先前研究結(jié)果，評(píng)估了45篇關(guān)于拉帕替尼心臟不良事件的文章，結(jié)果表明：心臟不良事件的總發(fā)生率為2.70%，左心功能不全和LVEF下降發(fā)生率分別為1.60%和2.20%，乳腺癌患者心臟不良事件總發(fā)生率為3.00%，略高于所有類型惡性腫瘤患者發(fā)生率。拉帕替尼致心臟不良事件總發(fā)生率與曲妥珠單抗比較毒性相對(duì)較低。然而，當(dāng)患者接受拉帕替尼治療時(shí)，其心臟毒性相關(guān)危險(xiǎn)因素尚未明確，臨床仍需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)。目前缺乏關(guān)于拉帕替尼心臟毒性細(xì)胞機(jī)制數(shù)據(jù)，其與曲妥珠單抗具有相同靶點(diǎn)HER2，廣泛研究發(fā)現(xiàn)后者表現(xiàn)出更嚴(yán)重心臟毒性。而HER2功能對(duì)心肌細(xì)胞存活至關(guān)重要，曲妥珠單抗在心肌細(xì)胞中抑制HER2功能可能通過BCL-X蛋白家族導(dǎo)致收縮力降低和細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致線粒體誘導(dǎo)凋亡。因此，推測(cè)拉帕替尼誘導(dǎo)的心臟毒性與該機(jī)制相關(guān)［10］。

1.3BCR-ABL TKIs誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）是一種骨髓增殖性腫瘤，主要是由于BCR-ABL融合基因產(chǎn)生，該基因會(huì)產(chǎn)生組成型活性蛋白BCR-ABL。伊馬替尼是BCR-ABL靶向藥物，是治療CML一線藥物［18］。BCR-ABL TKIs在治療CML中可獲益，但其誘導(dǎo)的心臟毒性無法完全避免。在新生大鼠心肌細(xì)胞模型中，抑制心臟RAF/MEK/ERK通路可能是達(dá)沙替尼誘導(dǎo)心血管毒性機(jī)制之一［19］。日本一項(xiàng)研究［20］發(fā)現(xiàn)，在接受達(dá)沙替尼治療的CML和胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者中，心臟毒性發(fā)生率高于伊馬替尼。

1.4BTK抑制劑誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)病情況伊布替尼（Ibrutinib）是一種BTK抑制劑，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。伊布替尼最常見心臟毒性是房性心律失常（心房顫動(dòng)和房撲），且預(yù)先存在心血管疾病會(huì)增加接受伊布替尼治療惡性腫瘤患者發(fā)生房性心律失常和死亡的風(fēng)險(xiǎn)［21］。房顫的發(fā)生可能與BTK抑制磷酸肌醇3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶（PI3K-Akt）途徑、導(dǎo)致心房纖維化有關(guān)，而心房纖維化是房顫的一個(gè)標(biāo)志［22］。除此之外，伊布替尼與高血壓發(fā)生和血壓惡化有關(guān)。臨床治療中必須意識(shí)到這種心臟毒性，以便及時(shí)控制血壓升高［23］。

2 TKIs誘導(dǎo)心臟毒性的評(píng)估和監(jiān)測(cè)

雖然對(duì)接受TKIs治療患者無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其發(fā)生心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)因素，但在藥物選擇過程中應(yīng)考慮患者特異性并發(fā)癥，了解每種TKI的心臟毒性。臨床醫(yī)生需平衡惡性腫瘤靶向治療與藥物誘導(dǎo)心臟毒性之間的風(fēng)險(xiǎn)-收益比。因此，我們應(yīng)該將TKIs誘導(dǎo)心臟毒性安全概況、基線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、主動(dòng)監(jiān)測(cè)、預(yù)防治療作為臨床工作的一部分［24］。TKIs誘導(dǎo)心臟毒性范圍因具體藥物而異，并受基礎(chǔ)心血管疾病或風(fēng)險(xiǎn)因素影響。在開始TKIs治療前，必須對(duì)所有患者進(jìn)行嚴(yán)格基線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并仔細(xì)考慮基線心血管危險(xiǎn)因素，包括肥胖、糖尿病、高血壓、吸煙等。應(yīng)常規(guī)進(jìn)行基線水平心臟評(píng)估、TKIs治療中有規(guī)律的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和治療后的隨訪，包括血壓測(cè)量和心電圖、心臟成像檢查、生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，有助于確定患者是否可以從TKIs治療中獲益，并在發(fā)生不可逆心臟損傷前進(jìn)行治療調(diào)整［15］。

2.1心電圖在TKIs誘導(dǎo)心臟毒性評(píng)估和監(jiān)測(cè)中的作用心電圖可用來檢測(cè)部分心血管毒性的征象，例如靜息狀態(tài)下的心率增快、ST-T改變、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、QT間期延長(zhǎng)或心律失常。但是心電圖的改變常常不具有特異性，常受很多因素影響。心電圖的改變有時(shí)為一過性的，與慢性心臟疾病的進(jìn)展無關(guān)。

2.2心臟成像在TKIs誘導(dǎo)心臟毒性評(píng)估和監(jiān)測(cè)中的作用心臟成像包括超聲心動(dòng)圖、核成像和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），可用于心臟毒性的早期檢測(cè)。心臟成像目的是評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能，并識(shí)別早期心臟損傷。超聲心動(dòng)圖是一種非侵入性測(cè)量心臟功能的工具且無輻射暴露，因此仍被廣泛使用。與二維（2D）超聲心動(dòng)圖相比，三維（3D）超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）提供了具有更高精確度和可重復(fù)性定量體積分析［25］。LVEF是評(píng)估心功能不全最常用的指標(biāo)。目前腫瘤相關(guān)性心功能不全（cancer therapeutics-related cardiac dysfunction， CTRCD）定義為：LVEF較前下降幅度>10%，且低于正常值下限50%［4］。另外，相對(duì)于二維超聲心動(dòng)圖，三維超聲心動(dòng)圖重復(fù)性更高，且測(cè)得的LVEF與心臟磁共振測(cè)得的LVEF存在較好的相關(guān)性，被認(rèn)為是腫瘤患者監(jiān)測(cè)心功能不全和心血管毒性的首選技術(shù)。然而，LVEF變化僅發(fā)生在大量心肌損傷和失代償之后，且測(cè)量時(shí)變異性可高達(dá)10%，故LVEF敏感性低，不易發(fā)現(xiàn)亞臨床心肌損傷［26-27］。應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)，進(jìn)行超聲應(yīng)變分析，可發(fā)現(xiàn)早期心肌損傷。應(yīng)變超聲心動(dòng)圖是對(duì)心肌形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的一種測(cè)量，可以為心臟功能提供整體和局部的評(píng)估。目前在抗腫瘤治療心臟損害中研究證實(shí)，GLS評(píng)估左心室收縮功能減低較LVEF更敏感，GLS較基線水平下降15%提示早期亞臨床左室功能不全。左心室GLS已是美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)（ASE）、歐洲心血管影像學(xué)會(huì)（EACVI）、歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）等指南公認(rèn)用于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性最敏感的指標(biāo)［28］。使用多層放射性核素血管成像評(píng)估TKIs類靶向藥物治療誘導(dǎo)的心血管毒性及左室功能，具有良好的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，技術(shù)上的局限性很小。但是，由于心臟核成像只能提供有限的心臟結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)的信息，且受到輻射暴露的限制，目前不常用于監(jiān)測(cè)心臟毒性［29］。當(dāng)TKIs所致心功能不全可逆時(shí)間和可能性尚不清楚時(shí)，CMR可作為一種重要評(píng)估手段，通過對(duì)接受靶向藥物治療患者進(jìn)行基線和周期性心血管評(píng)估，以便早期識(shí)別、鑒別、診斷此類藥物可能引起的早期心臟損害［30］。一項(xiàng)研究［31］表明，CMR評(píng)估接受低劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者LVEF和GLS從基線到第6個(gè)月后都有所下降。CMR可以評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能，測(cè)量左心室腔室大小和收縮功能，提供腔室大小和LVEF的量化，且不受幾何假設(shè)和聲學(xué)窗口的影響?？傊?，當(dāng)需要更可靠的LVEF測(cè)量以及評(píng)估早期心臟損害時(shí)，CMR優(yōu)于超聲心動(dòng)圖［32］。

2.3生物標(biāo)志物在TKIs誘導(dǎo)心臟毒性評(píng)估和監(jiān)測(cè)中的作用生物標(biāo)志物作為心血管疾病診斷的重要工具，近年來在癌癥患者基線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、判斷心肌損傷中的價(jià)值日益凸顯。研究［33］顯示，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶生長(zhǎng)和血管生成抑制劑通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞心臟收縮力和血管擴(kuò)張功能而發(fā)揮心臟毒性作用。因此，通過識(shí)別可預(yù)測(cè)心臟毒性的潛在生物標(biāo)志物，可望早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性，從而指導(dǎo)治療，改善抗癌治療患者的預(yù)后。

2.3.1心肌肌鈣蛋白（Cardiac troponin，cTn）在TKIs誘導(dǎo)心臟毒性評(píng)估和監(jiān)測(cè)中的作用在抗癌治療中，癌癥本身和抗癌治療引起的心臟毒性也可通過細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、纖維化和其他途徑觸發(fā)cTn異常表達(dá)。最近的一項(xiàng)Meta分析［34］顯示，抗癌治療可以導(dǎo)致血清cTn水平升高，并且在接受抗癌治療的患者中，cTn增加與收縮功能障礙有關(guān)，提示其對(duì)預(yù)測(cè)左心室功能障礙有重要價(jià)值，值得進(jìn)一步研究。另一項(xiàng)關(guān)于蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌患者的心臟毒性的研究［35］也表明，蒽環(huán)類藥物可以增加hs-cTnT水平，并且蒽環(huán)類藥物治療結(jié)束時(shí)hs-cTnT水平的增加可能表明隨后的心臟毒性。近年來，cTn因其檢測(cè)簡(jiǎn)便、成本低廉、診斷價(jià)值高等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。常規(guī)監(jiān)測(cè)cTn以早期發(fā)現(xiàn)接受抗癌治療的患者的心臟毒性已成為一種趨勢(shì)。最新的歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）共識(shí)還建議，高?；颊撸ㄏ惹坝行难芗膊。┖徒邮芨邉┝啃呐K毒性化療（如蒽環(huán)類）的患者同時(shí)考慮hs-cTnTI/T基線測(cè)量和定期監(jiān)測(cè)［36］。

2.3.2腦鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）與N端腦鈉肽前體（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）在TKIs誘導(dǎo)心臟毒性評(píng)估和監(jiān)測(cè)中的作用BNP與NT-proBNP是在心肌細(xì)胞牽張、神經(jīng)激素激活和心肌缺氧等因素的刺激下分泌的激素，可作用于遠(yuǎn)處組織，具有利尿、舒張血管和調(diào)節(jié)機(jī)體水鈉平衡的作用，兩者均被廣泛用于臨床作為心力衰竭的標(biāo)志物，也可用于化療引起的左心室功能障礙的監(jiān)測(cè)。研究［35］表明，在長(zhǎng)期隨訪期間，NT-proBNP與心臟毒性之間存在一致的時(shí)間相關(guān)性，這表明NT-proBNP在預(yù)測(cè)心臟毒性方面具有一定的意義。BNP與NT-proBNP作為心臟毒性生物標(biāo)志物也具有一定的局限性，其對(duì)TKIs類藥物治療所致心臟毒性的預(yù)測(cè)和診斷價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。由于BNP/NT-proBNP具有成本低、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，可以作為抗癌治療患者心臟毒性的生物標(biāo)志物，用于心功能監(jiān)測(cè)。

2.3.3可溶性腫瘤抑制因子2（Soluble suppression of tumorigenecity-2，sST2）在TKIs誘導(dǎo)心臟毒性評(píng)估和監(jiān)測(cè)中的作用sST2作為炎癥、纖維化和心肌應(yīng)激的生物標(biāo)志物，在心力衰竭和心肌梗死中的診斷和預(yù)后價(jià)值已經(jīng)得到越來越多的研究。有研究［37］表明，sST2受年齡的影響小于NT-proBNP或hs-TnT，有助于實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的心力衰竭危險(xiǎn)分層和預(yù)后管理。先前的一項(xiàng)研究［38］表明，在蒽環(huán)類藥物治療期間和治療后，乳腺癌患者的sST2水平增加，然而，該研究沒有具體說明sST2水平升高是由乳腺癌本身引起的還是蒽環(huán)類藥物引起的。另一項(xiàng)研究［39］隨訪接受放療的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)sST2水平與心臟收縮功能呈負(fù)相關(guān)。這些研究表明sST2在監(jiān)測(cè)抗癌治療相關(guān)心功能不全及其預(yù)后方面的潛在價(jià)值，未來還需要更大的臨床樣本量、更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間和更好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)來驗(yàn)證sST2的有效性。

綜上所述，新型抗腫瘤藥物創(chuàng)新發(fā)展顯著提高了惡性腫瘤患者總體生存率，但也產(chǎn)生了更多不良反應(yīng)。除了繼發(fā)性惡性腫瘤，惡性腫瘤治療過程中危及患者生命的并發(fā)癥就是靶向藥物誘導(dǎo)心臟毒性。因此，針對(duì)TKIs類藥物使用中出現(xiàn)的心臟毒性問題，必須采取多學(xué)科方法，在TKIs靶向治療需求和潛在誘導(dǎo)心臟毒性之間找到平衡。與其他疾病一樣，預(yù)防勝于治療，在TKIs靶向治療過程中，首先要了解TKIs誘導(dǎo)的心臟毒性，我們對(duì)文獻(xiàn)的回顧發(fā)現(xiàn)，TKIs類藥物的心臟毒性作用確實(shí)存在差異，盡管存在共性，但在所討論的藥物中，主要的不良反應(yīng)是不同的。研究表明，索拉非尼治療中高血壓最常見，拉帕替尼治療中LVEF降低最常見，伊布替尼治療中房性心律失常最常見。這意味著心臟毒性并非由TKIs類藥物的單一作用機(jī)制引起，而是因藥物而異。其次應(yīng)對(duì)每位TKIs靶向治療的患者進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估和監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法包括心電圖、心臟成像、生物標(biāo)志物，以盡早解決易感風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)新出現(xiàn)的心臟毒性進(jìn)行適當(dāng)治療或藥物調(diào)整?？傊瑢KIs類藥物的臨床相關(guān)結(jié)果與基因、影像學(xué)特征和生物標(biāo)志物相結(jié)合，在基線水平評(píng)估TKIs靶向治療，并提供有效數(shù)據(jù)支持，從而使更多惡性腫瘤患者從中受益。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.024

R541.9

A

1002-266X（2022）33-0098-06

國(guó)家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目（81960086）。

余靜（E-mail： yujing2304@126.com）

（2022-07-04）