EMSY基因在非小細(xì)胞肺癌癌細(xì)胞免疫逃逸中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

黃浩，岳紅梅，雷文濤，仵晨雨，王俊敏

EMSY基因在非小細(xì)胞肺癌癌細(xì)胞免疫逃逸中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

黃浩1，岳紅梅1，2，雷文濤1，仵晨雨1，王俊敏1

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的類型，腫瘤細(xì)胞免疫逃逸是NSCLC病程中的重要環(huán)節(jié)，也是NSCLC免疫治療的重要基礎(chǔ)。部分NSCLC患者染色體11q13區(qū)域的EMSY基因發(fā)生異常擴(kuò)增，提示EMSY在NSCLC的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。EMSY可通過抑制細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)（DDR）和抑制I型干擾素（IFN-I）功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生。抑制EMSY過表達(dá)或抑制其過表達(dá)產(chǎn)物功能，可恢復(fù)細(xì)胞DNA修復(fù)功能，改善細(xì)胞免疫環(huán)境。EMSY可能成為NSCLC新的免疫治療靶點(diǎn)，且可能作為新的預(yù)測指標(biāo)對患者免疫治療效果進(jìn)行預(yù)測。

EMSY基因；免疫逃逸；肺癌；非小細(xì)胞肺癌

肺癌（lung cancer）是臨床最常見的惡性腫瘤，是世界范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率較高的惡性腫瘤之一。我國是肺癌高發(fā)國家，其發(fā)病率、死亡率均位居我國腫瘤性疾病首位［1］。近期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺癌的發(fā)病率與死亡率仍呈繼續(xù)上升的趨勢。非小細(xì)胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的類型，約占肺癌患者總數(shù)的85%［2］。由于NSCLC早期臨床癥狀并不明顯，多數(shù)患者就診時已屬晚期，難以通過外科手術(shù)進(jìn)行根治性切除。免疫治療是不可手術(shù)切除腫瘤的NSCLC患者治療的重要組成部分，其療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。2021年我國推出的《中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌臨床診療指南》建議，對于可能患有NSCLC的患者，在病理診斷階段即應(yīng)開始進(jìn)行免疫治療相關(guān)檢測，以便盡早對符合要求的患者進(jìn)行免疫治療。對于已失去手術(shù)機(jī)會的NSCLC患者，免疫治療是其重要的治療方式。免疫逃逸是腫瘤前體細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變的必經(jīng)階段，也是決定腫瘤所屬分子亞群的重要因素，它貫穿NSCLC發(fā)病與進(jìn)展的全過程，是免疫治療的基礎(chǔ)，因此成為近年來NSCLC相關(guān)研究的重點(diǎn)與熱點(diǎn)。染色體11q13區(qū)域異常擴(kuò)增在NSCLC患者中普遍存在，且細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明該片段中的EMSY基因過表達(dá)可能與免疫逃逸的發(fā)生相關(guān)。對于EMSY在免疫逃逸中作用機(jī)制的研究為NSCLC免疫治療提供了新的思路與治療策略，這一基因有希望成為NSCLC新的治療靶點(diǎn)，并可能作為NSCLC患者免疫治療預(yù)后效果的預(yù)測指標(biāo)。現(xiàn)將EMSY在NSCLC癌細(xì)胞免疫逃逸中的作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 EMSY及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

人染色體11q13區(qū)域是癌癥發(fā)生發(fā)展過程中常見的擴(kuò)增區(qū)域之一，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包含多個潛在的致癌因素，目前已被發(fā)現(xiàn)可能與腫瘤具有相關(guān)性的核心基因區(qū)域包括FGF19、CCND1、FGF4、ORAOV1等［3］。EMSY是11q13區(qū)域擴(kuò)增子中第3號核心基因區(qū)域，具有基礎(chǔ)的啟動子抑制功能，因而具有轉(zhuǎn)錄抑制作用［4］。EMSY編碼產(chǎn)生的蛋白質(zhì)N端區(qū)域可以與BRCA2外顯子3編碼激活域結(jié)合，特異性抑制BRCA2的表達(dá)［5］，使患者表現(xiàn)為BRCA2缺陷。這一特征在卵巢癌（ovarian cancer ，OC）及乳腺癌患者中表現(xiàn)得尤為明顯，且可以作為患者預(yù)后的預(yù)測因素之一［6］。EMSY也被證明在直腸惡性腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。目前研究［7］認(rèn)為，直腸癌患者體內(nèi)miR-451a生成減少所引起EMSY基因過表達(dá)是促進(jìn)直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因，且EMSY表達(dá)水平與患者預(yù)后不良相關(guān)，可作為患者預(yù)后的預(yù)測因素。這一理論也可以解釋EMSY表達(dá)上調(diào)的直腸腫瘤患者對于放療敏感性增加的現(xiàn)象，因?yàn)榉暖熆梢酝ㄟ^促進(jìn)miR-451a生成，抑制患者EMSY的表達(dá)，進(jìn)而抑制患者體內(nèi)腫瘤增殖［8］。除卵巢癌、乳腺癌、直腸癌外，在甲狀腺乳頭癌［9］、侵襲性前列腺癌［10］及胰腺癌［11］等腫瘤中均發(fā)現(xiàn)EMSY基因表達(dá)較正常人群明顯上調(diào)，但現(xiàn)有研究多限于對于上述腫瘤患者人群中EMSY表達(dá)水平的檢測，缺乏對于EMSY在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中表達(dá)水平變化等方面的進(jìn)一步研究，故對于EMSY在上述惡性腫瘤起病、病情進(jìn)展以及預(yù)后預(yù)測中發(fā)揮的作用尚缺乏較為詳細(xì)可靠的闡述。

既往對肺癌患者病理學(xué)標(biāo)本進(jìn)行的研究［12］表明，人染色體11q13區(qū)域在肺癌患者中擴(kuò)增并不明顯，僅約13%肺癌患者可能存在上述區(qū)域的異常擴(kuò)增，且其擴(kuò)增倍數(shù)往往較低。研究者據(jù)此認(rèn)為這一區(qū)域?qū)τ诜伟┑陌l(fā)生與發(fā)展的影響較小，故此對于11q13區(qū)域在肺癌中作用研究并不深入。但后續(xù)研究［13］表明，11q13區(qū)域在NSCLC患者中擴(kuò)增并不少見，在納入研究的病例中，約61%的患者出現(xiàn)11q13區(qū)域異常擴(kuò)增，表明該區(qū)域在NSCLC的起病及病情進(jìn)展中同樣具有重要意義。一項(xiàng)針對NSCLC患者染色體11q13區(qū)域多個核心基因區(qū)域擴(kuò)增情況的統(tǒng)計(jì)顯示，該區(qū)域中的EMSY基因及CCND1基因擴(kuò)增較其他核心區(qū)域更加明顯，提示上述兩處基因在NSCLC發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用?？紤]到CCND1基因在單獨(dú)存在時未表現(xiàn)出明顯的致瘤作用，EMSY在這一過程中的角色可能更加重要［14］。

2 EMSY在NSCLC細(xì)胞免疫逃逸中的作用機(jī)制

細(xì)胞免疫逃逸是免疫治療的理論基礎(chǔ)，它是NSCLC起病與病情變化過程中的重要環(huán)節(jié)。對細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行研究，不僅有利于了解NSCLC起病過程及驅(qū)動因素，也有利于發(fā)現(xiàn)新的免疫治療靶點(diǎn)，擬定更加有效的治療策略。目前研究認(rèn)為，EMSY可通過抑制細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)（DNA damage response，DDR）和抑制I型干擾素（Type I interferons，IFN-I）功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生。

2.1EMSY過表達(dá)抑制DDR致細(xì)胞免疫逃逸在細(xì)胞中進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果顯示，沉默EMSY可有效解除細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)（DNA damage response，DDR）的抑制，該現(xiàn)象提示EMSY過表達(dá)可能是DDR功能異常的原因之一。這一過程受到Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）調(diào)控。KEAP1是體內(nèi)NRF2介導(dǎo)的抗氧化作用的負(fù)調(diào)節(jié)因子［15］，也是NSCLC患者常見突變發(fā)生位點(diǎn)。KEAP1缺陷不僅提示腫瘤進(jìn)展與侵襲性的增強(qiáng)［16］，還與患者對于鉑類藥物化療的耐藥相關(guān)，往往預(yù)示著患者治療效果不理想［14］。在既往研究中，我國研究者已證實(shí)KEAP1缺陷NSCLC患者體內(nèi)PD-L1水平明顯升高，并提出KEAP1可能通過某種機(jī)制對PD-L1水平進(jìn)行調(diào)控的猜想，但對于其具體機(jī)制未能進(jìn)一步闡明。近期研究表明，KEAP1與CRL3結(jié)合產(chǎn)生的CRL3KEAP1可以靶向分解EMSY翻譯產(chǎn)生的EMSY蛋白。當(dāng)患者KEAP1存在缺陷時，對于EMSY蛋白的分解能力較正常人群減弱，EMSY蛋白得以穩(wěn)定存在。在體外進(jìn)行的試驗(yàn)表明，EMSY蛋白是BRCA2基因表達(dá)的特異性抑制劑，其含量的上升加強(qiáng)了對BRCA2表達(dá)的抑制，使患者表現(xiàn)為BRCA2功能缺陷。BRCA2所編碼蛋白是同源重組DNA修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）途徑中的重要蛋白，在DNA修復(fù)過程中，主要負(fù)責(zé)定位于DNA修復(fù)位點(diǎn)并招募修復(fù)酶RAD51，促進(jìn)HRR的進(jìn)行［17］，其表達(dá)降低可導(dǎo)致HRR功能缺陷。也有研究者在對完整的EMSY表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行研究后提出，除通過抑制BRCA2表達(dá)對HRR過程進(jìn)行影響外，EMSY蛋白還可直接調(diào)節(jié)HRR核心環(huán)節(jié)——同源定向修復(fù)（homology-directed repair，HDR）［18］相關(guān)靶基因的表達(dá)，并對RAD51產(chǎn)生直接的抑制作用，這一過程主要受到PKA調(diào)節(jié)［19］，與BRCA2的功能相對獨(dú)立，其對于HRR的抑制作用可能更強(qiáng)。通過以上兩種途徑，穩(wěn)定存在的EMSY蛋白可有效抑制細(xì)胞HRR途徑的正常功能。

HRR是DDR體系中最為準(zhǔn)確的修復(fù)途徑，也是DRR最重要的組成部分。在雙鏈DNA斷裂時，細(xì)胞可通過HRR途徑以姐妹鏈為模板對其進(jìn)行高保真修復(fù)［20］。HRR發(fā)生功能障礙時，細(xì)胞被迫通過其它保真度較低的DNA修復(fù)方式進(jìn)行遺傳物質(zhì)修復(fù)，不僅DNA修復(fù)速度較正常情況降低，也增加了復(fù)制滑移等修復(fù)錯誤的發(fā)生概率，使得染色體穩(wěn)定性下降［21］，增加了細(xì)胞遺傳物質(zhì)發(fā)生錯誤的風(fēng)險。因此，EMSY表達(dá)產(chǎn)生的EMSY蛋白可通過造成DDR及HRR功能障礙導(dǎo)致DNA修復(fù)能力的降低，導(dǎo)致大量新抗原的產(chǎn)生，并引起PD-L1生成增加［22］，最終通過PD-1/PD-L1軸抑制MHC與CD4/8信號介導(dǎo)的T細(xì)胞活化［23］，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸［24］，上述過程必須建立在患者KEAP1存在突變、EMSY蛋白得以穩(wěn)定存在的基礎(chǔ)上。這一理論與既往在乳腺癌及卵巢癌患者中對EMSY進(jìn)行的研究結(jié)果相符合，同時也很好地解釋了KEAP1突變的NSCLC患者PD-L1生成增加的現(xiàn)象，印證了既往關(guān)于KEAP1通過某種形式調(diào)控PD-L1含量的猜想。

2.2EMSY過表達(dá)抑制IFN-I功能致細(xì)胞免疫逃逸EMSY與I型干擾素（Type I interferons，IFN-I）功能的發(fā)揮密切相關(guān)。IFN-I屬于螺旋細(xì)胞因子家族，包括IFN-α與IFN-β兩種。IFN-I可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞成熟，還可以通過增加NK細(xì)胞顆粒酶及穿孔素合成等方式促使NK細(xì)胞成熟。此外，IFN-I也是CD8 + 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8 + cytotoxic T lymphocytes，CTLs）功能的重要調(diào)控因子，可以通過增加樹突狀細(xì)胞對抗原的交叉呈遞增加CTLs對腫瘤的殺傷力［25］，在腫瘤的先天免疫與適應(yīng)性免疫中均發(fā)揮重要作用［26］。IFN-I激活并維持CTL的免疫功能可能是通過上調(diào)干擾素刺激基因（interferon-stimulated gene，ISG）表達(dá)以實(shí)現(xiàn)［27］。近期研究表明，EMSY可通過PI3K/Akt通路對ISG的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。EMSY蛋白是PI3K/Akt通路的核心分子，在未經(jīng)磷酸化時，EMSY蛋白可通過與啟動子結(jié)合，直接抑制ISG轉(zhuǎn)錄，而Akt1可通過對EMSY蛋白磷酸化解除該抑制作用［28］。由于多數(shù)NSCLC患者存在KEAP1缺陷，EMSY表達(dá)產(chǎn)生的EMSY蛋白不能及時降解，對于ISG轉(zhuǎn)錄的抑制效應(yīng)相對增加，ISG轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物隨之減少，患者免疫功能受到抑制。綜上所述，EMSY蛋白可能通過抑制ISG的表達(dá)抑制IFN-I介導(dǎo)的炎癥，為腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸提供了有利的免疫條件［29］?？紤]到IFN-I及ISG在CTL功能調(diào)控中的作用，EMSY蛋白可能對CTL免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，但目前尚缺乏進(jìn)一步研究以證實(shí)。

3 EMSY在NSCLC免疫治療中的應(yīng)用

細(xì)胞免疫逃逸是免疫治療的理論基礎(chǔ)，它是NSCLC起病與病情變化過程中的重要環(huán)節(jié)。對細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行研究，不僅有利于了解NSCLC起病過程及驅(qū)動因素，也有利于發(fā)現(xiàn)新的免疫治療靶點(diǎn)，擬定更加有效的治療策略。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用PKA抑制劑H-89對EMSY過表達(dá)的細(xì)胞進(jìn)行處理，可解除EMSY對HDR的抑制作用，保護(hù)細(xì)胞DNA修復(fù)功能，提示EMSY具有成為治療靶點(diǎn)的可能。部分對于CTL的研究［30］結(jié)果顯示，患者殘存CTL功能的激活可能會為患者帶來正面收益。對于EMSY過表達(dá)的抑制及對其過表達(dá)產(chǎn)物功能的干預(yù)，可能會通過解除EMSY對IFN-I介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的抑制效果，改善或維持NSCLC患者CTL數(shù)量，使患者從治療中獲得更大的收益。此外，考慮到HRR障礙對于患者腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）的影響［31］以及TMB在患者免疫治療效果中的預(yù)測作用［32］，EMSY也可能在NSCLC患者免疫治療的效果預(yù)測方面發(fā)揮一定作用，需要進(jìn)一步研究以明確其價值。除上述作用外，對EMSY作用機(jī)制的研究也為輔助治療方案的選擇提供了新的建議。既往在對于肺間質(zhì)纖維化的研究中，已發(fā)現(xiàn)紫檀烯（Pterostilbene，Pts）可誘導(dǎo)KEAP1相關(guān)通路激活，減輕肺損傷［33］。上述治療藥物是否可作為NSCLC患者免疫治療的輔助手段，改善因KEAP1表達(dá)缺陷導(dǎo)致EMSY過表達(dá)的患者免疫治療效果，值得進(jìn)一步探究。

綜上所述，過表達(dá)的EMSY可通過其產(chǎn)物抑制細(xì)胞正常的修復(fù)功能及免疫功能，為免疫逃逸創(chuàng)造條件。抑制EMSY的過表達(dá)或抑制EMSY過表達(dá)產(chǎn)物的功能可能有助于恢復(fù)細(xì)胞DNA修復(fù)功能，改善細(xì)胞免疫環(huán)境，并使患者從治療中獲得更多收益。對EMSY過表達(dá)在免疫逃逸中作用機(jī)制的研究不僅為NSCLC的免疫治療提供了新的治療思路和治療靶點(diǎn)，也為免疫治療的研究提供了新的研究方向。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.021

R734

A

1002-266X（2022）33-0085-04

甘肅省科技計(jì)劃項(xiàng)目（18YF1FA106）。

岳紅梅（E-mail： yuehongmei18@sina.com）

（2022-06-23）