頭頸部癌癥患者淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)因素及評(píng)估與管理研究進(jìn)展

王朝霞，路潛

頭頸部癌癥是我國(guó)常見惡性腫瘤之一，手術(shù)及放化療是最主要的治療方法。頭頸部有豐富的淋巴管和300多個(gè)淋巴結(jié)(約占人體淋巴結(jié)的三分之一)，抗腫瘤治療后極易導(dǎo)致淋巴管損傷和淋巴液回流受阻，造成淋巴水腫[1-2]，是常見且不易早期發(fā)現(xiàn)的并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)為局部腫脹、感覺(jué)異常、功能障礙；若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，會(huì)發(fā)生永久性纖維化，造成不可逆的功能損害，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3-4]。根據(jù)部位不同頭頸部淋巴水腫分為外淋巴水腫和內(nèi)淋巴水腫，兩者可單獨(dú)存在也可同時(shí)(混合型淋巴水腫)存在。由于檢查方法、評(píng)估時(shí)間、治療方法、隨訪周期、評(píng)估者差異及患者異質(zhì)性等因素，淋巴水腫發(fā)生率變化范圍極大，外淋巴水腫(皮膚和軟組織)發(fā)生率為12%～90%，內(nèi)淋巴水腫(口腔、咽部、喉部)為15%～89%，混合型淋巴水腫為29.0%～80.9%[5-10]。目前國(guó)外相關(guān)研究較多，國(guó)內(nèi)對(duì)此關(guān)注很少。本文從頭頸部癌癥患者淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)因素、評(píng)估和管理方面進(jìn)行綜述，旨在為臨床相關(guān)工作提供參考。

1 頭頸部癌癥患者淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1疾病與治療相關(guān)因素

1.1.1部位與侵犯范圍 頭頸部癌癥涵蓋范圍廣，包括口腔、鼻腔、咽喉等部位。Deng等[11]發(fā)現(xiàn)咽部癌癥比其他部位癌癥更容易發(fā)生淋巴水腫，類型為外淋巴水腫和混合型淋巴水腫。Tribius等[12]發(fā)現(xiàn)頭頸部癌癥多會(huì)侵犯周圍淋巴組織，存在淋巴結(jié)包膜外侵的患者在治療后容易出現(xiàn)嚴(yán)重的淋巴水腫。

1.1.2治療方式 頭頸部癌癥多采用多模式聯(lián)合治療，即手術(shù)聯(lián)合放化療；較少患者采用單一方法。不同治療方法發(fā)生淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)及類型也不同。Ridner等[5]發(fā)現(xiàn)手術(shù)前后內(nèi)、外淋巴水腫發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但纖維化發(fā)生率有明顯差異，這可能說(shuō)明手術(shù)是纖維化發(fā)生率的危險(xiǎn)因素。行頸部淋巴結(jié)清掃患者容易出現(xiàn)外淋巴水腫，切除數(shù)目越多，發(fā)生水腫的風(fēng)險(xiǎn)越高[5，11]。Deng等[11]發(fā)現(xiàn)手術(shù)后放療區(qū)域再行挽救性手術(shù)比單純手術(shù)治療發(fā)生淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)高。放療是淋巴水腫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，劑量越高、天數(shù)越長(zhǎng)越容易出現(xiàn)淋巴水腫[11-12]。一般放療劑量為60～70 Gy，為減少周圍組織損傷，現(xiàn)均采用強(qiáng)度調(diào)適放療技術(shù)(IMRT)[13-14]。螺旋斷層放療技術(shù)在急性毒性期(放療結(jié)束后的3個(gè)月)和慢性期(放療3個(gè)月后至3年)均可有效降低淋巴水腫嚴(yán)重度。IMRT聯(lián)合每日成像指導(dǎo)(Image Guidance Radiotherapy，IGRT)可能會(huì)減少放療體積和頸部軟組織的殘余劑量，減輕頸部淋巴水腫的發(fā)生。多項(xiàng)研究結(jié)果[11-12,15]顯示，接受多種治療方法比單一治療更容易出現(xiàn)混合型淋巴水腫。比如單純同步放化療多出現(xiàn)且只出現(xiàn)內(nèi)淋巴水腫，而手術(shù)聯(lián)合同步放化療則會(huì)出現(xiàn)內(nèi)、外兩種淋巴水腫[12，15]。因此，在滿足治療的前提下，應(yīng)盡可能選擇治療種類少的治療方案以減少淋巴水腫發(fā)生。

1.2患者因素

1.2.1BMI BMI與淋巴水腫的關(guān)系研究結(jié)論不一致，且BMI界定值也不統(tǒng)一。德國(guó)一項(xiàng)研究顯示，高BMI(BMI≥25)比低BMI(BMI<25)更容易出現(xiàn)嚴(yán)重度高的淋巴水腫[12]。但Deng等[11]發(fā)現(xiàn)肥胖(BMI≥30)與淋巴水腫發(fā)生率無(wú)關(guān)。

1.2.2炎癥因子 Ridner等[16]發(fā)現(xiàn)淋巴水腫與體內(nèi)炎癥因子也存在相關(guān)性，淋巴水腫嚴(yán)重程度與炎癥因子水平一致。中重度淋巴水腫患者血清白介素6(IL-6)水平明顯高于無(wú)或輕度水腫患者，甚至在治療1年后仍呈持續(xù)增高狀態(tài)；血清IL-1 β則在中重度外淋巴水腫患者較高，在治療1年后也呈持續(xù)輕度增高狀態(tài)。

1.2.3年齡 年齡與淋巴水腫的研究結(jié)果并不一致，Tribius等[12]發(fā)現(xiàn)年齡是預(yù)測(cè)淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)因素，而其他研究[5, 11]則發(fā)現(xiàn)年齡與淋巴水腫的發(fā)生無(wú)關(guān)，關(guān)于這一結(jié)論，仍需繼續(xù)驗(yàn)證。

2 頭頸部癌癥患者淋巴水腫的評(píng)估

2.1患者主觀評(píng)估 頭頸部淋巴水腫患者可出現(xiàn)諸多癥狀，包括頭面部腫脹、麻木、刺痛、緊繃、僵硬等感覺(jué)異常；睜眼、吞咽、咀嚼、頸部活動(dòng)受限等功能障礙；頭面部畸形引起身體形象受損和生活工作質(zhì)量下降等社會(huì)心理癥狀。頭頸部淋巴水腫和纖維化癥狀目錄(Head and Neck Lymphedema and Fibrosis Symptom Inventory，HN-LEF Symptom Inventory)是Deng等[17]于2020年開發(fā)的癥狀評(píng)估工具，共33個(gè)條目，7個(gè)癥狀群，從不同方面反映患者身體功能、心理狀況和社會(huì)活動(dòng)等相關(guān)癥狀。所有條目均根據(jù)癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重度進(jìn)行了嚴(yán)格篩選，具有很好的內(nèi)容效度。頭頸部淋巴水腫癥狀強(qiáng)度和痛苦調(diào)查2.0(Lymphedema Symptom Intensity and Distress Surveys-Head and Neck Version 2.0，LSIDS-H&N V2.0)是Ridner等[18]于2019年通過(guò)電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)形成的調(diào)查表，共31個(gè)條目，7個(gè)癥狀集。該表有很好的信效度，總的Cronbach′s α系數(shù)為0.94，各癥狀集為0.83～0.95；僅需5～7 min完成，可用于臨床實(shí)踐。但該調(diào)查表缺乏水腫體積客觀測(cè)量，無(wú)法判斷水腫程度與癥狀關(guān)系。

患者癥狀評(píng)估工具能及時(shí)準(zhǔn)確反映早期癥狀，可用于癥狀初篩和治療效果持續(xù)監(jiān)測(cè)，但以上工具均為英文版，尚無(wú)中文版。

2.2臨床客觀檢查 目前關(guān)于外淋巴水腫的檢查方法較多，內(nèi)淋巴水腫的方法較少。

2.2.1外淋巴水腫檢查

2.2.1.1尺測(cè)法和數(shù)碼攝影 尺測(cè)法是根據(jù)頭面部不同體表標(biāo)志分別測(cè)量頸面部長(zhǎng)度或周長(zhǎng)，目前存在多種測(cè)量方法[19-21]，以美國(guó)安德森癌癥中心[20]的17個(gè)測(cè)量長(zhǎng)度最為詳細(xì)。但Purcell等[21]研究發(fā)現(xiàn)，尺測(cè)法不能敏感區(qū)分健康人群與水腫患者，與安德森淋巴水腫分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)并不一致。因此不能作為淋巴水腫的單一檢查方法，需與其他方法相結(jié)合。數(shù)碼攝影通過(guò)連續(xù)記錄水腫輪廓和皮膚顏色來(lái)反映水腫變化情況，但易受頭面部軟組織及體質(zhì)量變化影響，不易早期識(shí)別[22]。以上兩種方法簡(jiǎn)單易行、價(jià)格低廉，但僅顯示外觀狀況，不能反映水腫體積容量變化[23]，不能用于診斷，多用于治療效果評(píng)價(jià)。

2.2.1.2組織介電常數(shù) 利用超高頻率電磁波(300 MHz)探頭測(cè)量皮下組織含水量，敏感區(qū)分水腫組織與無(wú)水腫組織區(qū)域。Purcell等[21]研究發(fā)現(xiàn)該方法評(píng)估者內(nèi)部一致性和評(píng)估者間一致性很高，與安德森分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)有較好一致性，可有效區(qū)分健康人群與水腫患者。該方法簡(jiǎn)單易操作，可用于淋巴水腫診斷和效果評(píng)價(jià)，但需控制年齡、性別、BMI等混雜因素；同時(shí)需對(duì)測(cè)量位置進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)定，以減少局部組織的干擾，該方法費(fèi)用較高且需要專業(yè)設(shè)備。

2.2.1.3淋巴成像技術(shù) 淋巴顯像是淋巴成像的傳統(tǒng)方法，空間分辨率低，不能清晰顯示微小淋巴管；SPECT/CT或核磁淋巴管造影可以清楚顯示淋巴管，但屬于侵入性操作，需使用放射性或金屬追蹤劑介導(dǎo)成像。以上技術(shù)在頭頸部淋巴水腫人群并不多用[24]。近紅外熒光成像技術(shù)[24-25]可實(shí)時(shí)觀察淋巴解剖結(jié)構(gòu)、淋巴管收縮功能、反流情況，侵入性小，應(yīng)用廣泛；可早期診斷淋巴水腫、指導(dǎo)手法按摩、進(jìn)行治療效果監(jiān)測(cè)和淋巴靜脈吻合術(shù)術(shù)中引導(dǎo)，但僅顯示皮下不超過(guò)3～4 cm的表淺淋巴管，是一種新興的檢查方法，需要專業(yè)的儀器設(shè)備和操作技術(shù)。

2.2.1.4軟組織評(píng)估法 B超、CT、MRI是評(píng)價(jià)軟組織的主要方法，其中B超臨床應(yīng)用較多。Deng等[17]根據(jù)頭頸部解剖位置，結(jié)合皮膚、皮下組織、肌肉、骨骼對(duì)應(yīng)界限界定了10個(gè)具體檢測(cè)范圍，可準(zhǔn)確判斷外淋巴水腫區(qū)域。Aulino等[26]發(fā)現(xiàn)CT并不能準(zhǔn)確鑒別和測(cè)量外淋巴水腫，費(fèi)用昂貴及適用性窄也限制了臨床使用，核磁檢查無(wú)相關(guān)報(bào)道。

2.2.2內(nèi)淋巴水腫檢查 內(nèi)窺鏡檢查是內(nèi)淋巴水腫最常用的方法，專業(yè)醫(yī)師或護(hù)士培訓(xùn)后便可操作，可清晰顯示舌根、咽后壁、會(huì)厭、杓狀軟骨等咽喉部水腫情況，常與Patterson量表[27]聯(lián)合診斷。Aulino等[26]嘗試用CT進(jìn)行咽喉部水腫評(píng)估，發(fā)現(xiàn)僅可對(duì)會(huì)厭、咽喉壁黏膜評(píng)價(jià)，其余組織均無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估。

3 頭頸部癌癥患者淋巴水腫的預(yù)防與治療

3.1淋巴水腫的預(yù)防 頭頸部淋巴水腫一般在放療完成2～6個(gè)月出現(xiàn)，呈兩種不同發(fā)展軌跡：一種為無(wú)或輕度水腫；另一種為治療后6～12個(gè)月出現(xiàn)中重度水腫，嚴(yán)重度隨時(shí)間不斷增加，于治療12～18個(gè)月時(shí)輕微下降[5，12]。了解其發(fā)展軌跡，有助于早期監(jiān)測(cè)。Jeffs等[28]建議，當(dāng)患者存在淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)早期進(jìn)行皮膚護(hù)理、功能鍛煉、信息支持等干預(yù)，以防淋巴水腫的發(fā)生。

3.2淋巴水腫的治療

淋巴水腫治療是通過(guò)物理、手術(shù)等方法將血管、組織及組織間隙滯留的淋巴液引導(dǎo)至未受損淋巴通路，以促進(jìn)回流，減輕腫脹，恢復(fù)患者功能[29]。主要有綜合性消腫治療、氣動(dòng)壓縮治療、運(yùn)動(dòng)治療、手術(shù)治療、藥物治療等多種方法。

3.2.1綜合性消腫治療 是目前最主要的治療方法，包括手法引流、壓力治療(繃帶、面具、頸圈)、頭頸部功能鍛煉和皮膚護(hù)理。分為門診治療和患者自我居家治療。門診治療以疾病嚴(yán)重度和患者反應(yīng)來(lái)定，一般6～8周，每周2～3次，由治療師進(jìn)行手法按摩、壓力治療、方案調(diào)整及患者自我管理教育[30]。居家治療即患者接受系統(tǒng)培訓(xùn)后居家自行完成消腫治療。

綜合性消腫治療目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的最佳治療時(shí)間和治療時(shí)長(zhǎng)。為防止淋巴水腫和纖維化，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)術(shù)后早期開展手法引流。Piso等[31]于術(shù)后15 d左右開始治療，發(fā)現(xiàn)6周后效果顯著，且無(wú)不良反應(yīng)。Smith等[20]認(rèn)為應(yīng)在術(shù)后4～6周或放療結(jié)束時(shí)開始，以給受損組織充分的修復(fù)時(shí)間。Doke等[32]在放療結(jié)束1個(gè)月后開始治療，發(fā)現(xiàn)91%和96%的患者在治療后第3個(gè)月和第6個(gè)月水腫明顯改善，而嚴(yán)重水腫患者則延遲至12個(gè)月才明顯改善。

3.2.2氣動(dòng)壓縮治療 該治療裝置通過(guò)漸進(jìn)加壓充氣，波浪式方法將淋巴從受累區(qū)域引導(dǎo)至功能區(qū)域。Gutierrez等[33]利用近紅外熒光成像技術(shù)進(jìn)行治療后即刻評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)面部淋巴得到明顯吸收和排空；持續(xù)2周治療后，皮下反流消失或減少；但不同治療強(qiáng)度如每天1次和每天2次的效果并沒(méi)有差別。Ridner等[34]也發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者能保證每天1次(23～45 min/次)，而不能達(dá)到每天2次的治療要求，費(fèi)用昂貴、部分患者存在壓縮裝置不適感是治療的障礙因素。

3.2.3運(yùn)動(dòng)治療 運(yùn)動(dòng)治療可加快靜脈和淋巴回流速度，減輕水腫。包括頭頸部局部功能鍛煉和瑜伽、健身等全身運(yùn)動(dòng)，局部鍛煉有肌肉訓(xùn)練和活動(dòng)范圍訓(xùn)練(可用橡膠帶輔助治療)。Jeffs等[28]發(fā)現(xiàn)每天3～5次，每次10 min的針對(duì)性頭頸部淋巴消腫運(yùn)動(dòng)比常規(guī)運(yùn)動(dòng)更有效。但在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，并未發(fā)現(xiàn)這兩種運(yùn)動(dòng)效果存在差別，且患者針對(duì)性消腫運(yùn)動(dòng)平均時(shí)長(zhǎng)為2.29次/d，不能達(dá)到每天3次的最低要求[35]，該研究樣本量小，結(jié)論仍需考證。全身運(yùn)動(dòng)對(duì)淋巴水腫的有效性目前尚無(wú)研究，僅為患者自主行為，有待高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

3.2.4外科手術(shù)和中醫(yī)治療 因禁忌因素?zé)o法進(jìn)行完全消腫治療時(shí)，可考慮其他方法。Alamoudi等[36]發(fā)現(xiàn)頦下淋巴水腫抽脂術(shù)可良好改善面部形象，與其他外科治療相比，并發(fā)癥少、侵入性低。嚴(yán)重面部水腫者，淋巴靜脈吻合術(shù)治療效果顯著[37]。低劑量激光治療可減輕頭頸部目標(biāo)區(qū)域水腫[38]，針灸或艾灸可有效減輕上肢淋巴水腫患者身體疼痛，但對(duì)頭頸部淋巴水腫無(wú)明顯效果[39]，可能與樣本量太少有關(guān)。以上方法因文獻(xiàn)數(shù)量有限，需進(jìn)一步考證。

3.2.5藥物治療 目前并無(wú)淋巴水腫特效藥物，Bruns等[40]發(fā)現(xiàn)硒化合物可清除體內(nèi)自由基，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)活性，對(duì)頭頸部淋巴水腫可產(chǎn)生短期積極效果，但樣本量小，效果有待驗(yàn)證。苯吡喃酮類、利尿劑以及糖皮質(zhì)激素因肝腎毒性及易引發(fā)感染、加重纖維化等不良反應(yīng)，并不推薦使用。

4 小結(jié)

目前國(guó)外關(guān)于頭頸部癌癥淋巴水腫的研究較多，但國(guó)內(nèi)關(guān)注很少。淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)因素仍在探索階段，主要集中在疾病與治療方面，患者因素如BMI、年齡等研究結(jié)果存在較大差異，需進(jìn)一步驗(yàn)證；考慮國(guó)內(nèi)頭頸部癌癥類型、治療方法、儀器設(shè)備、手術(shù)及放化療技術(shù)以及患者生活習(xí)慣可能與國(guó)外存在差異，且目前無(wú)統(tǒng)一的淋巴水腫分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，患者癥狀評(píng)估可敏感反映水腫變化，但主觀性強(qiáng)，個(gè)體差異大，應(yīng)根據(jù)我國(guó)臨床實(shí)際及患者病情，選擇合適的客觀檢查工具共同判斷。淋巴水腫早期預(yù)防研究較少，水腫后治療效果相對(duì)較多，但多為小樣本、單一方案設(shè)計(jì)，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和最佳方案研究，效果評(píng)價(jià)多為主觀感受，缺乏客觀檢測(cè)。因此，選擇合適的評(píng)估工具，尋找早期預(yù)防策略、開展以隨機(jī)對(duì)照和效果客觀檢測(cè)為主的大樣本最佳治療方案是今后研究重點(diǎn)。