青蒿琥酯治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫作用探討

陸秉文，孫中輕，吳改萍，趙健，熊國吟，謝立科

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion,RVO）是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的全球第二大致盲性視網(wǎng)膜血管病，其繼發(fā)的黃斑水腫（macular edema,ME）是導(dǎo)致患者視力喪失乃至失明的最主要原因[1]。RVO 致病原因及視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫（macular edema secondary to retinal vein occlusion,RVO-ME）發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物玻璃體腔注射是目前西醫(yī)一線治療方法，但具有需反復(fù)注射、價(jià)格昂貴及作用途徑單一等局限性[2]。近年來研究表明，以青蒿琥酯（artesunate,ART）為代表的青蒿素及其衍生物不僅具有抗瘧作用，還具有較強(qiáng)的抑制血管增生、抗炎、調(diào)節(jié)免疫及保護(hù)血腦屏障等作用[3-4]，其強(qiáng)大的多靶點(diǎn)藥理活性在治療RVO-ME 中可能具有潛在治療作用。因此，本文針對(duì)RVO 致病原因、RVO-ME 發(fā)病機(jī)制、ART 潛在作用靶點(diǎn)及ART 治療RVO-ME 的作用進(jìn)行探討。

1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞

RVO 是指由于不同原因引起視網(wǎng)膜靜脈血液回流受阻，繼而導(dǎo)致視網(wǎng)膜出血、缺血、水腫或滲出的一類視網(wǎng)膜血循環(huán)障礙性疾病。2008 年全球30 歲以上人群中RVO 患者總數(shù)約為1600 萬[5]。而根據(jù)最新調(diào)查與推算結(jié)果，截至2015 年，全球30 歲以上人群中RVO 患者總數(shù)已增長至約2800 萬，成為眼科界防治工作中的重點(diǎn)領(lǐng)域[6]。根據(jù)血管阻塞部位及影響范圍，RVO 可大致分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO）、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion,BRVO）及視網(wǎng)膜半側(cè)靜脈阻塞（hemi-lateral retinal vein occlusion,HRVO）。RVO 的常見并發(fā)癥包括ME 和視網(wǎng)膜缺血，而視網(wǎng)膜大面積缺血可引起視網(wǎng)膜、虹膜或房角出現(xiàn)新生血管，晚期可致玻璃體積血甚至新生血管性青光眼。

高血壓病、糖尿病和血脂代謝異常是RVO 眾所周知常見的危險(xiǎn)因素[7]。此外，凝血功能異常性疾病或情況（如V 因子血栓栓塞癥、紅細(xì)胞增多癥、骨髓增生性疾病等）、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、系統(tǒng)性血管炎（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肉芽腫性多血管炎等）、可累及眼部的系統(tǒng)性疾?。ㄈ缂谞钕傧嚓P(guān)眼病等）以及眼眶疾?。ㄈ缪劭裟[瘤等）等全身因素和眼部因素（如青光眼）會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變，由此導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，在眼底出現(xiàn)RVO 表現(xiàn)[8]?？赡艿腞VO 致病因素如下（圖1）。

圖1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞可能的致病因素

2 視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫

RVO-ME 是造成患者視力下降甚至失明的常見原因，而各型RVO 均可導(dǎo)致不同程度的ME，CRVO 導(dǎo)致ME 的發(fā)生率高達(dá)55.9%，BRVO 導(dǎo)致ME 的發(fā)生率為39.3%，而HRVO導(dǎo)致ME 的發(fā)生率為43.3%[9]。關(guān)于RVO-ME 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，靜脈阻塞導(dǎo)致了局部或彌漫的視網(wǎng)膜缺血缺氧損傷、多種炎性介質(zhì)的釋放、視網(wǎng)膜血管通透性增加、視網(wǎng)膜固有的免疫相關(guān)細(xì)胞活化等，其主要結(jié)構(gòu)改變是最終導(dǎo)致的血管內(nèi)皮及外層血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier,BRB）的破壞；黃斑區(qū)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外液體生成和引流平衡被打破，從而造成液體積聚[10]。有很多假說和通路可能參與其中，其中VEGF 和炎癥是最主要的致病途徑[11]。RVO 發(fā)生后，視網(wǎng)膜缺血缺氧誘導(dǎo)VEGF 表達(dá)，VEGF 調(diào)節(jié)血管緊張素和血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的黏附和表達(dá)，其與受體的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化級(jí)聯(lián)，緊密連接蛋白降解，血管通透性增強(qiáng)，液體由血管內(nèi)向組織間隙滲漏，細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，液體積聚，加重視網(wǎng)膜缺血、缺氧[12]。同時(shí)，這些改變進(jìn)一步誘發(fā)炎癥，參與到RVO-ME 的發(fā)生發(fā)展中。炎癥是機(jī)體受到損傷后固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的保護(hù)性反應(yīng)，是啟動(dòng)損傷修復(fù)及維持穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。研究表明，炎癥機(jī)制在ME 的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。RVO 發(fā)生后，視網(wǎng)膜微環(huán)境改變和局部損傷發(fā)生，激活了視網(wǎng)膜固有免疫細(xì)胞（視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞），產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，抑制抗炎機(jī)制，從而破壞BRB。很多RVO患者本身存在動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化即是一種慢性炎癥性疾病，會(huì)上調(diào)炎癥因子表達(dá)[13]。另外，炎癥能促進(jìn)VEGF 的表達(dá)，激活下游信號(hào)通路，加重血管滲漏。

視網(wǎng)膜包含3 種膠質(zhì)細(xì)胞，分別為位于內(nèi)層視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和圍繞在視網(wǎng)膜血管周圍且貫穿全層視網(wǎng)膜Müller 細(xì)胞。這3 種膠質(zhì)細(xì)胞與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinal pigment epithelium,RPE）一起，參與內(nèi)層或外層BRB的形成，維持視網(wǎng)膜微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。RPE 細(xì)胞層是BRB 的重要組成部分，因RPE 細(xì)胞代謝活躍，對(duì)氧含量變化非常敏感，視網(wǎng)膜缺血缺氧環(huán)境誘導(dǎo)RPE 細(xì)胞分泌VEGF 增加，并進(jìn)一步引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，分泌白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-6、IL-8 等炎癥因子[14]。此外，RPE 細(xì)胞產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子和趨化因子，促使小膠質(zhì)細(xì)胞在視網(wǎng)膜下聚集，破壞RPE 細(xì)胞間的緊密連接，加重BRB 的破壞[15]。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為視網(wǎng)膜固有免疫細(xì)胞，生理狀態(tài)下位于血管周圍，可感受其所在位置的微環(huán)境，起免疫監(jiān)控作用。RVO 發(fā)生后，視網(wǎng)膜缺血缺氧，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemo-attractant protein-1,MCP-1）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α）表達(dá)，誘導(dǎo)并激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使其遷移到外層視網(wǎng)膜造成RPE 功能受損，同時(shí)釋放大量炎性介質(zhì)，促進(jìn)白細(xì)胞遷移、細(xì)胞黏附和血管通透性的增加[16]。另外，小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，可抑制視網(wǎng)膜血管周圍抗炎介質(zhì)的合成，從而加重炎癥反應(yīng)[17]。正常情況下，Müller 細(xì)胞貫穿視網(wǎng)膜全層并包繞在視網(wǎng)膜血管表面，維持視網(wǎng)膜內(nèi)水-離子平衡，炎癥可以引起Müller 細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)液體清除減少，造成視網(wǎng)膜水腫。阻塞部位及周圍Müller 細(xì)胞基因表達(dá)發(fā)生變化，促炎因子（如VEGF、氧自由基等）從阻塞部位擴(kuò)散周圍組織，造成反應(yīng)性膠質(zhì)增生[18]；Müller 細(xì)胞膜上的鉀離子通道受到影響，導(dǎo)致鉀離子動(dòng)態(tài)平衡紊亂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[19]；Müller 細(xì)胞受損導(dǎo)致主要存在于Müller 細(xì)胞膜介導(dǎo)水轉(zhuǎn)運(yùn)的通道蛋白，即水通道蛋白-4（aquaporin-4,AQP4）表達(dá)下降，影響生理性排水機(jī)制，造成液體蓄積[20]。此外，在應(yīng)激狀態(tài)下，Müller 細(xì)胞合成和釋放多種增加通透性的細(xì)胞因子（VEGF、MCP-1 等）及其他趨化因子[21]，且其自身也可發(fā)生腫脹，導(dǎo)致BRB 的破壞[22]。RVO-ME 可能的發(fā)病機(jī)制如下（圖2）。

圖2 視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫可能的發(fā)病機(jī)制。VEGF 血管內(nèi)皮生長因子；VEGFR 血管內(nèi)皮生長因子受體；PIGF 胎盤生長因子；NF-κB 核因子κB

RVO-ME 可以通過抗VEGF 藥物注射、糖皮質(zhì)激素或激光光凝治療，其中抗VEGF 藥物玻璃體腔注射是目前西醫(yī)一線治療方法[23]。但抗VEGF 藥物作用途徑較為單一，作用時(shí)間較短，需重復(fù)注射，增加了玻璃體內(nèi)注射并發(fā)癥發(fā)生的概率，且尚存在對(duì)抗VEGF 耐藥的病例。

因此，了解RVO-ME 的病理生理機(jī)制，對(duì)于進(jìn)行正確有效的治療和保存視功能至關(guān)重要；尋找一種針對(duì)病因病機(jī)、多靶點(diǎn)治療，且安全有效、副作用小的治療RVO-ME 的方法具有重要意義及社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。中醫(yī)與西醫(yī)相比，是重視整體觀念的理論醫(yī)學(xué)，更加關(guān)注致病因素作用于人體后所導(dǎo)致的癥狀，即人體正氣對(duì)致病因素的反應(yīng)狀態(tài)，注重調(diào)動(dòng)人體自身的能動(dòng)性和免疫力，達(dá)到有效預(yù)防和治療疾病的目的。因此，具有多靶點(diǎn)藥理活性，“簡、便、效、廉”的中醫(yī)藥在RVO及RVO-ME 的防治中可能發(fā)揮重要的作用，具有極佳的應(yīng)用前景。

3 青蒿素及其衍生物

青蒿素（artimisinin）是一種具有過氧橋結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯類化合物，是我國科研工作者于1971 年在世界上首次研制成功的一種抗瘧疾藥[24]。屠呦呦因在這一領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)而榮獲2015 年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[25]。作為目前最為快速高效的抗瘧疾藥物，青蒿素及其衍生物（artemisinins）自上世紀(jì)90 年代末以來便作為一線抗瘧疾藥而得到廣泛使用。目前臨床應(yīng)用的青蒿素衍生物有5 種：ART、雙氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚和青蒿酮。其中，ART 具有半衰期長、水溶性好、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床。近年來研究發(fā)現(xiàn)，除抗瘧疾作用外，青蒿素及其衍生物還具有廣泛的藥理活性，如抗寄生蟲（血吸蟲、弓形蟲）、抗病毒、抗癌、抗氧化應(yīng)激、抑制血管增生及抑制免疫炎癥等作用[3]。

ART 作為青蒿素衍生物中水溶性較好的一種，可用于靜脈注射或肌肉注射來治療腦型瘧疾和其他重型的瘧疾。世界衛(wèi)生組織第3 版指南指出，以1.75～4 mg/kg 劑量腸外使用ART 時(shí)，該劑量對(duì)人體安全并且可以使ART 能夠特異性地在腦組織中保持較高濃度。有研究顯示，在ART 應(yīng)用1 h 后，大鼠腦組織、脂肪組織、腸道系統(tǒng)以及血漿中的ART 能保持較高濃度，而其他組織中ART 濃度顯著下降，并且神經(jīng)毒性也較為輕微[26]。

ART 強(qiáng)大的多靶點(diǎn)藥理活性在多種疾病的治療中均顯示出良好的治療效果和潛在的應(yīng)用前景。更有學(xué)者將ART 探索用于由2019 年新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus,2019-nCoV）感染引起的肺炎的治療，并通過臨床研究證實(shí)ART 能縮短新冠肺炎患者的治療時(shí)間，改善預(yù)后和清除病原體，不良反應(yīng)少[27]。

因此，了解ART 潛在作用靶點(diǎn)及ART 治療RVO-ME 的作用將為RVO 及RVO-ME 的治療帶來新思路、新方法。

3.1 抑制血管新生

血管新生是指先前已經(jīng)存在于組織的成熟血管在外界作用下生長成新的微血管的過程，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖、遷移、分化、成熟及小管形成等多個(gè)生理過程[28]。異常的血管新生參與腫瘤、風(fēng)濕免疫病及糖尿病的疾病的發(fā)生發(fā)展。青蒿素及其衍生物在細(xì)胞模型和動(dòng)物模型中都顯示出較強(qiáng)的抗新生血管作用，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，而抑制腫瘤細(xì)胞VEGF 的表達(dá)，是其抗腫瘤血管增生的作用機(jī)制之一。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)ART 可抑制Kaposi 肉瘤血管增生[29]；另1項(xiàng)體內(nèi)及體外研究證明ART 可通過下調(diào)VEGF 及其受體KDR/flk-1 的表達(dá)來降低卵巢癌腫瘤組織中的微血管密度，并可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVEC）的增殖與遷移，阻止管樣結(jié)構(gòu)的形成[30]；ART對(duì)VEGF 高表達(dá)的白血病細(xì)胞株K562 細(xì)胞能有效抑制其細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)下調(diào)VEGF 的表達(dá)[31]；體外研究表明ART 可通過抑制VEGF 及胎盤生長因子（placental growth factor,PIGF）的分泌用于肝細(xì)胞癌的治療[32]。近年來研究發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物可作為一種獨(dú)立的抗新生血管藥物，用于除腫瘤以外的新生血管類疾病的治療。ART 對(duì)前交叉韌帶橫斷（anterior cruciate ligament transection,ACLT）誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎具有顯著治療作用，其作用機(jī)制可能與抑制新生血管有關(guān)[33]；體外研究發(fā)現(xiàn)，ART 可通過下調(diào)VEGF 受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）-2、蛋白激酶Cα（protein kinase Cα,PKCα）及血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）的表達(dá)，有效抑制大鼠角膜新生血管的生長[34]；最近的一項(xiàng)臨床研究對(duì)5 名缺血性眼底病患者給予ART 80 μg 玻璃體腔注射，發(fā)現(xiàn)其對(duì)繼發(fā)的角膜、虹膜及視網(wǎng)膜新生血管均有明顯的抑制作用[35]。

3.2 抗炎和免疫調(diào)節(jié)

青蒿素及其衍生物在體內(nèi)外研究中均表現(xiàn)出顯著的抗炎活性和全身免疫調(diào)節(jié)作用，提示其對(duì)慢性炎癥及自身免疫疾病有良好的治療前景。ART 可減少多種炎癥因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α,TNFα）誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β、IL-6 和IL-8[36]。ART 可通過減少Th17 細(xì)胞及增加Treg 細(xì)胞，恢復(fù)Th17/Treg 平衡，減輕慢性移植物抗宿主病（chronic graft-versus-host disease,cGVHD）[37]；且可通過抑制Toll 樣受體（toll like receptor,TLR）4/TNF 受體相關(guān)因子（TNF receptor associated factor,TRAF）6 及下游信號(hào)通路減少脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞增生[38]。最近的臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明ART 對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[39]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[40]、哮喘[41]及潰瘍性結(jié)腸炎[42]均有良好的治療效果。

3.3 神經(jīng)保護(hù)

近年來，核因子κB（nuclear factorκB,NF-κB）被證實(shí)為細(xì)胞內(nèi)參與炎癥反應(yīng)最重要的信號(hào)通路，其作為炎癥鏈的基因開關(guān)，可影響炎癥介質(zhì)基因表達(dá)，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞分泌炎癥因子的關(guān)鍵通路[43]。正常情況下，NF-κB 是以非活性形式，與NF-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase,IκB）α 形成復(fù)合物存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)；當(dāng)被細(xì)胞因子、LPS、蛋白激酶、氧化劑等多種因素激活后，IκBα 迅速泛素化并降解，使NF-κB與IκBα 分離轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與其相應(yīng)的位點(diǎn)結(jié)合激活基因轉(zhuǎn)錄，并誘導(dǎo)下游炎癥因子產(chǎn)生，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，同時(shí)廣泛參與MCP-1、MIP-1 等趨化因子、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1）等黏附分子、凋亡蛋白抑制因子（inhibitor of apotosis family of proteins,IAPs）等抗凋亡蛋白及環(huán)氧合酶（cyclooxygenase,COX）-2、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,iNOS）等酶的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致炎癥；其引發(fā)的炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步刺激NF-κB 的活化，形成炎癥信號(hào)正反饋機(jī)制[44]。在LPS 誘導(dǎo)的原代培養(yǎng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，青蒿素被證實(shí)可以通過減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生增加IκBα 的表達(dá)，從而阻止NF-κB 轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)程[45]。同樣是在LPS 誘導(dǎo)的BV2 膠質(zhì)細(xì)胞中，ART 可通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）通路誘導(dǎo)NF-E2 相關(guān)因子（NF-E2-related factor,Nrf）-抗氧化反應(yīng)原件（antioxidant response element,ARE）信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致下游抗氧化酶，即血紅素加氧酶（heme oxygenase,HO）-1 的上調(diào)，通過調(diào)節(jié)氧化還原平衡實(shí)現(xiàn)抗炎作用[46]。體外研究發(fā)現(xiàn)，ART 還可通過抑制TLR4/髓樣分化的主反應(yīng)（myeloid differentiation primary response,MYD）88 通路來抑制NF-κB 活化[47]。最近的一項(xiàng)體內(nèi)研究結(jié)果表明，ART可通過抑制NF-κB 激活、抑制IL-1β 及TNF-α 表達(dá)、抑制NLRP3 炎性復(fù)合體的活化，從而減輕創(chuàng)傷性性腦損傷（traumatic brain injury,TBI）[48]。

3.4 調(diào)節(jié)血脂

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病的觀點(diǎn)已逐步為越來越多的學(xué)者認(rèn)同，其形成和發(fā)展的各個(gè)階段均有免疫炎性反應(yīng)參與。近年來研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物在多種高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化模型中具有降低血脂和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的作用，其作用機(jī)制可能與其抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[49]。研究結(jié)果表明，ART 能夠明顯減輕兔血漿中膽固醇和甘油三酯的濃度并對(duì)脂肪肝有所緩解[50]。在地鼠高脂模型中，ART 與熊果酸聯(lián)合應(yīng)用可顯著升高載脂蛋白（apolipoprotein,apo）A-1 的表達(dá)，并降低膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的濃度[51]。

3.5 維持血腦屏障

血腦屏障（blood-brain barrier,BBB）是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠防止血液中潛在有害的毒素或病原體進(jìn)入腦組織[52]。ART 因具有親脂性，容易穿過BBB 而在臨床應(yīng)用中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血模型中，ART 可參與啟動(dòng)內(nèi)皮分化基因1（sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1）和下游磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinases,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B,Akt）信號(hào)通路維護(hù)BBB 完整性并改善神經(jīng)功能[53]。

3.6 調(diào)節(jié)腸-腦軸

近年來的研究證實(shí)，大腦和胃腸道之間通過腸-腦軸（gut-brain axis,GBA）的雙向調(diào)節(jié)進(jìn)行聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)引起學(xué)界廣泛關(guān)注的同時(shí)，也為青蒿素及其衍生物的作用機(jī)制研究提供了一條新思路。GBA 是一個(gè)復(fù)雜而龐大的系統(tǒng)，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)組成，涉及BBB 的形成、髓鞘形成、神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞成熟以及行為調(diào)節(jié)等多種神經(jīng)功能過程[54]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群及其副產(chǎn)物可通過循環(huán)系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)刺激和影響免疫及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[55]。ART 被大鼠體內(nèi)研究證實(shí)通過調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制腸道細(xì)菌移位及炎癥反應(yīng)，從而減輕肝硬化損傷[56]。

4 青蒿琥酯治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的潛在作用

RVO-ME 的發(fā)生涉及多種致病因素及復(fù)雜的病理生理機(jī)制。相比作用途徑單一的藥物，具有多靶點(diǎn)藥理活性的青蒿素及其衍生物可能在RVO 及RVO-ME 的治療中具有更大的應(yīng)用前景。圖3 總結(jié)了ART 治療RVO-ME 的潛在靶點(diǎn)及可能作用機(jī)制。

圖3 青蒿琥酯治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫可能機(jī)制。BRB血腦屏障；VEGF 血管內(nèi)皮生長因子；PIGF 胎盤生長因子；NFκB 核因子κB

ART 對(duì)RVO 及RVO-ME 的防治作用可能體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：（1）抑制新生血管作用。ART 通過下調(diào)VEGF、PIGF 的表達(dá)從而減輕BRB的損傷；（2）抗炎作用。ART通過抑制NF-κB 的活化，從而減少促炎癥介質(zhì)的生成及對(duì)BRB 的損傷；（3）神經(jīng)保護(hù)作用。ART 可抑制視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并通過抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡保護(hù)細(xì)胞免受損傷；（4）調(diào)節(jié)血脂。ART 在多種高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化模型中均有降低血脂和預(yù)防動(dòng)脈粥樣斑塊形成的作用，因此可能參與全身血脂調(diào)節(jié)；（5）整體調(diào)節(jié)。ART 可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制腸道細(xì)菌移位及炎癥反應(yīng)，以及提升機(jī)體免疫狀態(tài)，從而減輕視網(wǎng)膜損傷。

綜上，本文認(rèn)為以ART 為代表的青蒿素及其衍生物不僅具有抗瘧疾作用，還可能在眼科血管性疾病，尤其是RVO 及RVO-ME 的防治中發(fā)揮重要作用，具有極大的應(yīng)用前景。具有多靶點(diǎn)藥理活性，且從致病因素、發(fā)病機(jī)制、整體觀念等多方位調(diào)節(jié)，“簡、便、效、廉”的特色中醫(yī)藥將為眼科臨床帶來新思路、新方法。