個(gè)體化免疫誘導(dǎo)方案在腎移植中的應(yīng)用進(jìn)展

朱焓 徐鴻 梁國標(biāo)

終末期腎病是指各種慢性腎病的終末階段，腎移植是最有效的治療方法[1]。1954年美國的Murry醫(yī)師成功進(jìn)行了第1例純合雙生子間的腎移植手術(shù)，并因此獲得了1990年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[2]。自20世紀(jì)60年代開始，腎移植術(shù)后逐漸應(yīng)用硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）等藥物對抗排斥反應(yīng)，但急性排斥反應(yīng)（acute rejection，AR）的發(fā)生仍較為常見。在同排斥反應(yīng)展開搏斗的過程中，人們先后開展了組織配型、免疫抑制劑維持治療以及圍手術(shù)期免疫誘導(dǎo)治療等方法。隨著免疫抑制方案的更新發(fā)展，目前腎移植術(shù)后1年內(nèi)AR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不到15%，然而一旦發(fā)生排斥反應(yīng)，后果較為嚴(yán)重[3]。AR仍是影響腎移植手術(shù)效果首要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 腎移植術(shù)后早期發(fā)生AR的風(fēng)險(xiǎn)較高，而免疫誘導(dǎo)治療的目的就是針對這一關(guān)鍵時(shí)期提供一定強(qiáng)度的免疫抑制，從而有效減少AR的發(fā)生[4]。

根據(jù)藥理學(xué)分類，可將免疫誘導(dǎo)藥物分為單克隆抗體與多克隆抗體，也可根據(jù)是否導(dǎo)致受者淋巴細(xì)胞耗竭分為耗竭型誘導(dǎo)劑和非耗竭型誘導(dǎo)劑[5]。單克隆抗體是由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的具有高度特異性的抗體，目前臨床應(yīng)用較為廣泛的是白細(xì)胞介素-2受體拮抗劑（interleukin-2 receptor antagonist，IL-2RA）[4]，除此之外還有抗CD52單克隆抗體阿倫單抗（alemtuzumab）以及抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）。而多克隆抗體主要以抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）為主。本文就目前常用的免疫誘導(dǎo)藥物在腎移植術(shù)前免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用展開討論，以推動(dòng)個(gè)體化免疫誘導(dǎo)方案在腎移植中的應(yīng)用。

1 單克隆抗體在腎移植個(gè)體化免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用

1.1 IL-2RA

白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2又稱T細(xì)胞生長因子，主要生理作用是刺激和維持T細(xì)胞的分化增殖，其靶細(xì)胞主要包括T細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、B細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞等可表達(dá)IL-2受體（IL-2 receptor，IL-2R）的免疫細(xì)胞[6]。IL-2RA是一類21世紀(jì)初才進(jìn)入臨床應(yīng)用的非耗竭型誘導(dǎo)劑，其特異性結(jié)合并阻斷僅存在于活化的T細(xì)胞表面的α鏈（CD25），從而調(diào)節(jié)免疫，根據(jù)抗體類型以及給藥方案的不同，競爭性阻斷IL-2R，進(jìn)而阻斷IL-2介導(dǎo)的活化作用[7]。目前市面上銷售的IL-2RA都是抗CD25免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G的單克隆抗體。達(dá)利珠單抗（dalizumab）是一種人源化抗體，由寡核苷酸全基因合成[8]，而巴利昔單抗（basiliximab）是一種鼠人嵌合抗體[9]。IL-2RA目前應(yīng)用較為廣泛，中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會推薦將IL-2RA作為腎移植受者免疫誘導(dǎo)治療的一線用藥[10]。歐洲泌尿外科學(xué)會（European Association of Urology，EAU）推薦將IL-2RA作為低免疫風(fēng)險(xiǎn)和正常腎移植受者的免疫誘導(dǎo)藥物[11]。

IL-2RA作為低免疫風(fēng)險(xiǎn)受者的首選用藥，巴利昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)用法為總量40 mg，分2次靜脈注射，分別于腎移植術(shù)前2 h、術(shù)后4 d給藥。但有研究發(fā)現(xiàn)，采用單劑量巴利昔單抗進(jìn)行免疫誘導(dǎo)（術(shù)前給予20 mg）的效果與標(biāo)準(zhǔn)用法相同，并顯著減少了受者的治療費(fèi)用[12-13]。而關(guān)于達(dá)利珠單抗的給藥方法，國外多為5劑療法（術(shù)前24 h內(nèi)給藥，術(shù)后每2周1次給藥，共5次），而國內(nèi)則多采用1劑或2劑療法，即術(shù)前24 h內(nèi)以及術(shù)后14 d分別給藥50 mg，且無論使用1劑或2劑均能降低受者AR的發(fā)生率[14]。

IL-2RA不良反應(yīng)包括發(fā)熱、乏力、頭痛、胸痛、咳嗽、呼吸急促、心率加快、血壓升高、血糖升高、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、皮膚切口愈合緩慢等，受者用藥前及用藥期間需監(jiān)測血糖、血常規(guī)、肝功能、腎功能和生命體征[10]。

1.2 阿倫單抗

阿倫單抗（alemtuzumab）是一種人源化的鼠抗CD52單克隆抗體，其與CD52表面抗原相結(jié)合可觸發(fā)細(xì)胞的抗體依賴性裂解，從而導(dǎo)致T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的耗竭。2001年，阿倫單抗被美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療，2014年被批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化病的治療，其商品名為Lemtrada[15-16]。由于其較強(qiáng)的淋巴細(xì)胞消耗特性而被認(rèn)為可以產(chǎn)生持久的供者特異性低反應(yīng)性，在過去十年中，阿倫單抗在腎移植中的應(yīng)用逐漸增多，各種研究均證明阿倫單抗誘導(dǎo)治療可以促進(jìn)免疫抑制維持藥物劑量最小化方案的實(shí)施[17]。

阿倫單抗的常規(guī)用法為靜脈注射或皮下注射，根據(jù)適應(yīng)證的不同，其使用劑量不同。由于暫未批準(zhǔn)用于腎移植受者，故無說明書推薦使用劑量，使用最為廣泛的經(jīng)驗(yàn)性給藥方案是術(shù)中給藥30 mg[18-20]，大劑量給藥方案（總量60 mg，分別于術(shù)中和術(shù)后1 d給藥）以及小劑量給藥方案（術(shù)中給藥20 mg）也同樣具有良好的安全性及有效性[21-22]。

阿倫單抗常見的不良反應(yīng)為感染，主要為呼吸道感染和繼發(fā)性自身免疫反應(yīng)，包括甲狀腺疾病、免疫性血小板減少癥、抗腎小球基底膜病和膜性腎小球腎炎，可能在首次治療多年后才發(fā)生[23]。此外，還有學(xué)者報(bào)道阿倫單抗可導(dǎo)致以呼吸困難為主的非感染性呼吸道不良反應(yīng)，主要為彌漫性肺泡損傷[24-25]。

1.3 利妥昔單抗

利妥昔單抗（rituximab，商品名美羅華）是一種人鼠嵌合型CD20單抗。CD19和CD20是人B細(xì)胞表面特有的標(biāo)志，存在于前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表面，其主要功能是調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化。在中國，年均新增透析人數(shù)超過5萬，而目前年腎移植例數(shù)才剛剛過萬，供需比仍在持續(xù)擴(kuò)大，跨血型腎移植可解決部分器官短缺問題。目前，利妥昔單抗的應(yīng)用已經(jīng)在ABO血型不相容腎移植（ABO-incompatible kidney transplantation，ABOi-KT）中替代脾切除，成為常規(guī)的手段[26]。除此之外，致敏患者的器官移植一直以來是一項(xiàng)重大難題，在當(dāng)前器官短缺的形勢下，致敏患者獲得器官移植的機(jī)會越來越渺茫，如何有效降低致敏患者面臨的超急性排斥反應(yīng)及AR風(fēng)險(xiǎn)具有重大意義。目前的方法包括單用靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附及使用抗體誘導(dǎo)[27]。有研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合ATG在高致敏受者中具有優(yōu)勢，可明顯抑制淋巴細(xì)胞增殖，受者短、中期生存率和移植物存活率與低免疫風(fēng)險(xiǎn)受者相當(dāng)，表明其具有良好的脫敏治療效果[28]。

當(dāng)用于ABOi-KT時(shí)，中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會建議可在使用利妥昔單抗過程中根據(jù)CD19+B細(xì)胞比例變化對方案做適當(dāng)調(diào)整：（1）CD19+B細(xì)胞的比例為10%～15%時(shí)，按受者體表面積1.73 m2計(jì)算，術(shù)前4周、2周和術(shù)前24 h推薦分別使用100 mg；（2）CD19+B細(xì)胞的比例>15%時(shí)，按受者體表面積1.73 m2計(jì)算，術(shù)前4周、2周和術(shù)前24 h推薦分別使用200、100、100 mg；（3）CD19+B細(xì)胞的比例<10%時(shí)，按受者體表面積1.73 m2計(jì)算，術(shù)前4周、2周推薦分別使用100 mg，兒童及體質(zhì)量低的受者酌情減量[26]。對于群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibody，PRA）陽性者，建議術(shù)前予以聯(lián)合血漿置換和（或）雙重濾過血漿置換，必要時(shí)也可聯(lián)合使用其他單克隆抗體或ATG等多克隆抗體誘導(dǎo)治療，術(shù)前及術(shù)后監(jiān)測抗A-IgG、抗A-IgM、抗B-IgG和抗B-IgM血型抗體是重中之重[29]。

在利妥昔單抗的不良反應(yīng)報(bào)道中，給藥后20～40 min內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)較多，多發(fā)生于首次注射利妥昔單抗后，其中大部分癥狀較輕，包括胸悶、氣促、呼吸困難、口唇紫紺、寒戰(zhàn)畏冷、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、胸悶、氣促、呼吸困難、口唇紫紺、關(guān)節(jié)疼痛及抽搐等，嚴(yán)重者可引起過敏性休克和乙型肝炎病毒再激活[30]。

2 多克隆抗體在腎移植個(gè)體化免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用

ATG是一種通過免疫人胸腺細(xì)胞或T細(xì)胞獲得的針對淋巴細(xì)胞及其功能的特異性生物免疫抑制劑，它能夠有效清除以人T細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞，可使T細(xì)胞耗竭， 并持續(xù)誘導(dǎo)T細(xì)胞亞群的變化，在腎移植、心臟移植、肝移植、骨髓移植及重型再生障礙性貧血的治療方面均具有較好的效果[31]。根據(jù)免疫動(dòng)物種類不同，可分為h-ATG、p-ATG、r-ATG。其中通過人胸腺細(xì)胞免疫兔得到的產(chǎn)品r-ATG（商品名為即復(fù)寧），是腎移植免疫誘導(dǎo)中最常用的多克隆抗體[32]。中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會推薦r-ATG或ATG-Fresenius（ATG-F）用于高致敏腎移植受者[10]，EAU推薦將ATG作為高致敏腎移植受者的免疫誘導(dǎo)藥物[11]。最近的研究結(jié)果表明，ATG還可促進(jìn)再次腎移植受者移植腎的短期功能恢復(fù)，是再次腎移植受者首選的免疫誘導(dǎo)藥物[33]。

以目前最常用的r-ATG為例，預(yù)防排斥反應(yīng)的常用劑量為 0.04～1.50 mg/（kg·d），療程為 3～7 d[4]。長期使用r-ATG會導(dǎo)致包括感染在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率增高，并且在低免疫風(fēng)險(xiǎn)受者中，使用較低劑量[1.50 mg/（kg·d），共3 d]的r-ATG與常規(guī)劑量巴利昔單抗相比，受者和移植腎的存活率、AR發(fā)生率以及腎功能恢復(fù)情況方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。有研究使用3種不同劑量的r-ATG進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)低劑量并且分多次的使用r-ATG[1.50 mg/（kg·d），共3 d]效果最佳，受者術(shù)后感染發(fā)生率最低[35]。ATG具有強(qiáng)烈的抗原性，容易導(dǎo)致過敏反應(yīng)，還會導(dǎo)致白細(xì)胞減少及血小板減少，故使用期間及停藥2周內(nèi)均需密切觀察[4]。

3 不同免疫誘導(dǎo)藥物在腎移植個(gè)體化免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用比較

3.1 ATG與IL-2RA

ATG與IL-2RA是目前應(yīng)用最廣泛的兩種免疫誘導(dǎo)藥物，針對兩者比較的研究一直是移植領(lǐng)域的熱門話題。目前，絕大多數(shù)的研究表明，使用ATG與IL-2RA作為免疫誘導(dǎo)藥物的受者生存率及移植物存活率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[36-37]。但是在AR發(fā)生率及其他并發(fā)癥，如感染、腫瘤發(fā)生率等方面存在爭議。最近的一項(xiàng)Meta分析表明，與IL-2RA相比，使用ATG的高致敏受者AR發(fā)生率較低，其安全性更高[36]。Pilch等[38]在其隨機(jī)對照試驗(yàn)中，納入了200例腎移植受者且其中PRA較高的受者較多，其中IL-2RA組PRA>20%占29%，rATG組PRA>20%占 34%；IL-2RA組 PRA>80%占 7%，rATG組PRA>80%占13%。該研究發(fā)現(xiàn)，無論受者的PRA如何，r-ATG組和IL-2RA組術(shù)后1年AR發(fā)生率和血清肌酐清除率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明IL-2RA同樣可以安全地用于高致敏受者[38]。盡管目前大多數(shù)研究及指南均將ATG作為高致敏腎移植受者的首選免疫誘導(dǎo)藥物，但也有研究表明了其相對于IL-2RA的劣勢。使用ATG導(dǎo)致受者術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是低PRA受者的BK病毒感染和巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)[36，38]。并且最近的一項(xiàng)Meta分析顯示，使用巴利昔單抗的受者腫瘤發(fā)生率及長期不良反應(yīng)發(fā)生率均低于使用ATG的受者[37]?？偟膩碚f，建議高致敏受者將ATG作為免疫誘導(dǎo)藥物，并在術(shù)后加強(qiáng)對感染的控制以及對腫瘤發(fā)生的監(jiān)測。對于免疫風(fēng)險(xiǎn)正常的受者，則建議將IL-2RA作為免疫誘導(dǎo)藥物，因?yàn)橄啾華TG來說，其在感染發(fā)生率及腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面似乎具有更好的安全性。

3.2 ATG與阿倫單抗

大多數(shù)的研究表明，使用ATG和阿倫單抗受者的AR發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[39-40]，少數(shù)研究則認(rèn)為使用阿倫單抗相對使用ATG表現(xiàn)出更低的AR發(fā)生率。Hill等[41]的研究表明，阿倫單抗組與ATG組受者在術(shù)后早期均停用糖皮質(zhì)激素，當(dāng)術(shù)后隨訪時(shí)間超過1年時(shí)，阿倫單抗組受者的AR發(fā)生率明顯較低；但當(dāng)只有阿倫單抗組術(shù)后早期停用糖皮質(zhì)激素時(shí)，這種優(yōu)勢則消失。在一項(xiàng)關(guān)于阿倫單抗和ATG的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，術(shù)后阿倫單抗組僅使用他克莫司（tacrolimus，Tac）單藥作為免疫抑制維持治療方案，而ATG組則應(yīng)用常規(guī)三聯(lián)免疫抑制維持治療方案，即Tac+嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+糖皮質(zhì)激素，隨訪1年的結(jié)果顯示，阿倫單抗+Tac維持治療的方案對高致敏腎移植受者是安全的[42]。目前對阿倫單抗的研究多集中在其是否可成為減少免疫抑制維持藥物劑量或種類的有效方法，具有方案主要分為以下幾種：阿倫單抗+Tac+糖皮質(zhì)激素，僅使用1次；阿倫單抗+Tac+MMF+糖皮質(zhì)激素，僅使用1周；阿倫單抗+Tac+MMF（減少使用劑量）+糖皮質(zhì)激素。Ciancio等[43]評估了阿倫單抗在腎移植受者中的有效性及安全性，在最初15個(gè)月的隨訪中，其有效性和安全性與ATG組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在隨訪達(dá)27個(gè)月時(shí)出現(xiàn)差異，當(dāng)中位隨訪時(shí)間達(dá)到95個(gè)月時(shí)，與ATG組比較，阿倫單抗組慢性移植物損傷較重、血清肌酐清除率較差。在感染發(fā)生率方面，Hao等[44]的Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后早期阿倫單抗組并未表現(xiàn)出更易發(fā)生感染，但是當(dāng)行亞組分析僅納入術(shù)后隨訪>36個(gè)月的受者時(shí)，阿倫單抗組感染發(fā)生率較ATG組更低。Schadde等[45]認(rèn)為阿倫單抗誘導(dǎo)治療可導(dǎo)致巨細(xì)胞病毒、BK病毒和細(xì)菌感染發(fā)生率增加。

總的來說，與ATG相比，阿倫單抗的療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)，我們認(rèn)為在腎移植術(shù)后早期，阿倫單抗可作為減少免疫抑制維持藥物種類和劑量的有效方案，盡管它是一種耗竭型誘導(dǎo)劑，但并不會導(dǎo)致感染率升高，不過仍需監(jiān)測巨細(xì)胞病毒及BK病毒感染的發(fā)生情況。由于樣本量的關(guān)系，阿倫單抗的長期療效仍不清楚，僅少量的研究表明阿倫單抗的使用似乎導(dǎo)致了更差的預(yù)后。

3.3 阿倫單抗與IL-2RA

一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)報(bào)道了關(guān)于阿倫單抗對比IL-2RA在AR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上的結(jié)果，給予了阿倫單抗積極的評價(jià)，無論是總體的合并結(jié)果還是亞組分析（僅納入隨訪時(shí)間>12個(gè)月的受者）結(jié)果，均表明阿倫單抗較IL-2RA在AR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上具有明顯的優(yōu)勢[40]?！禠ancet》上發(fā)表的一項(xiàng)大樣本、多中心的前瞻性研究表明，在腎移植術(shù)后前6個(gè)月內(nèi)，與標(biāo)準(zhǔn)方案的巴利昔單抗誘導(dǎo)治療相比，基于阿倫單抗的誘導(dǎo)治療（即減少CNI、MMF劑量并停用糖皮質(zhì)激素）的受者AR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減半，且感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未增加，在其他結(jié)局指標(biāo)評價(jià)中兩者間均未表現(xiàn)出明顯的差異，阿倫單抗的有效性和安全性均優(yōu)于IL-2RA[22]。但Ciancio等[43]的研究表明，與使用IL-2RA相比，使用阿倫單抗進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療的腎移植受者長期預(yù)后更差，移植腎損傷發(fā)生率更高，血清肌酐清除率更低。

總的來說，在腎移植術(shù)后6～12個(gè)月，阿倫單抗的有效性和安全性均優(yōu)于IL-2RA，阿倫單抗可降低AR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且不會增高感染的發(fā)生率，但是其長期療效卻有待驗(yàn)證。由于樣本量的缺乏以及臨床用藥的不一致性，阿倫單抗的有效性及安全性仍需要進(jìn)一步證實(shí)。

4 小 結(jié)

綜上所述，對于高致敏腎移植受者，建議使用ATG作為免疫誘導(dǎo)藥物，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)對感染的控制以及對腫瘤發(fā)生的監(jiān)測。對于低免疫風(fēng)險(xiǎn)受者或正常受者，則建議使用IL-2RA作為免疫誘導(dǎo)藥物，其安全性更高。阿倫單抗的有效性和安全性仍有待進(jìn)一步證實(shí)，但在術(shù)后早期，可作為減少免疫抑制維持藥物劑量及停止糖皮質(zhì)激素使用的有效方案。在ABOi-KT中，術(shù)前可予以利妥昔單抗聯(lián)合血漿置換和（或）雙重濾過血漿置換，必要時(shí)聯(lián)合使用其他單克隆抗體或ATG等多克隆抗體誘導(dǎo)治療。對于高致敏受者，利妥昔單抗聯(lián)合ATG使用具有優(yōu)勢，受者短、中期生存率和移植物存活率與低免疫風(fēng)險(xiǎn)受者相當(dāng)。未來我們還需要更多的研究來規(guī)范免疫誘導(dǎo)藥物的使用，為腎移植受者提供個(gè)體化的免疫誘導(dǎo)方案，以期減少藥物不良反應(yīng)和治療費(fèi)用。