腎移植免疫誘導方案臨床應用進展

何龍 王博謙

腎移植是終末期腎病的有效替代治療方法，隨著腎移植手術技術的完善，移植腎存活率逐漸提高[1]。據(jù)文獻報道，急性排斥反應的發(fā)生可降低移植腎的存活率，嚴重時可對受者生命構成威脅[2]。腎移植術后免疫抑制治療效果是腎移植成敗的關鍵，但想達到理想的免疫抑制效果并不容易，一方面要有效控制排斥反應的發(fā)生，另一方面又要合理減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量，盡量降低其腎毒性。近年來，隨著免疫誘導方案的應用，腎移植術后移植物功能延遲恢復（delayed graft function，DGF）和急性排斥反應的發(fā)生率逐漸降低。術后早期抗原數(shù)量多，且免疫應答激烈，是移植腎發(fā)生排斥反應的高危階段。為有效提高移植腎的存活率，臨床醫(yī)師一直在進行免疫抑制方案的探索。目前,腎移植免疫抑制治療方案主要有以下3種：術前免疫誘導方案、術后長期的基礎劑量維持方案、術中及術后出現(xiàn)排斥反應時的強效抑制方案。

免疫誘導是指在腎移植術前或術中應用強效免疫抑制劑，作用于體液免疫和細胞免疫途徑，避免或降低自身免疫應答，從而阻斷或減少移植腎急性排斥反應的發(fā)生，并達到減少移植術后基礎免疫抑制劑維持劑量及推遲給藥時間的目的。研究者們自20世紀80年代末開始探索免疫誘導在器官移植領域的應用情況，根據(jù)免疫誘導藥物的使用劑量，分為了低劑量誘導期、過渡期和高劑量誘導期。目前普遍認為免疫誘導方案的應用，可使腎移植術后DGF和急性排斥反應的發(fā)生率明顯降低。21世紀初，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）推薦將免疫誘導方案在腎移植中應用，并制定了相應的指南，免疫誘導藥物因此在腎移植中得到廣泛應用。隨著免疫誘導方案的應用，免疫誘導藥物發(fā)展迅速，其中單克隆抗體如白細胞介素-2受體拮 抗 劑（interleukin-2 receptor antagonist，IL-2RA）和多克隆抗體如抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）臨床應用較為廣泛。本文從不同免疫誘導方案在腎移植中的應用情況做一探討，以期為優(yōu)化選擇免疫誘導方案提供參考。

1 單克隆抗體為主的免疫誘導方案

單克隆抗體由單一B淋巴細胞克隆產(chǎn)生，僅針對某一特定抗原表面的抗體，通常采用雜交瘤技術來制備，具有高度均一性[3]。1986年，鼠抗人T淋巴細胞CD3抗原單克隆抗體（CD3單抗）被批準用于人類預防腎、心臟和肝移植排斥反應，這是單克隆抗體首次應用于器官移植領域[4]。

隨著時間的發(fā)展，利妥昔單抗、巴利昔單抗、阿倫單抗、艾庫珠單抗等相繼應用于腎移植免疫誘導，并取得了一定的效果。巴利昔單抗主要作用于T淋巴細胞表面的CD25，從而阻斷T淋巴細胞的增殖過程。有研究報道，使用巴利昔單抗進行腎移植免疫誘導治療可降低感染的發(fā)生率，尤其是尿路感染和特定病毒感染[5]。利妥昔單抗是一種CD20單抗，主要作用于B淋巴細胞，在不同疾病中，其藥效及血藥濃度差異較大[6-7]。2019年，方佳麗等[8]研究了利妥昔單抗聯(lián)合ATG在高致敏腎移植受者中的免疫誘導情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高致敏受者腎移植術后排斥反應、移植腎失功發(fā)生率較正常受者無明顯變化，證明利妥昔單抗聯(lián)合ATG在高致敏受者中安全有效。一項單劑利妥昔單抗的研究顯示，腎移植受者接受利妥昔單抗治療3 d后，體內(nèi)B淋巴細胞被清除，1年內(nèi)B淋巴細胞仍偏低，利妥昔單抗對B淋巴細胞的清除作用在2年內(nèi)仍存在[9]。也有研究報道，利妥昔單抗可以降低高致敏腎移植受者急性排斥反應的發(fā)生率[10]；利妥昔單抗聯(lián)合ATG能降低高致敏腎移植受者術后急性排斥反應的發(fā)生率[11]，提高移植腎存活率[12]。

隨著單克隆抗體在腎移植中的應用，藥物的安全性成為了移植科醫(yī)師考慮的重點。2020年，F(xiàn)lorescu等[13]對比了阿倫單抗與巴利昔單抗免疫誘導后機會性感染的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組受者巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的短期感染風險不同。而Hanaway等[14]報道使用阿倫單抗與巴利昔單抗進行免疫誘導的腎移植受者術后感染率相似。類似的研究發(fā)現(xiàn)，使用阿倫單抗和巴利昔單抗進行免疫誘導的受者BK病毒感染率差異無統(tǒng)計學意義[15]。Descourouez等[16]研究報道，使用阿倫單抗進行免疫誘導的腎移植受者術后1年CMV感染率為6.2%，術后5年CMV感染率為38.0%?？傊瑔慰寺】贵w在腎移植免疫誘導中安全有效。

2 多克隆抗體為主的免疫誘導方案

多克隆抗體是由多種抗原決定簇刺激機體，相應地產(chǎn)生各種各樣單克隆抗體的混合，以ATG為代表。ATG是一種T淋巴細胞耗竭劑，可以通過識別T淋巴細胞表面的CD25，清除體內(nèi)多部位存在的T淋巴細胞，廣泛應用于腎移植免疫誘導治療。有研究報道，ATG可改善移植物缺血-再灌注損傷，降低DGF的發(fā)生率[17]。也有研究者認為使用ATG進行免疫誘導是減少腎移植術后DGF的重要手段之一[18]。有研究報道，ATG可延遲器官移植受者鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的使用時間，但必須同時平衡不良反應的發(fā)生風險[19]。20世紀90年代至21世紀初，ATG的使用劑量較高，隨之并發(fā)癥發(fā)生率也相對較高，此后臨床使用劑量逐漸降低。使用ATG進行免疫誘導治療可導致受者CMV感染率增高，但不增加移植后淋巴組織增生性疾病或腫瘤的發(fā)生風險（總劑量≤6 mg/kg）[20-21]。鑒于供者管理、供器官質(zhì)量、受者風險狀況和免疫抑制方案等方面差異，單一干預措施對受者預后的影響不同。尚無證據(jù)表明，與IL-2RA相比，ATG在預防低風險受者DGF方面作用更顯著。但有研究表明，從手術開始使用ATG進行免疫誘導，可以減少高致敏腎移植受者術后急性排斥反應的發(fā)生[22]。2019年，Qiu等[23]回顧性分析采用ATG或IL-2RA進行誘導治療的188例中國活體腎移植受者的資料，比較兩組新生供者特異性抗體（de novodonor specific antibody，dnDSA）的發(fā)生率、移植物存活率和受者感染率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組急性排斥反應和dnDSA發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明在中國高致敏活體腎移植受者中，ATG可能是一種安全有效的免疫誘導藥物。有中心將低風險患者術前定義為供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）陰性，而不管群體反應性抗體如何，因為發(fā)現(xiàn)在沒有DSA的情況下，群體反應性抗體不影響移植結(jié)果[23]，無論預存DSA還是dnDSA，都是發(fā)生抗體介導的排斥反應和移植物衰竭的重要危險因素[24]。

ATG可降低腎移植術后急性排斥反應的發(fā)生率，提高移植腎率活率，減少他克莫司或環(huán)孢素的基礎免疫維持劑量，降低移植腎的不良反應發(fā)生率，但較大劑量ATG可能增加腎移植受者術后感染率，甚至威脅受者生命安全[25]。目前仍需要大樣本、多中心研究進一步明確不同免疫誘導藥物在腎移植免疫誘導中的應用價值，做到個體化精確治療，避免藥物不良反應及術后感染。

3 間充質(zhì)干細胞為主的免疫誘導方案

間充質(zhì)干細胞具有顯著的抗炎、組織修復和免疫調(diào)節(jié)特性，可應用于腎移植免疫誘導治療[26-28]。間充質(zhì)干細胞作為多能祖細胞具有多種功能：分泌多種生長因子，如胰島素樣生長因子1和血管內(nèi)皮生長因子，減輕腎臟炎癥反應，從而改善缺血-再灌注損傷[29-30]；抑制T淋巴細胞增殖，調(diào)節(jié)B淋巴細胞功能，抑制自然殺傷細胞毒性作用[31-33]；抑制同種異體移植排斥反應和炎癥反應[34-35]；抗纖維化和再生治療[36]。

2021年，Zhao等[37]探討了間充質(zhì)干細胞在腎移植免疫誘導中的應用效果，發(fā)現(xiàn)使用間充質(zhì)干細胞進行免疫誘導治療可減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量，且不影響排斥反應發(fā)生率、DGF發(fā)生率及移植物存活率，表明間充質(zhì)干細胞在腎移植免疫誘導中安全可行。盡管人類白細胞抗原在靜息狀態(tài)下表達較低，且具有固有的免疫抑制特性，但有研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞與受者免疫反應的發(fā)生風險相關，可誘導DSA的產(chǎn)生[38]。2011年，Perico等[39]嘗試將間充質(zhì)干細胞應用于腎移植急性腎損傷的治療，2例腎移植受者在術后7 d進行間充質(zhì)干細胞輸注，輸注后7～14 d都經(jīng)歷了短暫的血清肌酐升高，移植腎活組織檢查發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞CD44、CD105雙陽性，隨訪期間移植物功能正常。該團隊的后續(xù)動物模型研究發(fā)現(xiàn)，移植后輸注間充質(zhì)干細胞可導致早期移植物功能障礙，而移植前輸注間充質(zhì)干細胞可升高移植物存活率，可能由于術后輸注的間充質(zhì)干細胞隨移植性炎癥刺激進入腎臟，變成促炎型細胞而不是免疫調(diào)節(jié)型細胞[40]?？傊?，短期隨訪數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞在腎移植受者免疫誘導治療中是安全可行的，可減少免疫抑制劑劑量。

4 小結(jié)與展望

隨著腎移植的開展，免疫抑制劑的發(fā)展也是日新月異，在造福腎移植受者的同時也伴隨著挑戰(zhàn)，使用最少種類和劑量的藥物使移植腎長期帶功存活的難題亟待解決。目前，免疫誘導藥物的使用和方案仍存在爭議，但隨著研究及應用方案的進一步成熟，免疫誘導方案已然成為移植領域不可或缺的部分。免疫誘導可以降低DGF和急性排斥反應的發(fā)生率，應進一步明確不同免疫誘導藥物在腎移植免疫誘導中的應用價值，做到個體化精確治療，進一步延長腎移植受者和移植腎的存活時間，減少免疫抑制劑的使用種類和劑量，降低藥物的不良反應和并發(fā)癥的發(fā)生率。