武雪松,李巧林
干眼是臨床中一種較為常見(jiàn)的眼科疾病,發(fā)病原因存在多樣性和復(fù)雜性,居住環(huán)境干燥、長(zhǎng)期睡眠不足、佩戴隱形眼鏡等均是導(dǎo)致疾病發(fā)生的主要原因[1]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為眼部干澀、畏光、視力波動(dòng)、視疲勞、有異物感及燒灼感等[2]。該病對(duì)患者正常學(xué)習(xí)、工作和生活均造成一定影響,如病情未能及時(shí)獲得有效控制,嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明。目前,主要選用玻璃酸鈉滴眼液、聚乙烯醇滴眼液等藥物對(duì)干眼進(jìn)行治療,但臨床實(shí)際應(yīng)用及研究[3]均顯示,僅行西藥治療時(shí),在癥狀改善、安全性及總體療效方面均有待進(jìn)一步提高。本研究旨在探討玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合自擬清目湯治療干眼的臨床療效及其對(duì)淚液中相關(guān)指標(biāo)白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)水平的影響。
選取2017 年4 月—2018 年8 月廣東省干部療養(yǎng)院收治的94 例(188 只眼)肝經(jīng)風(fēng)熱型干眼患者作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組各47 例(94 只眼)。對(duì)照組男性18 例(36 只眼),女性29 例(58 只眼);平均年齡(46.23±6.31)歲;平均病程(1.64±0.46)年;干眼分級(jí)[4]:Ⅰ級(jí)11例,Ⅱ級(jí)15 例,Ⅲ級(jí)21 例;合并癥:8 例患糖尿病,11 例患高脂血癥,8 例患高血壓病。觀察組男性19例(38 只眼),女性28 例(56 只眼);平均年齡(46.72±6.01)歲;平均病程(1.71±0.62)年;干眼分級(jí):Ⅰ級(jí)13 例,Ⅱ級(jí)14 例,Ⅲ級(jí)20 例;合并癥7 例患糖尿病,10 例患高脂血癥,7 例患高血壓病。2 組患者基線資料(年齡、性別、病程、病情分級(jí)、合并癥)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以上研究方案已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。
1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《干眼臨床診療專家共識(shí)(2013 年)》[5]。(1)患者有眼干燥感、異物感、疲勞感、燒灼感、視力波動(dòng)、不適感等主觀癥狀,且不少于1 項(xiàng);(2)淚膜破裂時(shí)間(break-up time,BUT)≤5 s或淚液分泌試驗(yàn)I(schirmer I test,SIT)(無(wú)表面麻醉)≤5 mm/5 min;(3)5 s<BUT≤10 s 或5 mm/5 min<SIT(無(wú)表面麻醉)≤10 mm/5 min,并伴有眼表面損害,角膜熒光素染色陽(yáng)性。滿足(1)及(2)(3)中的1 項(xiàng)即可診斷。
1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]辨證為肝經(jīng)風(fēng)熱型,主要表現(xiàn)為伴口干咽痛,頭痛鼻塞,舌紅,苔薄黃,脈浮數(shù)。
1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡20~70 歲;(3)無(wú)研究所用藥物過(guò)敏史;(4)簽署知情同意書(shū),自愿參與。
1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)伴有眼部劇烈疼痛、青光眼、其他眼部疾病;(2)最近1 個(gè)月使用過(guò)對(duì)淚液分泌產(chǎn)生影響的藥物、最近3 個(gè)月接受過(guò)眼部手術(shù)治療;(3)有認(rèn)知障礙、精神性疾病或病史,配合度差;(4)合并類風(fēng)濕性疾病、干燥綜合征及其他全身或局部免疫性疾病者;(5)合并有心腦血管疾患、肝腎功能不全、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者。
對(duì)照組患者給予玻璃酸鈉滴眼液(日本參天制藥公司,H20171192)治療。藥物使用方法:點(diǎn)眼,每次1 滴,每日4~5 次,療程4 周。
觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上,加用自擬清目湯加減治療?;A(chǔ)方:黃芩12 g、蔓荊子10 g、金銀花10 g、連翹10 g、滁菊花10 g、桑葉10 g、決明子10 g、密蒙花10 g、白蒺藜10 g、荊芥穗6 g、防風(fēng)6 g、甘草8 g。肝膽熱盛者,加龍膽草6 g、山梔子12 g。水煎取汁,每日1 劑,早、晚2 次溫服。療程4 周。
1.4.1 眼部指征評(píng)估(1)SIT:觀察患者淚液分泌量。用一條5 mm×35 mm 濾紙(天津晶明新技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司),將一端折彎5 mm,放置于下瞼內(nèi)側(cè)1/3結(jié)膜囊內(nèi),其余部分懸垂于皮膚表面,輕閉雙眼,5 min后測(cè)量濾紙被淚水滲濕長(zhǎng)度。正常SIT>10 mm。(2)角膜表面不規(guī)則指數(shù)(surface asymmetric index,SAI)、角膜地形圖角膜表面規(guī)則指數(shù)(surface regularity index,SRI)、BUT 均利用計(jì)算機(jī)輔助的角膜地形圖儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)進(jìn)行測(cè)量。
1.4.2 淚液中炎癥相關(guān)因子檢測(cè) 標(biāo)本采集與檢測(cè)方法如下:輕拉患者下瞼結(jié)膜,稍后壓,在穹窿結(jié)膜與球結(jié)膜交界處使用毛細(xì)玻璃管引流淚液,放入凍存管,放置于-20℃環(huán)境中待檢。雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELASA)法行淚液中IL-1β、TNF-α 以及MMP-9 水平檢測(cè),應(yīng)用儀器為FX-6MG 酶聯(lián)免疫光譜分析儀(西安禾普生物科技有限公司),嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明操作,按標(biāo)準(zhǔn)品濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算結(jié)果。
1.4.3 安全性評(píng)估 觀察患者眼癢、視物模糊、頭痛頭暈、惡心嘔吐等癥狀發(fā)生情況。
參照《中醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]進(jìn)行評(píng)估。(1)臨床癥狀消失,角膜正常,多次測(cè)定SIT>10 mm/5min,為治愈;(2)癥狀減輕,角膜染色減少,多次測(cè)定SIT有所增加,為有效;(3)癥狀無(wú)改善,角膜染色以及SIT 無(wú)明顯變化甚至加重,為無(wú)效。總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
采用SPSS 22.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),理論頻數(shù)<5 采用Fisher 確切概率法;計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn),治療前、后比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
治療前,2 組患者眼部癥狀相關(guān)指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2 組患者BUT(t對(duì)照組=21.773,t觀察組=37.150,均P=0.000)、SIT(t對(duì)照組=89.889,t觀察組=110.24,均P=0.000)均較治療前提高,SAI(t對(duì)照組=21.666,t觀察組=21.646,均P=0.000)、SRI(t對(duì)照組=11.078,t觀察組=13.606,均P=0.000)均較治療前降低;且觀察組BUT、SIT 均高于對(duì)照組(P<0.05),SAI、SRI均低于對(duì)照組(P<0.05),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。
表1 2 組患者治療前后BUT、SIT、SAI、SRI 比較(,n=94)
表1 2 組患者治療前后BUT、SIT、SAI、SRI 比較(,n=94)
注:* 與本組治療前比較,P<0.05;# 與觀察組比較,P<0.05。BUT 淚膜破裂時(shí)間;SIT 淚液分泌試驗(yàn);SAI 角膜表面不規(guī)則指數(shù);SRI 角膜地形圖角膜表面規(guī)則指數(shù)
治療前,2組患者淚液中TNF-α、IL-1β 及MMP-9 檢測(cè)結(jié)果比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2 組患者TNF-α(t對(duì)照組=33.141,t觀察組=51.106,均P=0.000)、IL-1β(t對(duì)照組=16.875,t觀察組=21.274,均P=0.000)及MMP-9(t對(duì)照組=21.488,t觀察組=37.365,均P=0.000)水平均較治療前降低;且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。
表2 2 組患者治療前后TNF-α、IL-1β 及MMP-9 水平比較(,n=94)
表2 2 組患者治療前后TNF-α、IL-1β 及MMP-9 水平比較(,n=94)
注:* 與本組治療前比較,P<0.05;# 與觀察組比較,P<0.05。TNF-α 腫瘤壞死因子-α;IL-1β 白介素-1β;MMP-9 基質(zhì)金屬蛋白酶-9
治療后,觀察組總有效率(95.74%)高于對(duì)照組(82.97%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.029,P=0.045)。
2 組患者均出現(xiàn)部分藥物不良反應(yīng),但癥狀均為輕度、短暫性,經(jīng)對(duì)癥處理后均獲得良好改善,治療未受影響。觀察組相關(guān)藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.26%,對(duì)照組為8.51%,組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。
表3 2 組治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例(%),n=47]
干眼為眼科常見(jiàn)疾病類型,是由多種原因引起的淚液動(dòng)力學(xué)及質(zhì)量異常,導(dǎo)致眼表?yè)p害和淚液膜不穩(wěn)定。臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果[7]顯示,目前,干眼的發(fā)生率為21%~30%,且老年人發(fā)病率高于年輕人,女性發(fā)病率高于男性。干眼發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,患者如未及時(shí)獲得有效治療,隨著病情的加重可引發(fā)角膜潰瘍,對(duì)視力造成嚴(yán)重影響,甚至失明[8]。
多數(shù)研究者認(rèn)為,淚膜缺乏穩(wěn)定性是導(dǎo)致干眼發(fā)生的主要原因。因此,治療的關(guān)鍵在于重塑健康淚膜,改善受損眼部上皮細(xì)胞自我修復(fù)環(huán)境,加快其修復(fù)速度[9]。目前,臨床上主要選用局部滴眼方式治療干眼。既往研究[10]顯示,給予干眼患者單純西醫(yī)治療,可使患者眼部癥狀獲得一定改善,但總體效果仍有待進(jìn)一步提高。賈海波等[11]認(rèn)為,在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)療法,在癥狀改善方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。本研究采用玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合自擬清目湯治療干眼,在癥狀、臨床指標(biāo)改善及總有效率提高等方面均獲得較理想效果。
干眼,中醫(yī)稱之為“神水將枯”“白澀癥”。認(rèn)為其病因病機(jī)是,機(jī)體長(zhǎng)期氣血虧虛,陰虛燥熱、津液虧損,導(dǎo)致血脈瘀阻,引發(fā)疾病[12],治療以養(yǎng)陰散瘀、清熱解毒為原則。本研究采用自擬清目湯治療干眼,方中金銀花清熱解毒,具有消炎退腫的功效,多用于治療熱毒癥、風(fēng)熱癥;蔓荊子除濕、清利頭目、疏散風(fēng)熱為君藥。決明子潤(rùn)腸通便、清肝明目,用于治療昏暈?zāi)堪?、赤眼多淚、目睛內(nèi)痛;連翹清熱解毒、散結(jié)消腫;決明子潤(rùn)腸通便、清肝明目;密蒙花養(yǎng)肝明目退翳、清熱瀉火,多用于羞明多淚、目赤澀痛、目暗不明;滁菊花護(hù)肝明目、舒筋活血、消熱解毒,多用于目赤腫痛,此4 味共為臣藥。白蒺藜祛風(fēng)明目、平肝解郁,用于肝陽(yáng)眩暈頭痛、肝郁脅痛、目赤腫痛;桑葉清肝明目、疏風(fēng)散熱,用于風(fēng)眼下淚、赤眼、目澀眩赤;蟬蛻疏散風(fēng)熱、明目退翳,用于風(fēng)熱感冒、目赤翳障;黃芩除濕熱、瀉實(shí)火;防風(fēng)勝濕止痛、祛風(fēng)解表;荊芥穗明目、解表散風(fēng),用于頭痛、目澀目眩等癥,此六味共為佐藥。甘草清熱去火,調(diào)和諸藥為使。諸藥合用共奏清熱解毒、養(yǎng)陰散瘀、清肝明目之效,同時(shí)根據(jù)患者病情隨癥加減,可發(fā)揮良好明目退翳功效。
諸多研究[13]表明,炎癥反應(yīng)與干眼發(fā)生存在密切聯(lián)系,IL-1β、TNF-α 均為重要炎性因子,其水平升高表明眼表炎癥反應(yīng)嚴(yán)重,可導(dǎo)致干眼患者病情加重。MMP-9 是眼表細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)或遭受炎癥刺激情況下產(chǎn)生的一種蛋白水解酶。有報(bào)道[14]指出,干眼患者M(jìn)MP-9 水平相比健康者更高,MMP-9 水平升高可對(duì)角膜基質(zhì)層細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p傷,導(dǎo)致患者病情加重?,F(xiàn)代藥理研究顯示,清目湯藥方中,金銀花有良好抗炎作用,可抑制炎癥滲出,又可抑制炎癥性增生;荊芥穗對(duì)急性和慢性炎癥均有不同程度抑制作用,具有較好抗炎作用;黃芩中黃芩苷能夠減少毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO,對(duì)花生四烯酸代謝產(chǎn)生良好調(diào)節(jié)作用,可有效抑制前列腺素E2、白三烯兩者的合成[15]。本研究給予觀察組西藥聯(lián)合清目湯治療后,該組患者M(jìn)MP-9 及IL-1β、TNF-α 水平均低于對(duì)照組,且患者相關(guān)眼部癥狀指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組,治療總有效率高于對(duì)照組。該結(jié)果表明,玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合清目湯治療干眼,能夠更好地改善患者眼部癥狀及異常指標(biāo)。同時(shí),研究中2 組患者均只有少數(shù)患者出現(xiàn)短暫性、輕微藥物不良反應(yīng),且無(wú)明顯差異。由此可知,加用中藥治療不會(huì)增加藥物毒副作用。
綜上所述,給予干眼患者西藥聯(lián)合清目湯治療,可有效改善患者臨床癥狀及異常指標(biāo),提高有效率,且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。