基于數(shù)據(jù)挖掘探討腎陽虛證骨質(zhì)疏松癥用藥規(guī)律

武文潔,裘 越,吳玉芩,高懿秋,熊 韜,喻 嶸

(湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長沙410208)

骨質(zhì)疏松癥是一種由多種原因?qū)е碌墓敲芏群凸琴|(zhì)量下降,骨微結(jié)構(gòu)破壞,繼而以骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險性增加是骨質(zhì)疏松的兩大基本特征。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩類。其中,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是指由除引起原發(fā)性骨質(zhì)疏松外的多種疾病引起的骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥帶來的骨痛、畸形甚至骨折嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥本為腎虛,病久累及腎陽,導(dǎo)致腎陽虧虛,治以強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎、壯腎陽,達(dá)到標(biāo)本兼治。本研究整理了近20年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China national knowledge infrastructure,CNKI)的中醫(yī)藥治療腎陽虛證骨質(zhì)疏松癥相關(guān)文獻(xiàn),以期探討腎陽虛證骨質(zhì)疏松癥方藥規(guī)律,從而為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

檢索CNKI收錄的2000年1月至2019年12月用中醫(yī)藥治療腎陽虛證骨質(zhì)疏松癥文獻(xiàn)(含中西醫(yī)結(jié)合治療文獻(xiàn)),共得200篇,剔除方藥不完整文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)類文獻(xiàn),從中篩選出168篇文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 2000年1月至2019年12月有關(guān)中醫(yī)藥治療腎陽虛證骨質(zhì)疏松癥的臨床研究及基礎(chǔ)研究文獻(xiàn),所選文獻(xiàn)必須有完整方藥記載。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 個人經(jīng)驗(yàn)、個案報道類、綜述類文獻(xiàn);方藥組成不完整的文獻(xiàn);外用方藥;同一作者2篇以上所載相同方的文獻(xiàn)只選取1篇文獻(xiàn);非腎虛型的骨質(zhì)疏松癥文獻(xiàn)。

1.2.3 方劑統(tǒng)計(jì) 基本方根據(jù)兼證加減用藥者,只按一方統(tǒng)計(jì);方名及藥物組成相同者按一方統(tǒng)計(jì);同名方藥組成不同者按多方統(tǒng)計(jì)。

1.2.4 中藥統(tǒng)計(jì) 方劑中基本組成及其加減藥物均予統(tǒng)計(jì)。藥物名稱、功能分類、性味歸經(jīng)參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》所錄藥物進(jìn)行歸類。藥物別稱參照中國知網(wǎng)所錄文獻(xiàn)進(jìn)行歸類、區(qū)分。

1.2.5 數(shù)據(jù)錄入 運(yùn)用EXCEL2003對統(tǒng)計(jì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、整理、審核后,將EXCEL數(shù)據(jù)上傳至古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)。

1.2.6 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)中的數(shù)據(jù)挖掘分析模塊分析經(jīng)規(guī)范化處理后的數(shù)據(jù),含統(tǒng)計(jì)分析(中藥頻次、藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、功效)、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物統(tǒng)計(jì)

共錄入中藥208味,總用藥頻次為1 634,按照藥物出現(xiàn)頻次由高到低排列依次為熟地黃、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、杜仲。見表1。

表1 藥物頻次

2.2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

其中,四氣以溫平為主,五味以甘苦居多,歸經(jīng)以肝、腎、脾為主。見圖1、圖2、圖3。

圖1 藥物四氣分布

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經(jīng)分布

2.3 藥物功效統(tǒng)計(jì)

以強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕、補(bǔ)腎陽為主,這與骨質(zhì)疏松的治療原則契合。見表2。

表2 藥物功效頻次

2.4 中藥配伍分析

2.4.1 中藥配伍的關(guān)聯(lián)分析 采用古今醫(yī)案云平臺集成的關(guān)聯(lián)分析方法對168首處方的中藥配伍規(guī)律進(jìn)行分析。設(shè)定置信度為0.6,支持度為0.1,得到的結(jié)果按提升度由高到低進(jìn)行排列,結(jié)果見表3。由表3可見所有中藥配伍提升度均大于1,說明存在正相關(guān)性且有意義。排名前3的中藥組合為:枸杞子、山藥-山萸肉;枸杞子、山萸肉-山藥;山藥、熟地黃-山萸肉。結(jié)果意義解讀:如枸杞子、山藥-山萸肉的置信度為0.85,表明在所有處方中,以枸杞子、山藥出現(xiàn)為前提,山萸肉同時出現(xiàn)的概率是0.85。支持度為0.1,表明枸杞子、山藥-山萸肉在所有處方中同時出現(xiàn)的概率為0.1,提升度為3.04,指枸杞子、山藥-山萸肉具有相關(guān)性。

表3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4.2 中藥聚類分析 采用古今醫(yī)案云平臺已有的層次分析方法對中藥進(jìn)行聚類分析,設(shè)定前10個中藥進(jìn)行聚類,距離類型選擇歐氏距離,聚類方法選擇最長距離法。結(jié)果表明:前10個中藥首先分成4類,熟地黃為第1類,補(bǔ)骨脂、淫羊藿、骨碎補(bǔ)為第2類,杜仲、當(dāng)歸為第3類,黃芪、茯苓、山萸肉、枸杞子為第4類。第2類和第1類可合并為一大類,第3類和第4類可合并為一大類。其次,每2類可細(xì)分為2小類,第4類可分為3小類,見圖4。

圖4 藥物聚類分析

2.4.3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 采用古今醫(yī)案云平臺數(shù)據(jù)分析挖掘模塊中的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,獲取治療糖尿病醫(yī)案中治療采用的核心方藥組成,見圖5。結(jié)果顯示其藥物組成為:熟地黃、杜仲、山藥、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、肉蓯蓉、黃芪、山萸肉、淫羊藿、丹參、當(dāng)歸、枸杞子、茯苓、白術(shù)。因此,核心方藥組成可認(rèn)為是右歸丸加減而來。

圖5 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)(邊權(quán)重為300)

3 討論

在中醫(yī)學(xué)中,骨質(zhì)疏松癥屬于“骨痿”“骨痹”“骨弱”“骨極”“虛勞”等范疇。從病因看:“姚(廿三歲),精血損傷骨痿,庸醫(yī)都以辛苦藥酒,病不能去,反傳胃口。無治病捷徑,理胃為先。倉廩湯”(出自《徐批葉天士晚年方案真本》卷下),說明骨痿主要是由于精血損傷所致?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》云:“腎氣熱則腰脊不舉,骨枯而髓滅,發(fā)為骨痿”;《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·六節(jié)藏相論篇第九》云:“腎者……封藏之本,精之處也,其華在發(fā),其充在骨”;《血證論》言:“于體主骨,骨痿故屬于腎”;《素問·上古天真論》言:“七八,肝氣衰,筋不能動……腎臟衰,形94體皆極……五臟皆衰,筋骨懈墮”;《素問·痿論》云:“脾主身之肌肉,脾健則四肢強(qiáng)勁”“陽明者,五臟六腑之海,主潤宗筋,宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也”。由此可知,中醫(yī)理論認(rèn)為,骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵病機(jī)是腎虛骨骼失養(yǎng)為本,脾弱肝虛為標(biāo)。

本研究收集了CNKI有關(guān)中醫(yī)藥治療腎陽虛證骨質(zhì)疏松癥的有效處方,通過古今醫(yī)案云平臺對其組方思路及用藥特點(diǎn)進(jìn)行分析。藥物頻次排前5位的中藥為熟地黃、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、杜仲,功效以強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕、補(bǔ)腎陽為主,熟地黃在所有處方中出現(xiàn)的頻次為80次,占比47.62%,其次是淫羊藿、骨碎補(bǔ)。熟地黃性溫味甘,具有益精填髓、滋補(bǔ)陰血的功效。研究發(fā)現(xiàn),熟地黃中含有的梓醇、地黃苷等成分可減少骨丟失從而起到抗骨質(zhì)疏松的作用[2],熟地黃中的梓醇[3]在某種程度上對體外培養(yǎng)SD大鼠成骨細(xì)胞有較明顯的增殖、分化及成骨作用。淫羊藿又名仙靈脾,李中梓《雷公炮制藥性解》云:仙靈脾入腎,而主絕陽之證,其為補(bǔ)也明甚。其性味辛甘、溫,入肝、腎經(jīng),具有補(bǔ)腎壯陽、祛風(fēng)除濕之效?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈谌肥黾?“……因而強(qiáng)力,腎氣乃傷,高骨乃壞。凡陰陽只要,陽密乃固……”,由此可見,腎主骨生髓,腎虛尤其是腎陽虛極大程度影響著骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展?！端幮哉摗酚涊d骨碎補(bǔ)“主骨中毒氣,風(fēng)血疼痛,五勞六極,口手不收,上熱下冷”,骨碎補(bǔ)味苦溫,歸肝腎經(jīng),具有療傷止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨、消風(fēng)祛斑的功效[4]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),骨碎補(bǔ)中的黃酮、三萜等成分在抗骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折損傷修復(fù)、抗關(guān)節(jié)炎等方面發(fā)揮著極其重要的作用[5]。研究表明,骨碎補(bǔ)中的黃酮對骨質(zhì)疏松的超微結(jié)構(gòu)和脯氨酸羥化程度有改善作用[6]。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載當(dāng)歸“味甘,溫,主咳逆上氣,溫虐,寒熱”,具有活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效。研究表明,生當(dāng)歸及其不同炮制品通過恢復(fù)谷胱甘肽代謝通路、多種氨基酸及核苷酸代謝的補(bǔ)血機(jī)制干預(yù)血虛[3]。實(shí)驗(yàn)證實(shí),一定濃度范圍的當(dāng)歸多糖可促進(jìn)體外人成骨細(xì)胞增殖,這也為治療骨質(zhì)疏松癥提供理論依據(jù)[7]。

從藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)可看出,四氣以溫平為主,五味以甘居多,主要入肝、腎、脾經(jīng)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:寒者熱之,熱者寒之。對于腎陽虛證骨質(zhì)疏松癥,其本質(zhì)是腎虛,久病損及陰陽,最先受損的是腎陽,故選用溫性藥物,可補(bǔ)益腎陽;甘味藥物能補(bǔ)、能和、能緩,可最大程度鼓動陽氣,充養(yǎng)全身,既可補(bǔ)益腎陽,又可緩解因腎精不足而致筋骨失養(yǎng)產(chǎn)生的疼痛感?！夺t(yī)經(jīng)精義》云:“腎藏精,精生髓,故骨者,腎之合也”,腎精充足,則骨髓充盈,骨骼充實(shí)有力;脾主肌肉,脾氣健運(yùn),方能營養(yǎng)肌肉,充養(yǎng)骨髓;肝藏血,腎藏精,精血同源,促進(jìn)“腎主骨”,《素問·五氣生成篇》載:“肝之合筋也,其榮爪也”,骨之余為爪,肝氣充足與否,直接關(guān)系筋膜是否堅(jiān)韌,肝主疏泄,可助脾之運(yùn)化,促進(jìn)氣血生化。

中藥配伍的關(guān)聯(lián)分析表明,臨床應(yīng)更多關(guān)注枸杞子、山藥、山萸肉、熟地黃等藥物之間的配伍使用,枸杞子(補(bǔ)陰藥)、山藥(補(bǔ)氣藥)-山萸肉(收澀藥);枸杞子、山萸肉-山藥;山藥、熟地黃(補(bǔ)血藥)-山萸肉是關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較大的前3對組合,上述藥物通過相須、相使達(dá)到補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨的功效,其中“枸杞子、山藥-山萸肉”藥對排在首位,兼顧補(bǔ)益和收澀之功。

通過中藥聚類分析可知,第1組為熟地黃,熟地黃可補(bǔ)益肝腎,其主要通過促進(jìn)骨形成,抑制骨量丟失,使破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間達(dá)到動態(tài)平衡,進(jìn)而起到抗骨質(zhì)疏松的作用[8],有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),熟地黃通過抑制骨破壞,從而延緩去卵巢大鼠骨量丟失,從而防治骨質(zhì)疏松癥[9]。第2組為補(bǔ)骨脂、淫羊藿、骨碎補(bǔ),補(bǔ)骨脂性辛、大溫,白飛霞《方外奇方》云:“破故紙(補(bǔ)骨脂)屬火,收斂神明,能使心包之火與命門之火相通,故元陽堅(jiān)固,骨髓充實(shí)……”,輔以淫羊藿補(bǔ)腎陽、骨碎補(bǔ)續(xù)折傷補(bǔ)骨碎。第3組為杜仲、當(dāng)歸,杜仲可溫補(bǔ)腎陽、強(qiáng)壯筋骨,當(dāng)歸活血補(bǔ)血,二者合用,腎陽推動精血運(yùn)行,對于治療腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松癥療效顯著。第4組為黃芪、茯苓、山萸肉、枸杞子,黃芪為補(bǔ)氣要藥,“氣為血之帥,血為氣之母”,骨質(zhì)疏松癥與腎虛、脾虛密切相關(guān)。脾虛無法運(yùn)化水谷,故后天之精不能滋養(yǎng)先天之腎精,以致筋骨失養(yǎng),促成骨質(zhì)疏松形成,運(yùn)用黃芪契合骨質(zhì)疏松癥補(bǔ)脾益氣的基本法則?，F(xiàn)代研究表明,黃芪內(nèi)的活性成分可直接參與骨代謝,還間接通過消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等影響骨微環(huán)境,調(diào)節(jié)骨代謝[10]。茯苓健脾滲濕,為淡滲利濕之品,其性味甘平,平補(bǔ)陽氣,可健脾、生氣、生血,進(jìn)而鼓動機(jī)體陽氣充養(yǎng)全身。山萸肉收澀固脫,枸杞子補(bǔ)益肝腎,一補(bǔ)一收,加強(qiáng)固益腎精的功效,從而充養(yǎng)筋骨。

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析可知,核心方藥組成為熟地黃、杜仲、山藥、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、肉蓯蓉、黃芪、山萸肉、淫羊藿、丹參、當(dāng)歸、枸杞子、茯苓、白術(shù),可以認(rèn)為是右歸丸加減而成,主要功效是溫補(bǔ)腎陽、填精益髓。右歸丸出自張景岳《景岳全書·卷五十一》,言其:“此益火之劑也,凡命門之陽衰陰勝者,宜此方加減主之”。近年來,在對體外培養(yǎng)的細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),右歸丸在無抑制Sclerostin蛋白表達(dá)作用下對成骨細(xì)胞有促增殖作用[11]?，F(xiàn)代研究表明,運(yùn)用右歸丸加減治療骨質(zhì)疏松癥,骨吸收指標(biāo)明顯下降,骨形成指標(biāo)降低,骨密度較治療前增高,具有顯著抗骨質(zhì)疏松作用[12]。高舉會等[13]發(fā)現(xiàn),右歸丸可以誘導(dǎo)BMSCs內(nèi)Shh、Ptc、Gli1蛋白的表達(dá)從而有效治療骨質(zhì)疏松。

本研究運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺分析治療腎陽虛證骨質(zhì)疏松癥用藥規(guī)律,從數(shù)據(jù)信息化角度展現(xiàn),以多維度數(shù)據(jù)形式將治療骨質(zhì)疏松癥的辨證思想及用藥規(guī)律等隱性知識顯化[14]?；诠沤襻t(yī)案云平臺總結(jié)出治療腎陽虛證骨質(zhì)疏松癥用藥以強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕、補(bǔ)腎陽為主,藥物歸經(jīng)以肝、腎、脾為主,充分體現(xiàn)了肝腎虧虛為主的辨證思想?；谀I陽虛證方藥分析,能夠?qū)Ω纳乒琴|(zhì)疏松在一定程度上發(fā)揮臨床指導(dǎo)作用,但本研究也存在著腎陽虛證型規(guī)范運(yùn)用的局限性、數(shù)據(jù)挖掘時間跨度偏小等不足,因而本研究結(jié)果僅作為參考。