國內(nèi)外頭孢吡肟不良反應(yīng)綜述

黃玉斌　　李贊東（廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 桂林 541002）

國內(nèi)外頭孢吡肟不良反應(yīng)綜述

黃玉斌李贊東
（廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 桂林 541002）

目的：綜述頭孢吡肟國內(nèi)外報(bào)告的不良反應(yīng)病例，了解其可能產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。方法：檢索2000 -2013年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、ProQuest medical library（PML），Springer Link數(shù)據(jù)庫，對頭孢吡肟的不良反應(yīng)進(jìn)行整理和分析。結(jié)果與結(jié)論：共收集文獻(xiàn)100篇，涉及頭孢吡肟不良反應(yīng)病例801例，不良反應(yīng)共874例次。頭孢吡肟導(dǎo)致的不良反應(yīng)涉及神經(jīng)系統(tǒng)（624/874，71.40%）、皮膚及其附件（132/874，15.10%）、消化系統(tǒng)（76/874，8.70%）等多個(gè)系統(tǒng)，主要發(fā)生在用藥當(dāng)天（306/728，42.03%），均為靜脈給藥，預(yù)后較好。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視頭孢吡肟的不良反應(yīng)。

頭孢吡肟；不良反應(yīng)；綜述

頭孢吡肟屬第四代頭孢菌素類抗菌藥物，影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成和代謝而達(dá)到殺菌作用。其抗菌譜廣，包括大多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，對酶穩(wěn)定，包括某些氨基苷類和耐第三代頭孢菌素的菌株亦有效，臨床主要用于敏感菌所致的各系統(tǒng)感染，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染、敗血癥等。1996年，2 032例患者參加的北美和歐洲頭孢吡肟隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其不良反應(yīng)發(fā)生率為13.8%［1]。本文收集國內(nèi)外臨床報(bào)道的關(guān)于頭孢吡肟不良反應(yīng)的病例，進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)和分析，為臨床提供安全用藥信息。頭孢吡肟是1999 年8月在中國獲得行政保護(hù)，本文檢索時(shí)間從2000-2013年，以關(guān)鍵詞“頭孢吡肟”和“不良反應(yīng)”對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺進(jìn)行檢索，以“cefepime”AND“adverse reaction”對 ProQuest medical library（PML）、Springer Link全文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)129篇，剔除文摘、綜述、實(shí)驗(yàn)研究、重復(fù)等文獻(xiàn)，共入選文獻(xiàn)100篇［11]，涉及頭孢吡肟不良反應(yīng)病例801例，不良反應(yīng)共874例次。其中國外文獻(xiàn)10篇，涉及頭孢吡肟不良反應(yīng)病例 73［l2]例，不良反應(yīng)例次85例次；國內(nèi)文獻(xiàn)90篇，涉及頭孢吡肟不良反應(yīng)病例728例，不良反應(yīng)例次789例次。其中男性360例，女性429例，12例性別不詳。提及有不良反應(yīng)病史的患者有 232例，145例無不良反應(yīng)病史，424例［l3]未提及有無不良反應(yīng)病史或不詳?？山y(tǒng)計(jì)年齡的患者有757例，其中≥65歲的共483例。

1頭孢吡肟不良反應(yīng)概況

1.1在報(bào)道的文獻(xiàn)中，多數(shù)患者用量為每日2～4 g，極少為每日6 g，均為靜脈給藥方法。頭孢吡肟的不良反應(yīng)涉及多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)呈多樣性，通常以一個(gè)系統(tǒng)為主，同時(shí)累及其他系統(tǒng)，表現(xiàn)單一的不良反應(yīng)不多見。不良反應(yīng)累及系統(tǒng)或器官以神經(jīng)系統(tǒng)最多見，其次為皮膚系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。其他不良反應(yīng)包括雙硫侖樣反應(yīng)4例，痛風(fēng)1例，喉頭水腫1例，牙痛1例，懸雍垂水腫1例。頭孢吡肟不良反應(yīng)累及系統(tǒng)或器官分布情況見表1。

表1　　頭孢吡肟不良反應(yīng)累及系統(tǒng)或器官分布

1.2頭孢吡肟不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間可統(tǒng)計(jì)的有728例，用藥當(dāng)天不良反應(yīng)的發(fā)生率最高，占42.03%，其次為用藥第3～ 7（不含7）天，不良反應(yīng)的發(fā)生率位居第二，≥7天的不良反應(yīng)發(fā)生率最低，可見遲發(fā)的不良反應(yīng)較少見。其不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布見表2。

表2　　頭孢吡肟不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布

1.3頭孢吡肟不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸有記錄的有 405例，總體預(yù)后較好，死亡有8例。其中，369例進(jìn)行了及時(shí)停藥并對癥處理，有36例只是及時(shí)停藥，未做相應(yīng)處理。不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況分布見表3。

表3　　不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況分布

2臨床表現(xiàn)及分析

2.1神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

2.1.1神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)根據(jù)本文統(tǒng)計(jì)，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)共624例次，占比位居首位。臨床表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和興奮兩大類癥狀。神經(jīng)抑制臨床表現(xiàn)有：神志不清、意識混亂、昏迷、神情淡漠、反應(yīng)遲鈍、嗜睡等；神經(jīng)興奮臨床表現(xiàn)有：興奮、躁動、言語混亂、肌陣攣、肢體不自主顫動、失眠、癲癇發(fā)作等。嚴(yán)重者出現(xiàn)意識模糊、神志不清、大小便失禁，甚至昏迷狀態(tài)等。

2.1.2頭孢吡肟致神經(jīng)毒性的機(jī)制分析有以下2種可能機(jī)制［2-3]：①競爭性拮抗：頭孢菌素類的β-內(nèi)酰胺環(huán)與神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑γ-氨基丁酸（GABA）受體有相似的結(jié)構(gòu)，競爭性拮抗GABA與其受體結(jié)合，干擾GABA活性或減少其生成，從而抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性，使神經(jīng)元興奮性增加。②血-腦脊液屏障功能不全：一般情況頭孢吡肟不易透過血腦屏障，但當(dāng)腎功能不全時(shí)，通過有機(jī)酸競爭性抑制抗菌素活性轉(zhuǎn)運(yùn)體，使得血腦屏障通透性增高和血漿蛋白結(jié)合率下降，從而導(dǎo)致腦脊液中頭孢吡肟濃度升高，并拮抗GABA而引起神經(jīng)毒性反應(yīng)［4-5]。在腎功能不全患者，頭孢吡肟積蓄，更高的血液-腦脊液可滲透性以及血藥濃度增高導(dǎo)致腦脊液濃度升高，都是產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的因素［4，6]。

2.1.3頭孢吡肟致神經(jīng)毒性的防治老年人腎功能減退，影響體內(nèi)頭孢吡肟的排泄，易發(fā)生蓄積，更易通過血腦屏障，因此腎功能不全的老年患者更易發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)。Ferrara N等［7]指出老年人對頭孢吡肟所致神經(jīng)毒性更敏感。頭孢吡肟所致神經(jīng)毒性大多發(fā)生在腎功能衰竭和老年患者中，對于老年人、腎功能不全患者使用本品時(shí)應(yīng)根據(jù)肌酐清除率（Ccr）和感染程度調(diào)整給藥劑量或給藥頻率。本品最好單獨(dú)使用，必要時(shí)可與有協(xié)同作用而無腎毒性的藥物合用。與氨基苷類、萬古霉素、利尿劑等腎毒性藥物不宜合用，以免損傷腎功能，增加發(fā)生神經(jīng)毒性的可能性。防止加重神經(jīng)毒性的不良反應(yīng)，應(yīng)避免與喹諾酮類藥物合用。必要時(shí)進(jìn)行血液透析、血液灌流等治療。

2.2皮膚及其附件不良反應(yīng)表現(xiàn)

皮膚及其附件不良反應(yīng)共 132例次，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢，皮疹，蕁麻疹，眼睛紅腫，皮膚潮紅，皮膚黏膜潰瘍等，嚴(yán)重者有1例致大皰表皮松懈癥死亡［8]。頭孢吡肟致皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)以皮疹最為多見，經(jīng)停藥及相關(guān)處理后多數(shù)可治愈。臨床使用前，須詳細(xì)詢問有無藥物過敏史，對無過敏史者也可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)引起重視，有醫(yī)院提倡用本藥做皮試；過敏體質(zhì)的患者易出現(xiàn)不良反應(yīng)，護(hù)士在應(yīng)用此藥過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察藥物療效及可能的不良反應(yīng)。

2.3消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

消化系統(tǒng)不良反應(yīng)共76例次（占8.70%），主要癥狀有惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉等。較嚴(yán)重的病例為肝功能異常［9]，導(dǎo)致肝功能異常的機(jī)制尚未清楚，肝功能不全者在使用過程中應(yīng)定期檢查肝功能，密切觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，出現(xiàn)問題及時(shí)處理。

2.4過敏性休克

過敏性休克為過敏反應(yīng)中嚴(yán)重的一種，有9例，其癥狀表現(xiàn)為胸悶、氣促、心悸、寒顫、大汗、神志不清、血壓測不出、四肢冰冷、脈搏微弱、呼吸困難等。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停止用藥，進(jìn)行搶救并對癥治療。頭孢菌素類與青霉素呈現(xiàn)不完全的交叉過敏反應(yīng)，對頭孢菌素過敏者大多數(shù)對青霉素過敏，對青霉素不過敏者也可能對頭孢吡肟過敏。

2.5泌尿系統(tǒng)反應(yīng)

泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)共6例次，主要表現(xiàn)為血尿（++～+++），1例表現(xiàn)急性腎功能衰竭［10]，多為老年人，可能由于老年人各個(gè)臟器功能減低，對藥物的反應(yīng)性差，耐受性亦差，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此臨床醫(yī)生在用頭孢吡肟藥物治療過程中，應(yīng)加強(qiáng)用藥時(shí)與用藥后觀察，出現(xiàn)血尿時(shí)應(yīng)立即停藥，以免造成嚴(yán)重后果［11]。

2.6血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

國內(nèi)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)共4例，表現(xiàn)為凝血功能異常，貧血等。發(fā)生機(jī)制尚未清楚，有報(bào)道分析［12]，高齡為發(fā)生凝血功能異常的可能原因，老年患者易發(fā)生藥物蓄積，導(dǎo)致血藥濃度增加，藥物對維生素K合成受到影響，使機(jī)體維生素K合成減少，進(jìn)而影響凝血因子活性，干擾凝血功能。對于易發(fā)生藥物蓄積的人群，除了需注意頭孢吡肟常見的不良反應(yīng)，還需常規(guī)監(jiān)測其凝血功能。國外血液系統(tǒng)不良反應(yīng)共 15例［13-15]，集中表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少癥。Wong BB等［15]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞減少癥一般出現(xiàn)在頭孢吡肟治療的17～30 d，停藥后血細(xì)胞計(jì)數(shù)即恢復(fù)正常。粒細(xì)胞減少是藥物對骨髓細(xì)胞的直接毒性作用，通過殺傷中性粒細(xì)胞免疫介導(dǎo)的作用和抑制粒細(xì)胞生成，使中性粒細(xì)胞減少。

2.7其他不良反應(yīng)

應(yīng)用具有甲硫四氮唑的頭孢霉素類后使用乙醇制劑會發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。雙硫侖樣反應(yīng)一般出現(xiàn)在喝酒后8～ 10 min，偶有發(fā)生時(shí)間晚的，如在用藥后8 d，因此臨床應(yīng)告知患者在使用頭孢菌素類藥物期間和停藥后7～10 d內(nèi)不要飲酒。

3結(jié)語

頭孢吡肟不良反應(yīng)較多，國內(nèi)外主要為神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，皮膚系統(tǒng)及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)國內(nèi)外發(fā)生率及表現(xiàn)有較大的差別。究其原因，不除外全國抗菌藥物整治前存在不合理使用甚至濫用頭孢吡肟的情況，還可能與年齡、人種和個(gè)體差異等有關(guān)。臨床選擇使用時(shí)，必須重視其不良反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格遵照藥品說明書用藥，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥并進(jìn)行相應(yīng)的處理。加強(qiáng)監(jiān)測，更好地為臨床合理使用該類藥物提供科學(xué)依據(jù)，以保障患者用藥安全、有效。

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A Review on Adverse Reaction of Cefepime at Home and Abroad

Huang Yubin，Li Zandong（Department of Pharmacy，The Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guangxi Guilin 541002，China）

Objective：To review reported adverse reactions of cefepime at home and abroad and understand the possible risk of this product in causing adverse reactions.Methods：The adverse reactions of cefepime were collected and analyzed by retrieving the Chinese journal full-text database，Wanfang Data，ProQuest medical library （PML）and Springer Link.Results&Conclusion：A total of 100 articals were collected，involving in 874 cases of adverse reactions caused by cefepime in 801 patients.The adverse reactions caused by cefepime were related to nervous system（624/874，71.40%），skin and its appendage（132/874，15.10%）and digestive system （76/874，8.70%），and mainly occurred on the date of drug use（306/728，42.03%），all of which，with good prognosis，were caused by intravenous administration.Medical personnel should pay attention to the adverse reactions of cefepime.

Cefepime；Adverse Reaction；Review

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.05.008

黃玉斌，女。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：nxshyb2004@163.com

2015-11-18）