岳仁宋教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)用藥規(guī)律

張會擇,彭楊梅,岳仁宋

(成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,四川 成都610072)

甲狀腺結(jié)節(jié)(thyroid nodules,TN)屬中醫(yī)學癭瘤范疇,指各種病因致甲狀腺細胞異常生長,從而在甲狀腺局部形成硬度和組織結(jié)構(gòu)異常的團塊,包括增生性甲狀腺腫、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、腫瘤性結(jié)節(jié)、囊性結(jié)節(jié)、炎癥性結(jié)節(jié)等多種類型,其發(fā)生發(fā)展與基因、自身免疫、電離輻射、年齡等因素密切相關[1]。由于現(xiàn)代社會生活方式、長期不良情志刺激及現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展使TN的發(fā)病率呈上升趨勢。研究表明,通過超聲檢查,在隨機人群中TN的檢出率可高達67%[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為良性結(jié)節(jié)定期隨訪觀察,無需特殊處理,少數(shù)結(jié)節(jié)可采用手術(shù)、放射性碘、促甲狀腺激素抑制治療等方法,但均存在一定副作用[3]。四川省名中醫(yī)岳仁宋教授長期從事中醫(yī)藥防治內(nèi)分泌代謝疾病的臨床及基礎研究,其治療TN臨床經(jīng)驗豐富,遣方用藥獨具特色,療效頗佳。本研究通過系統(tǒng)收集、整理岳教授治療TN的處方以建立處方、藥物數(shù)據(jù)庫,運用數(shù)據(jù)挖掘方法,探索總結(jié)其治療TN的用藥規(guī)律,以傳承名中醫(yī)臨床經(jīng)驗及學術(shù)思想,為TN的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究以2019年9月-2020年9月岳仁宋教授在成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診所開處方為數(shù)據(jù)來源,篩選西醫(yī)診斷為TN的首診處方。

1.2 納入標準

收集:①藥物名稱、劑量及劑數(shù)記載明確且療效顯著的處方;②內(nèi)服中藥處方。

1.3 排除標準

排除:①藥物名稱、劑量及劑數(shù)等處方信息記載不明確的處方;②非內(nèi)服中藥處方。

1.4 建立處方藥物數(shù)據(jù)庫

共納入岳仁宋教授治療TN的首診處方99首,由雙人錄入、審核處方藥物數(shù)據(jù),建立TN處方藥物數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

依據(jù)2020年版《中國藥典》[4]對中藥名稱、性味及歸經(jīng)進行統(tǒng)一及規(guī)范,若中藥未被收錄于《中國藥典》中,則參考張廷模教授主編、中國中醫(yī)藥出版社出版的“十五”七年制規(guī)劃教材《臨床中藥學》[5]進行規(guī)范。中藥功效分類則按照《臨床中藥學》進行統(tǒng)一。

1.6 數(shù)據(jù)分析

運用Microsoft Excel 2010軟件對中藥功效、藥性、藥味、歸經(jīng)等進行頻數(shù)及頻率分析,得出岳教授治療TN的高頻中藥;采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法進行關聯(lián)規(guī)則分析,并繪制關聯(lián)規(guī)則復雜網(wǎng)絡圖,對強鏈接關系及中等鏈接關系運用Cytoscape 3.7.2軟件進行可視化展示;采用IBM SPSS Statistics 23.0軟件對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析,總結(jié)岳教授治療TN的常用藥物組合。

2 結(jié)果

2.1 高頻中藥統(tǒng)計分析

99首處方中共運用了168味中藥,累計用藥總頻數(shù)為1 446次。運用頻次≥19次的前20味藥物累積頻數(shù)占用藥總頻數(shù)的52.42%。運用頻數(shù)最多的前6味中藥依次是甘草(75,5.19%)、柴胡(66,4.56%)、法半夏(65,4.50%)、大棗(55,3.80%)、黃芩(51,3.53%)、黨參(47,3.25%)。見表1。

表1 高頻中藥統(tǒng)計

2.2 藥物功效統(tǒng)計分析

對168味中藥進行功效分類統(tǒng)計,共涉及20種功效。運用頻數(shù)最多的前6類,分別是補虛藥(400,27.66%)、解表藥(179,12.38%)、化痰藥(177,12.24%)、清熱藥(171,11.83%)、行氣藥(117,8.09%)、利濕藥(81,5.60%),前6類藥物頻數(shù)占用藥總頻數(shù)的77.80%。見表2。

表2 藥物功效統(tǒng)計

2.3 藥性統(tǒng)計分析

對168味中藥的藥性進行統(tǒng)計,共涉及8種藥性,1味中藥對應1個藥性,經(jīng)統(tǒng)計共出現(xiàn)1 446次藥性。累計頻數(shù)最多的前4類藥性依次是溫(462,31.95%)、平(373,25.80%)、寒(244,16.87%)、微寒(243,16.80%),前4類藥性頻數(shù)占藥性總頻數(shù)的91.42%。見圖1。

圖1 藥性統(tǒng)計

2.4 藥味統(tǒng)計分析

對168味中藥的藥味進行統(tǒng)計,共涉及10種藥味,由于1味中藥可對應多種藥味,經(jīng)統(tǒng)計共出現(xiàn)2 220次藥味。累計頻數(shù)最多的前4類藥味依次是甘(627,28.24%)、辛(611,27.52%)、苦(552,24.86%)、咸(108,4.86%),前4類藥味頻數(shù)占藥味總頻數(shù)的85.48%。見圖2。

圖2 藥味統(tǒng)計

2.5 歸經(jīng)統(tǒng)計分析

對168味中藥的歸經(jīng)進行統(tǒng)計,涉及歸經(jīng)12種,1味中藥可對應多種歸經(jīng),經(jīng)統(tǒng)計共出現(xiàn)歸經(jīng)3 974次。最為常見的6類歸經(jīng)依次是肺經(jīng)(819,20.61%)、脾經(jīng)(754,18.97%)、肝經(jīng)(561,14.12%)、胃經(jīng)(558、14.04%)、心經(jīng)(436,10.97%)、腎經(jīng)(292,7.35%),前6類歸經(jīng)頻數(shù)占歸經(jīng)總頻數(shù)的86.06%。見圖3。

圖3 歸經(jīng)統(tǒng)計

2.6 關聯(lián)規(guī)則分析

運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對168味中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析。建立“TN處方藥物Excel(源)→類型(字段選項)→網(wǎng)絡(圖形)”數(shù)據(jù)流,繪制關聯(lián)規(guī)則復雜網(wǎng)絡圖,鏈接越粗,則提示藥物之間的關聯(lián)越強,網(wǎng)絡圖提示柴胡、黃芩、法半夏、黨參、大棗、甘草等藥物之間有較強的關聯(lián),見圖4。將15種強鏈接關系及64種中等鏈接關系運用Cytoscape 3.7.2軟件進行可視化展示(圖5),圖中20個節(jié)點代表20種中藥,79條邊代表79種鏈接關系,節(jié)點面積越大、顏色越深則與其他藥物之間的連接越多,提示藥物在網(wǎng)絡中的作用越重要;邊越粗、顏色越深提示兩味藥物的共現(xiàn)強度越高。再建立“TN處方藥物Excel(源)→類型(字段選項)→Apriori關聯(lián)分析算法(建模)”數(shù)據(jù)流,深度搜索168味中藥之間的關聯(lián)規(guī)則,以最低條件支持度10、最小規(guī)則置信度80、最大前項數(shù)2、提升度≥1為挖掘條件,共得到置信度為100%的關聯(lián)規(guī)則19項,見表3。

表3 關聯(lián)規(guī)則分析

圖4 關聯(lián)規(guī)則復雜網(wǎng)絡展示

圖5 鏈接關系(15種強鏈接及64種中等鏈接)展示

2.7 聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 23.0軟件對頻次前40位的中藥進行系統(tǒng)聚類分析,聚類方法選擇組間聯(lián)接,測量方法選擇皮爾遜相關性,共得到聚類組合12個(C1-C12),聚類結(jié)果詳見圖6、表4。

圖6 中藥聚類譜系

表4 中藥聚類組合

3 討論

通過對岳教授所用高頻中藥的統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)岳教授治療TN的前6味藥物均出自仲景的小柴胡湯。岳教授認為甲狀腺居肝經(jīng)循行之所,其不但腺體血流豐富,而且所分泌之甲狀腺激素具有溫煦、推動、激發(fā)之用,故其體為陰而用屬陽;秉少陽風木升生之性,喜調(diào)達而惡抑郁[6]。若少陽失和,情志拂郁不舒,則甲狀腺之氣失于調(diào)達,氣滯、痰濁、瘀血互結(jié),蘊郁頸部肝脈而為TN。因此岳教授常首選小柴胡湯以調(diào)和少陽,方中核心藥物柴胡、黃芩調(diào)和少陽樞機,疏達肝膽氣機,暢通三焦通道,為解TN氣滯、痰凝、血瘀錯雜之態(tài)的基礎方。其余主要為化痰利濕(茯苓、浙貝母、薏苡仁)、益氣補血(白術(shù)、當歸、白芍)、行氣解郁活血(合歡花、香附、厚樸、川芎、枳實)、散結(jié)消瘰(芥子、麻黃、牡蠣)等藥物。

通過藥物的功效分類統(tǒng)計可知,用藥頻率最高的是補虛藥。TN有形屬陰,正虛不勝邪、陽衰不制陰,則氣化不利、陰邪凝聚而為結(jié)節(jié)?！端貑枴ぴu熱病論》曰:“邪之所湊,其氣必虛?！毙皻饨Y(jié)于頸部,則必有正氣不足于內(nèi),故岳教授注重選用補虛藥以扶助人體之氣血陰陽,鼓舞人體之氣化功能,以助TN有形實邪之消散。補虛藥中又以甘草、大棗、黨參、白術(shù)補氣為主。因氣為津血之統(tǒng)帥,氣可助津血之運行,氣旺則流津暢血以助痰凝、血瘀之解除。祛邪藥物中解表藥非為解表而設,而取其辛行氣血、活潑氣機之功;化痰藥、利濕藥、行氣藥、活血化瘀藥合助氣、津、血之運行,共解其結(jié)聚停滯之勢。岳教授注重清熱藥及安神藥在TN治療中的運用。TN初起,多肝氣不舒,郁而化火,煉液為痰,痰火結(jié)聚而為癭瘤,故常以黃芩、梔子清泄肝膽之郁火;夏枯草、連翹解散膠固之痰結(jié);生地黃、玄參、牡丹皮清降虛火之上炎;若熱毒壅聚,則入白花蛇舌草、敗醬草、忍冬藤等解毒清熱消腫。TN患者多情懷不暢,神志不安,故岳教授喜用合歡花、合歡皮、梅花等安神解郁之品以調(diào)神助眠[7]。通過分析藥物的性味歸經(jīng),發(fā)現(xiàn)藥性多為溫、平、寒,藥味以甘、辛、苦、咸最為常見,歸經(jīng)以肺、脾、肝、胃為主。甘溫補肺脾之氣,辛溫行氣活血,苦寒瀉肝膽之火,咸寒軟堅消結(jié)。肺主治節(jié),主宣發(fā)肅降,主一身之氣,上焦氣機暢通則氣、津、血運行如常;《素問·至真要大論》言:“諸氣膹郁,皆屬于肺”,氣機之郁結(jié)皆與肺之失常相關,故岳教授多選入肺經(jīng)之藥以調(diào)補肺之功能。肝主疏泄,調(diào)暢周身氣機,肝升肺降,則氣機升降有序。脾為后天之本,主運化水濕,肺通調(diào)水道,為水之上源,肺脾協(xié)調(diào),則水液周行全身。肺、脾胃、肝運轉(zhuǎn)協(xié)調(diào),氣、津、血流行通泰而不致凝結(jié),則使癭瘤漸趨消散。由此可見,岳教授治療TN以辨證為首要,注重肺、脾胃、肝等臟腑功能之調(diào)節(jié),扶正與祛邪兼施,扶正多從益肺脾之氣著手,祛邪則從化痰、利濕、清肝、行氣、活血等方面解散癭瘤實邪之壅聚。

從關聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果中可看出,藥物組合多出自小柴胡湯、逍遙散及消瘰丸,并多麻黃、芥子及合歡花等藥。小柴胡湯中柴胡、黃芩開少陽氣郁,半夏、生姜溫化水飲,人參、大棗、甘草補氣健中,合用則補瀉兼顧,氣郁得開,痰飲得化,正虛得補,適用于TN肝郁痰阻兼正虛之證;逍遙散中柴胡、薄荷疏肝郁,白術(shù)、茯苓、甘草、生姜健脾氣,當歸、白芍養(yǎng)肝血,主肝郁血虛脾弱之證;消瘰丸則化痰散結(jié)以治其標。麻黃輕用,辛溫散寒破滯,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“破癥堅積聚”;芥子重用,辛溫可搜剔皮里膜外之頑痰,二藥是岳教授根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》“堅者削之”“結(jié)者散之”思想從王維德所創(chuàng)陽和湯中所凝練的針對TN有形實邪積聚的常用藥,切中TN頑痰結(jié)聚之基本病機。合歡花入肝以解郁,入心而安神;TN患者多屬氣郁質(zhì),而確診該病之后,情志抑郁更甚,岳教授常用合歡花、梅花等花類藥愉悅患者情志,達疏肝郁、安心神之效。

系統(tǒng)聚類分析共得到12個聚類組合。C1威靈仙辛溫可宣通十二經(jīng)脈,《雷公炮制藥性解》謂其主“久積癥癖”,具破積消癥之效;楮實子補腎精而利水邪,合用則通絡消癥,滲邪補腎,適用于TN久積而腎虛之證。C2為消瘰丸加味,麻黃、芥子益消瘰丸化痰之功以助癭瘤結(jié)聚之消散,莪術(shù)、土鱉蟲破血滯、逐瘀結(jié)、消癥積,合用則共奏滌痰祛瘀通絡之功,主癭瘤痰瘀互結(jié)之證。C3為薏苡附子敗醬散化裁,白花蛇舌草苦寒清熱、解毒消腫,敗醬草清熱解毒、祛瘀活血,薏苡仁利濕消癰,三藥合用以達解毒清熱消癰之效,適用于癭瘤熱毒壅盛之證。C4合歡花安神解郁,梅花行氣開郁,二花合用助解少陽之郁滯。C5即為小柴胡湯原方。C6為半夏厚樸湯加減,氣行則津行,故加枳實、陳皮、枳殼、桔梗理氣之類升降氣機以助周身氣津之運行,并助化痰散結(jié)之功,適用于TN痰氣交阻之證。C7出自蒼附導痰湯,香附疏肝行氣,蒼術(shù)燥濕健脾,二藥合用增行氣化痰之力。C8出自芎芷石膏湯,川芎為血中氣藥而活血行氣,白芷辛溫宣氣行血,氣血通利助癭瘤之消散。C9出自逍遙散,為疏肝健脾養(yǎng)血之組合。C10出自丹梔逍遙散,功效清肝瀉火。C11熟地黃補血滋陰益精以扶助正氣,《本草綱目》明載其“通血脈”,具通利血脈郁滯之力,寓“上病下治”之理[8],腎之經(jīng)脈循于喉嚨,下焦腎精得充,則可推動氣化,流通血脈,助TN之解散,主腎虛夾瘀之證。C12首烏藤入心肝滋陰養(yǎng)血以安神,《本草從新》言其“行經(jīng)絡,通血脈”。C11與C12均為功兼補瀉之藥。從上述12個聚類組合可看出岳教授治療TN用藥博采各家經(jīng)驗,對藥物基本性能的認識多遵歷代本草之論,在辨證論治原則指導下,注重調(diào)節(jié)氣機升降與祛除痰濁、瘀血等邪氣,從而實現(xiàn)消癭散結(jié)之目的。岳教授認為TN正氣不足為根本,初期肝郁化火,灼津煉液為痰,痰火搏結(jié),甚則熱毒壅聚,加之久病多虛、瘀;中后期多見痰瘀互結(jié)兼脾腎不足。其針對氣滯、郁火、痰濁、瘀血、熱毒、氣虛、腎虛等不同病理因素靈活化裁相應的藥物組合,確立行氣解郁、清肝化痰、清熱解毒、滌痰祛瘀、化痰活血補腎等治療法則,并根據(jù)各種病理因素之輕重及兼夾而辨證遣派相應藥物。

通過對岳仁宋教授治療TN的用藥規(guī)律研究,發(fā)現(xiàn)其遣方用藥頗具特色,處方博采眾家之長,小柴胡湯、逍遙散、半夏厚樸湯、消瘰丸、越鞠丸、半夏厚樸湯等靈活辨證應用;選藥遵《神農(nóng)本草經(jīng)》為首的歷代本草方書之旨,拓展散結(jié)藥物的選擇范圍,豐富了TN的治療手段。岳教授認為TN病情多不單純,常多種病理因素錯雜為患,正氣不足為本,早期氣滯痰火郁結(jié),中后期痰瘀互結(jié)兼脾腎虧虛,屬虛實兼夾之證,故其治療TN多扶正與祛邪并舉,針對不同病程階段、病理因素之兼夾辨證化裁。岳教授治療TN的臨證用藥經(jīng)驗及學術(shù)思想,對臨床辨治TN具有較高指導意義。