基于五臟相關(guān)理論探討化療后骨髓抑制的發(fā)病機(jī)制和治療思路

王丹丹，包艷敏，邢瑩，王昕月，王瑞平

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210029

惡性腫瘤是目前危害人類健康的隱形殺手，亦是阻礙人類期望壽命延長(zhǎng)的重要因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，2020年全球估計(jì)有1930萬(wàn)新發(fā)癌癥病例和近1000萬(wàn)人死于癌癥。盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和免疫療法取得了重大進(jìn)展，化療仍是大多數(shù)惡性腫瘤治療的基石。骨髓抑制是化療后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，約有80%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的三系減少[2]，進(jìn)而導(dǎo)致化療終止、阻礙治療進(jìn)程，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡。臨床多采用注射重組粒細(xì)胞集落刺激因子、輸注成分血、口服紅細(xì)胞生成刺激劑等策略治療骨髓抑制[3]，但療效有限、容易反跳、價(jià)格高昂等弊端不容小覷[4]。五臟相關(guān)理論是國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤教授在不斷臨床實(shí)踐后總結(jié)提出的創(chuàng)新基礎(chǔ)理論，具有廣泛臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，特別是在解決一些持續(xù)進(jìn)展、并發(fā)癥眾多的疑難雜病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文基于五臟相關(guān)理論探討剖析化療后骨髓抑制的發(fā)病機(jī)制與辨治思路，以期為今后中醫(yī)藥防治骨髓抑制提供可借鑒的臨床思路和理論依據(jù)。

五臟相關(guān)理論的概述

五臟相關(guān)理論根植于五行學(xué)說(shuō)，突破五行理論框架的束縛，融入臟象、陰陽(yáng)、氣血、經(jīng)絡(luò)等諸多經(jīng)典理論，全面闡述人體五個(gè)臟腑系統(tǒng)的功能及彼此關(guān)聯(lián)作用[5]。其中“五臟”是指人體的“五個(gè)機(jī)能子系統(tǒng)”，涉及心、肝、脾、肺、腎及其相應(yīng)的六腑、官竅等附屬組織器官在內(nèi)的五大臟腑系統(tǒng)；“相關(guān)”強(qiáng)調(diào)生理狀態(tài)下，各臟腑系統(tǒng)之間、臟腑與外界自然環(huán)境存在著多維聯(lián)系，相互促進(jìn)制約以協(xié)調(diào)機(jī)體的正?；顒?dòng)；病理狀態(tài)下，各臟腑病變可相互影響及傳變，一臟病變可連及其他四臟[6]。

化療后骨髓抑制的發(fā)病機(jī)制

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)無(wú)骨髓抑制病名，但根據(jù)化療后常見(jiàn)的癥狀，如頭暈乏力、面色蒼白或萎黃、心慌氣短、惡心嘔吐、納差、自汗盜汗、多夢(mèng)失眠、腰膝酸軟、畏寒肢冷或發(fā)熱、出血傾向，可將其歸為中醫(yī)學(xué)“血虛”、“虛勞”、“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇。正虛邪實(shí)是疾病發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在本質(zhì)，腫瘤是基于正氣內(nèi)虛、臟腑氣血虛損，各種致癌因素侵襲，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，機(jī)體代謝失常，局部氣機(jī)逆亂，陰陽(yáng)失序，生化乖逆，組織更新異變形成的癌腫。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療不僅能直接抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞，也誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的衰老、凋亡及骨髓造血微環(huán)境的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致血細(xì)胞減少[7]。中醫(yī)認(rèn)為，化療作為祛邪攻毒之法，所選藥物性猛善走，通行全身經(jīng)絡(luò)間攻除體內(nèi)癌毒，反致氣血津液進(jìn)一步耗傷，進(jìn)而五臟俱損，陰陽(yáng)失調(diào)，氣血化源匱乏[8]。由上可知，化療所致骨髓抑制的發(fā)生發(fā)展亦不離正虛及邪實(shí)，正虛與機(jī)體五臟功能不足、氣血陰陽(yáng)失衡密切相關(guān)，邪實(shí)涉及化療藥毒入侵機(jī)體、體內(nèi)殘余癌毒、因虛致瘀等諸多方面，因此借助五臟理論從以下兩個(gè)方面來(lái)闡述骨髓抑制的發(fā)病機(jī)制[9]。

1 陰陽(yáng)失調(diào)，始之于腎

化療后骨髓抑制影響人體多臟腑正常生理功能，是一個(gè)復(fù)雜動(dòng)態(tài)的進(jìn)行性演變過(guò)程，臟腑功能虧虛、陰陽(yáng)失調(diào)是疾病進(jìn)展病理機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。中醫(yī)認(rèn)為腎-精-骨-髓-血是人體內(nèi)一個(gè)完整的系統(tǒng)，內(nèi)在聯(lián)系緊密?！端貑?wèn)·上古天真論》：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之。”腎貯藏先天之精，亦藏納臟腑活動(dòng)化生的后天之精，進(jìn)而培育先天之精。巢元方在《諸病源候論》指出：“腎藏精，精者，血之所成也?！薄夺t(yī)經(jīng)精義》又云：“腎藏精，精生髓……髓者腎精所生?！惫示枋菢?gòu)成化生血液的基本物質(zhì)。腎主骨，腎精可滋養(yǎng)骨髓，髓可化血，即“骨髓堅(jiān)固，氣血皆從”，倘若腎精匱乏，骨髓枯竭，則氣血津液生化乏源[10]，正如《血證論》所述：“凡病血者，無(wú)不由于水虧”。骨髓抑制是藥毒入體后直接內(nèi)侵骨髓，導(dǎo)致骨髓功能失司，血難化生，進(jìn)而耗損腎精，導(dǎo)致髓空血虛?！峨y經(jīng)》云：“所謂生氣之原者，謂十二經(jīng)之根本也，謂腎間動(dòng)氣也。此五臟六腑之本、十二經(jīng)之根、呼吸之門、三焦之原”，腎為先天之本，水火之臟，內(nèi)藏元陰元陽(yáng)，腎氣即腎精化生的元?dú)?，是人體陰陽(yáng)之根，生化之源，亦是溫煦、鼓舞氣血化生的原動(dòng)力。盧蘇教授[11]認(rèn)為惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)白細(xì)胞下降等骨髓抑制的表現(xiàn)，并非氣血虧虛所致，而是因體內(nèi)陽(yáng)氣受制，陽(yáng)虛無(wú)以激發(fā)體內(nèi)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致骨髓抑制。腎氣分陰陽(yáng)，腎陽(yáng)溫煦脾土，促使脾胃化生水谷精微，奉心化赤為血?；熕幬锒酁殛幒荆讉梭w陽(yáng)氣，元陽(yáng)虛損，一方面無(wú)力溫暖脾陽(yáng)，則水谷難化，氣血和腎精化生不足，另一方面，無(wú)力鼓動(dòng)氣血在脈道正常運(yùn)行或內(nèi)生虛寒，血遇寒則凝滯均可導(dǎo)致髓海瘀阻，精血難以復(fù)生。

2 氣血失和，繼于心肺與肝脾

氣血是參與人體生命活動(dòng)重要的物質(zhì)基礎(chǔ)?！犊资厢t(yī)案》言：“夫心與肺俱位胸中，而心主血，肺主氣。心猶君主之職，坐鎮(zhèn)而為；肺則相傅之官，治節(jié)所出。”心肺二臟同居上焦，兩者對(duì)于血液的生成和運(yùn)行具有協(xié)同作用?！峨y經(jīng)·三十二難》記載：“心者血，肺者氣，血為營(yíng)，氣為衛(wèi)，相隨上下，謂之營(yíng)衛(wèi)，通行經(jīng)絡(luò)，營(yíng)周于外?！薄鹅`樞·決氣篇》曰：“營(yíng)氣者，泌氣津液，注之于脈，化以為血”《癰疽篇》指出：“中焦出氣如露，上注溪谷而滲孫絡(luò)，津液和調(diào)，變化而赤是為血?！币虼酥薪蛊⑽高\(yùn)化的水谷精微經(jīng)脾的升清轉(zhuǎn)輸至心肺，在肺的吐故納新之后，復(fù)注于心脈，“奉心化赤”而變成新鮮血液，心主血脈，血流于經(jīng)脈而歸于肺，肺朝百脈，肺主治節(jié)，肺氣推動(dòng)血液運(yùn)行于諸經(jīng)?；熑站?，藥毒損傷肝脾腎后繼之心肺，心肺氣虛不能促進(jìn)血液的化生，出現(xiàn)以血虛證為主的骨髓抑制。

《張氏醫(yī)通·諸血門》中云：“氣不耗，歸精于腎而為精，精不耗，歸精于肝而為清血?！奔茨I精生養(yǎng)骨髓且歸于肝臟，由肝之氣化轉(zhuǎn)化為血而內(nèi)藏。精血同源，腎精肝血，一榮俱榮，一損俱損，若肝血不足則無(wú)以濡養(yǎng)腎精，最終導(dǎo)致肝腎虧虛，精血不足[12]?；熕幬镒悦}道入體，隨氣血灌溉一身，流經(jīng)肝臟耗散氣血致使肝虛不能藏血。肝為剛臟，體陰而用陽(yáng)，《圖書編》云：“肝者，凝血之本”，故肝陰不足，肝臟難以發(fā)揮凝血功能而出現(xiàn)出血。肝腎母子相生，腎水能涵養(yǎng)肝木，腎精充盈，肝血得養(yǎng)，則肝之疏泄有度。中醫(yī)認(rèn)為，化療藥物之毒傷精耗血，故肝木疏泄不及，郁滯橫逆脾土，脾胃運(yùn)化失常則血液化生乏源。

營(yíng)血源于水谷精氣，脾胃是氣機(jī)升降樞紐，亦為后天之本，氣血生化之源，脾胃健運(yùn)，則能如常地受納腐熟飲食水谷，吸收化為精微物質(zhì)，則精血生成源源不斷，正如《景岳全書·傳忠錄·臟象別論》中云：“血者水谷之精也。源源而來(lái)，而實(shí)生化于脾”。癌病患者正氣本已內(nèi)虛，再歷經(jīng)多次化療，藥毒隨脈道流至中焦直接損害脾胃，如同雪上加霜，脾胃虛弱，則水谷不化，氣血和腎精化源不足，終致全身臟腑虛損衰竭而亡。氣血一陰一陽(yáng)，相互生化，氣為血之帥，氣行則血行，若血?dú)饣舨坏眯?，脈道不通，津血不能外榮，必然導(dǎo)致骨髓失養(yǎng)枯竭、血液生化無(wú)由。脾氣已傷，難以統(tǒng)攝血液，血溢脈外，留而為瘀，并伴有出血。瘀血作為病理產(chǎn)物，與機(jī)體伏藏的殘余癌毒、化療藥毒等蘊(yùn)結(jié)難解，妨礙新血化生，無(wú)以濡養(yǎng)臟腑，進(jìn)一步加重正氣虧損，由此陷入因虛致瘀，因瘀致虛的惡性循環(huán)[8]。瘀血郁久易化熱，膠著甚結(jié)難解而見(jiàn)夜間低熱。氣虛日久者陽(yáng)漸虧，故而患者頭暈乏力與畏寒肢冷并見(jiàn)[13]。

治療思路

1 重視“治未病”

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中首先提出“治未病”的治療理念，現(xiàn)廣泛指導(dǎo)臨床實(shí)踐，涉及“未病先防，欲病救萌，既病防變，瘥后防復(fù)”四個(gè)方面[14]。針對(duì)接受化療或其他治療的惡性腫瘤患者，在“未病”“欲病”時(shí)，“防”先于“治”，而造血功能較弱的老年患者或免疫功能低下的患者尤其關(guān)注化療藥物種類、劑量及療程的把握。一旦發(fā)生骨髓抑制應(yīng)立即停止化療，重視中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用輔助藥物，綜合使用升白藥物、輸血、中藥湯劑、艾灸等多種治療手段。提醒并注意患者以后需要化療應(yīng)調(diào)整用藥、用量及方法?！凹炔　薄梆蟆彪A段，孫曉生教授[15]基于“藥食同源”“寓醫(yī)于食”理論，倡導(dǎo)藥物與食療相結(jié)合以增效減毒與促進(jìn)腫瘤患者的早日康復(fù)。食療方案的選擇要因人而議，根據(jù)病情需要和口感搭配，結(jié)合體質(zhì)辨識(shí)和臨床辨證施用。如患者白細(xì)胞明顯下降、出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，可在食療方中適量增加人參、黨參、黃芪、枸杞子、龍眼肉、熟地等。

2 補(bǔ)虛—五臟同調(diào)、氣血陰陽(yáng)兼顧

正虛是決定疾病發(fā)生和病機(jī)演變的關(guān)鍵因素。劉嘉湘教授[16]認(rèn)為，通過(guò)扶正培本可充分調(diào)動(dòng)機(jī)體的能動(dòng)性，在邪正相爭(zhēng)的過(guò)程中，既能遏制邪氣的侵淫，又能防治攻伐之品之損傷，進(jìn)而祛除邪實(shí)，穩(wěn)定病情，有利于正氣進(jìn)一步得到恢復(fù)，提高抗病能力，使疾病轉(zhuǎn)危為安。骨髓抑制的發(fā)生源于化療藥物入侵機(jī)體，損陰傷陽(yáng)、耗氣傷血，使腎、肝、脾、心、肺五臟功能失調(diào)、氣血陰陽(yáng)失衡，故治療應(yīng)以調(diào)補(bǔ)五臟為主，從患者體質(zhì)和臨床實(shí)際辨證出發(fā)，選用補(bǔ)氣、養(yǎng)血、滋陰、溫陽(yáng)等治法以調(diào)整陰陽(yáng)，達(dá)到陰陽(yáng)平衡、疾病得愈的目的。

化療藥毒破壞體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖的同時(shí)，亦損傷人體臟腑經(jīng)絡(luò)，常以肝脾腎三個(gè)臟腑系統(tǒng)的損害多見(jiàn)。脾胃居中州，灌溉四旁，脾升胃降能夑理人體全身氣血、陰陽(yáng)。大部分化療患者常有惡心嘔吐、腹脹、納呆等氣機(jī)逆亂之癥，故常采用健脾益氣和胃來(lái)培補(bǔ)后天脾胃之本，脾胃健旺，則氣血化源不竭，同時(shí)酌情加開(kāi)胃消食、調(diào)肝理氣之品以助脾運(yùn)[17]。腎中精氣化生骨髓藏于骨中，癌毒久蘊(yùn)及藥毒直中內(nèi)傷精氣，腎臟受損則腎精衰少，骨髓不足，化血乏源，因此在治療化療所致骨髓抑制時(shí)，常采用補(bǔ)腎填精益髓來(lái)填補(bǔ)先天之本，精髓充足，則化血旺盛。腎涵真陰真陽(yáng)，為水火之宅，故陰陽(yáng)雙補(bǔ)必不可少，臨證當(dāng)活用張景岳“陰中求陽(yáng)”“陽(yáng)中求陰”的學(xué)術(shù)思想。部分癌癥患者可能因?yàn)殚L(zhǎng)期心情抑郁導(dǎo)致肝氣不舒，容易影響心肺之氣下降，進(jìn)而影響血液生成和運(yùn)行，故而治療活血柔肝通絡(luò)之品亦不容忽視。大多數(shù)腫瘤患者心理負(fù)擔(dān)較重，易為睡眠障礙困擾，故可合甘麥大棗湯、首烏藤、合歡皮等養(yǎng)心安神，癥狀明顯者則可入珍珠母、紫貝齒等重鎮(zhèn)沉降之品。

所扶之“正”不僅包括恢復(fù)臟腑功能的不協(xié)調(diào)及陰陽(yáng)之不平衡，亦注意基礎(chǔ)物質(zhì)精氣血的填補(bǔ)。骨髓抑制患者若表現(xiàn)出疲乏無(wú)力、貧血外貌、發(fā)熱、出血等氣血兩虧之證，在滋腎健脾調(diào)肝的基礎(chǔ)上，應(yīng)宜精氣血同補(bǔ)，可選用當(dāng)歸補(bǔ)血湯、八珍湯等直接補(bǔ)養(yǎng)氣血，亦可在方中加入補(bǔ)氣養(yǎng)血生精藥，如枸杞子、阿膠、生熟地、女貞子、山茱萸、太子參、黃芪、當(dāng)歸、白芍、桑寄生、桑葚等。若出血明顯者，除補(bǔ)養(yǎng)氣血外，止血、寧血亦不可忘。

3 瀉實(shí)—化瘀解毒、推陳出新

人體正氣內(nèi)虛，癌毒久蘊(yùn)，阻礙經(jīng)絡(luò)氣血正常運(yùn)行，氣滯血阻日久，可見(jiàn)血液瘀結(jié)之象?；熀蠊撬枰种频陌l(fā)病本質(zhì)不離本虛邪實(shí)，邪實(shí)指瘀血、殘余癌毒、化療藥毒等并存。《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論篇》言：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之?！睖亟?jīng)活絡(luò)行血為基本治療大法，然毒一日不去則瘀血難消，故而一些醫(yī)家[18-19]提倡活血化瘀、解毒散結(jié)，臨證多選用郁金、姜黃、雞血藤等行氣活血解毒之品，旨在推陳出新，解骨髓之毒，祛癌瘤之毒?，F(xiàn)代藥理研究表明[20-22]，活血化瘀藥及補(bǔ)腎活血藥具有“祛瘀生新”之功，改善骨髓微循環(huán)的作用，主要是通過(guò)修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)血管來(lái)加速骨髓微環(huán)境的新陳代謝，促使骨髓造血干細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化、成熟和釋放，從而恢骨髓正常的造血功能。

結(jié) 語(yǔ)

化療后骨髓抑制主要特點(diǎn)是三系減少，目前治療手段有限且療效欠佳。中醫(yī)認(rèn)為，其病位主要在骨髓，病機(jī)復(fù)雜，正虛為本，瘀毒、化療藥毒、殘余癌毒為標(biāo)，病程后期常累及諸多臟器。化療藥毒滲入血脈，隨氣血周流全身，祛除癌毒，侵蝕骨髓，克伐腎、肝、脾、心、肺五臟氣血陰陽(yáng)，日久正氣虧損，余毒難除，內(nèi)生血瘀，毒瘀深伏，血難復(fù)生，髓無(wú)以化，周而復(fù)始，陷入惡性循環(huán)。治療重視“治未病”，關(guān)鍵在于扶本培源、祛瘀生新，結(jié)合患者不同體質(zhì)，不同病證，辨證施治，隨證加減。