非酒精性脂肪性肝病在研新藥的進(jìn)展

徐 昆，張 旭，李 瑛，胡振斌

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，南寧 530222；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝病一區(qū)，南寧 530023

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以無長(zhǎng)期飲酒的情況下肝臟脂肪積累過多為特征的疾病，是全球范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因，影響世界約25%的人口[1]。NAFLD的組織學(xué)范圍從單純性脂肪變性或非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)到非酒精性單純性脂肪性肝炎(NASH)，發(fā)展為晚期肝纖維化、肝硬化和肝癌[2]。隨著肥胖、糖尿病、高脂血癥和心血管疾病的發(fā)病率上升，NAFLD作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)正變得越來越普遍，全球NAFLD患病率在不久的將來將進(jìn)一步提高。盡管存在著巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，但尚無批準(zhǔn)用于治療的藥物。當(dāng)前的指南將改變生活方式作為一線干預(yù)，但是在現(xiàn)實(shí)世界中，生活方式的干預(yù)難以獲得持久的效果[3]。隨著對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，眾多針對(duì)不同途徑和靶標(biāo)的新藥正在研制中，現(xiàn)將其綜述如下。

1 代謝調(diào)節(jié)劑

1.1 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑 PPAR是核激素受體家族中的配體激活物，包含三種亞型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ[4]。PPAR在脂質(zhì)代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、肥胖，以及其他生理過程(如炎癥、分化和增殖)中起關(guān)鍵作用。其中激活的PPARα可降低甘油三酯水平并參與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，PPARγ的激活引起胰島素致敏并增強(qiáng)葡萄糖代謝，而PPARβ/δ的激活則增強(qiáng)脂肪酸代謝[5]。

Elafibranor是正在開發(fā)中的用于治療NAFLD 的PPARα/δ組合激動(dòng)劑。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[6]中，Elafibranor可導(dǎo)致小鼠促炎基因(IL-1β、TNFα)和涉及纖維形成的基因(TGFβ、組織金屬蛋白酶抑制因子2)肝表達(dá)顯著降低，而該基因的轉(zhuǎn)錄作用正依賴于PPARα/δ。胰島素抵抗是NAFLD發(fā)展中的關(guān)鍵因素，有研究[7]表明，Elafibranor在患有T2DM的NASH患者中，可不同程度改善糖化血紅蛋白(HbA1c)和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)水平。慢性高脂血癥導(dǎo)致的甘油三酯積累是NAFLD發(fā)病機(jī)理中又一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)[8]證實(shí)了Elafibranor對(duì)血清脂質(zhì)的降低呈劑量依賴性，在試驗(yàn)中Elafibranor表現(xiàn)出了良好的安全性，常見的不良反應(yīng)是血清肌酐升高，但在停止治療后可恢復(fù)至正常水平，且沒有發(fā)生腎功能不全。正在進(jìn)行的3期臨床研究旨在評(píng)估其長(zhǎng)期療效和安全性。

Ianifibranor是新一代的Pan-PPAR激動(dòng)劑，可激活所有三種亞型，使其有可能解決NASH的所有病理特征，即炎癥、脂肪變性和纖維化[9]。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的2b期臨床試驗(yàn)[4]中，比較了Ianifibranor和安慰劑治療247例患有肝脂肪變性及中重度炎癥的NASH患者的效果和安全性。與接受安慰劑的患者相比，接受高劑量治療的患者中，有31%的患者脂肪性肝炎活性降低，NASH緩解，纖維化消退明顯，血糖控制和脂質(zhì)分布情況明顯改善，安全性和耐受性良好。Ianifibranor對(duì)肝臟組織學(xué)改善，炎癥控制都明顯優(yōu)于其他單/雙PPAR激動(dòng)劑，這使其臨床應(yīng)用前景更加廣闊。

MSDC-0602K是一種PPARγ保留的噻唑烷二酮類藥物，與線粒體丙酮酸載體相互作用并抑制其活性，且能降低PPARγ介導(dǎo)的副作用的風(fēng)險(xiǎn)[10]。在一項(xiàng)已完成的2b期研究[11]中，評(píng)估了MSDC-0602K在NASH患者中的安全性、耐藥性和療效。研究顯示，所有MSDC-0602K組的空腹血糖和HbA1c在6個(gè)月時(shí)都有顯著改善。125 mg和250 mg組的ALT與AST也顯著降低。除了體質(zhì)量增加外(250 mg組增加2.28 kg)，沒有其他安全隱患。2020年，將啟動(dòng)第三階段研究。

Seladelpar是一種選擇性PPARα/γ激動(dòng)劑，在小鼠模型中可改善胰島素敏感性和脂肪性肝炎。在一項(xiàng)雙盲、2期臨床試驗(yàn)[12]中，171例NASH患者接受三種劑量的Seladelpar治療，與安慰劑相比，各組脂肪含量下降不明顯，但是其ALT和GGT水平呈顯著的計(jì)量依賴型降低。不過由于在第52周治療結(jié)束后的肝活檢中發(fā)現(xiàn)存在非典型的界面性肝炎，Seladelpar在NASH的臨床開發(fā)中已經(jīng)停止。

1.2 法尼醇衍生物X受體(FXR)激動(dòng)劑 FXR屬于配體激活轉(zhuǎn)錄因子核受體家族成員，具有典型的核受體結(jié)構(gòu)。FXR在多個(gè)器官組織中均有表達(dá)，但在肝臟中表達(dá)量最為豐富[13]。FXR通過抑制膽酸的合成、結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)其代謝，是體內(nèi)膽酸平衡的主要調(diào)節(jié)者，也可通過調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控多種代謝途徑，具有治療癌癥、NAFL、代謝紊亂、炎癥等疾病的功能。

奧貝膽酸(OCA)是研究最深入的選擇性FXR激動(dòng)劑，作為鵝去氧膽酸的一種合成衍生物，對(duì)FXR的親和力比天然鵝去氧膽酸高100倍[14]。在一項(xiàng)2b期試驗(yàn)[15]中，比較了25 mg OCA和安慰劑對(duì)沒有肝硬化的NASH患者肝組織學(xué)的影響，主要試驗(yàn)終點(diǎn)是其活性評(píng)分(NAS)下降至少2個(gè)點(diǎn)而無纖維惡化。結(jié)果表明，OCA組到達(dá)主要終點(diǎn)的比率比安慰劑組(45% vs 21%)高。此外，在次要終點(diǎn)方面OCA(相對(duì)于安慰劑)改善了肝脂肪變性(61% vs 38%)、小葉炎癥(53% vs 35%)和纖維化(35% vs 19%)。在不良事件方面，OCA組對(duì)比安慰劑組瘙癢發(fā)生率較高(23% vs 6%)，且伴有LDL-C升高和HDL-C降低。在隨后的3 期試驗(yàn)[16]中，OCA與安慰劑相比，其纖維化改善更大(OCA 10 mg組為12%，安慰劑8%；OCA 25 mg組為23%，安慰劑12%)。且瘙癢事件更為突出，有9%的25 mg組患者因該癥狀停藥。服用OCA 25 mg的患者發(fā)生膽結(jié)石或膽囊炎形式的肝膽事件為3%，相比之下，安慰劑組和OCA 10 mg組均<1%，這可能與高劑量OCA增加膽囊膽固醇飽和度和膽汁酸疏水性有關(guān)。所以，如何在保證臨床療效的同時(shí)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，是藥物開發(fā)者和醫(yī)師共同面對(duì)的問題。

Cilofexor是一種非甾體FXR激動(dòng)劑，由吉利德公司開發(fā)。在一項(xiàng)2期試驗(yàn)[17]中，Cilofexor 100 mg/d組中有39%的患者的肝脂肪比例降低超過了30%，而接受安慰劑組的患者只有13%達(dá)到這一預(yù)期，盡管可有效降低肝臟脂肪含量，但是治療組中出現(xiàn)重度瘙癢患者的比例卻比安慰劑組多約10%，這可能限制其在臨床中的應(yīng)用。MET-409是另一款由Metacrine公司研發(fā)的口服非甾體FXR激動(dòng)劑，研究[18]顯示，經(jīng)MET-409治療的患者在28 d后ALT可降低16.5%，肝脂肪分?jǐn)?shù)可降低20.3%，并且由于MET-409具有持續(xù)的FXR參與性，理論上可導(dǎo)致更廣泛的治療指數(shù)和更低的不良事件風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用前景廣闊。

TERN-101由Terns Pharmaceuticals公司研發(fā)，有證據(jù)[19]顯示與安慰劑組相比，TERN-101治療的小鼠在AST、ALT、血清總膽固醇、肝組織脂肪變性、炎癥、肝細(xì)胞膨脹和纖維化方面均明顯減少。在接受大劑量 TERN-101的組中，治療后肝脂肪變性和肝細(xì)胞膨脹均不存在，現(xiàn)計(jì)劃進(jìn)行2期試驗(yàn)。EYP-001由Enyo公司開發(fā)，并發(fā)現(xiàn)NASH小鼠模型的肝纖維化、門靜脈炎癥、肝細(xì)胞膨脹和NAS分?jǐn)?shù)均改善[20]，目前正在進(jìn)行2期研究。

而兩款非膽汁酸FXR激動(dòng)劑Tropifexor和EDP-305，由于患者在治療過程中常出現(xiàn)瘙癢等嚴(yán)重不良事件，其臨床有效性及安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 GLP-1受體(GLP-1R)激動(dòng)劑 GLP-1R在胰腺組織中高表達(dá)，當(dāng)被GLP-1激活后，可促進(jìn)胰島素的合成與分泌，從而發(fā)揮降糖作用。研究[21]表明，NAFLD患者的胰島素抵抗伴高血糖素血癥比普通T2DM更為嚴(yán)重，且發(fā)現(xiàn)患者肝組織中GLP-1R表達(dá)下調(diào)，GLP-1分泌不足，這些病理生理學(xué)的發(fā)現(xiàn)為使用GLP-1R激動(dòng)劑治療NAFLD提供了依據(jù)。

Liraglutide(利拉魯肽)是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，Armstrong等[22]對(duì)六項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，以評(píng)估利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者肝參數(shù)的影響，在分析的4442例患者中，有50.8%的患者基線 ALT 異常。與安慰劑相比，利拉魯肽1.8 mg/d可顯著降低ALT和肝脂肪變性。在另一項(xiàng)研究[23]中，1.8 mg/d利拉魯肽治療48周后，與安慰劑組相比，利拉魯肽組中共有39%的患者實(shí)現(xiàn)了脂肪性肝炎的緩解，且纖維化沒有惡化，而安慰劑組中這一比例僅為9%。此外，利拉魯肽組只有9%的患者發(fā)生纖維化，而安慰劑組有36%。Semaglutide是一種新型的GLP-1R激動(dòng)劑，與其他GLP-1受體激動(dòng)劑相比，Semaglutide可顯著降低T2DM患者的ALT水平，在血糖控制和體質(zhì)量減輕方面也更優(yōu)，同時(shí)還具有預(yù)防心血管事件的潛在益處。為了研究Semaglutide對(duì)NASH的影響，一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。因此，在糖尿病性NASH的治療中，Semaglutide可能是各種GLP-1R激動(dòng)劑中最有前景的[24]。

MEDI0382是一種GLP-1/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑，可顯著減少NASH小鼠模型中的肝膠原蛋白和脂質(zhì)。在2期臨床研究[25]中，MEDI0382可以在患有T2DM的肥胖或超重個(gè)體中降低血糖和體質(zhì)量，具有臨床意義。Tirzepatide是一種GLP-1和GIP受體激動(dòng)劑，具有控制血糖和減輕體質(zhì)量的作用。2b期研究[26]結(jié)果的子分析顯示，Tirzepatide改善了T2DM患者的β細(xì)胞功能和胰島素敏感性標(biāo)志物，同時(shí)NASH相關(guān)標(biāo)志物也得到改善，且胃腸道不良反應(yīng)隨劑量遞增而減少。

1.4 乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑 ACC是一種生物素化酶，催化ATP依賴的乙酰輔酶A羧化生成丙二酰輔酶A，與脂肪酸合成和代謝有關(guān)[27]。ACC在哺乳動(dòng)物中有兩種同工型，ACC1主要存在于脂肪形成組織(如肝臟和脂肪組織)的細(xì)胞質(zhì)中，控制著脂肪酸從頭合成(DNL)中的生物羧化酶反應(yīng)。ACC2主要存在于氧化組織(如骨骼肌)的線粒體中，并催化丙二酰輔酶A的形成，丙二酰輔酶A作為肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的一種有效的變構(gòu)抑制劑，介導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)移到線粒體中進(jìn)行氧化。由于ACC1/ACC2在刺激DNL和阻礙脂肪酸的氧化中發(fā)揮核心作用，因此在藥理學(xué)上抑制ACC酶減少肝脂質(zhì)合成的同時(shí)增加脂肪酸的氧化，從而治療NAFLD。

Firsocostat(GS-0976)是一種以肝臟為靶點(diǎn)的ACC1和ACC2小分子變構(gòu)抑制劑，對(duì)ACC具有高度特異性，F(xiàn)irsocostat通過在磷酸肽受體和酶的二聚位點(diǎn)之間相互作用來抑制ACC活性，從而防止二聚化[28]。一項(xiàng)針對(duì)超重/肥胖成年男性的隨機(jī)、雙盲、藥效學(xué)研究[29]評(píng)估了單劑量GS-0976對(duì)肝臟DNL的影響。與安慰劑相比，GS-0976的20 mg、50 mg和200 mg分別對(duì)DNL有70%、85%和104%的顯著抑制作用。在GS-0976 的第二階段試驗(yàn)[30]中，126例患者接受不同劑量的GS-0976治療12周，結(jié)果顯示，接受較高劑量(20 mg/d)的患者與安慰劑相比，其肝脂肪含量顯著降低了29%；而低劑量組(5 mg/d)與安慰劑之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管有關(guān)GS-0976抑制DNL和減少肝脂肪變性的功效令人印象深刻，但該藥物仍具有一些缺點(diǎn)，包括高甘油三酯血癥、對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響以及可能惡化心血管疾病預(yù)后，這可能使其在未來的NASH領(lǐng)域中缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。

同期在研制的還有肝靶向性ACC抑制劑PF-05221304和肝臟特異ACC1與ACC2抑制劑MK-4074。

1.5 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19) FGF19是一種內(nèi)分泌胃腸激素，作用包括通過細(xì)胞色素P4507A1抑制膽固醇中膽汁酸的合成，以及抑制胰島素誘導(dǎo)的肝脂肪生成，這使得FGF19激動(dòng)劑成為潛在的治療靶點(diǎn)[31]。但是異位表達(dá)FGF19會(huì)促進(jìn)小鼠肝癌的發(fā)展。NGM-282是一種無致瘤性的FGF19類似物，在NASH小鼠模型中，NGM-282治療3周可顯著降低ALT和肝脂肪含量并改善NASH。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)[32]中，82例患者隨機(jī)接受3 mg或6 mg的NGM-282治療，12周后，使用MRI觀察到，NGM-282組中74%～79%的患者對(duì)比基線其肝臟脂肪含量降低了5%。而相比之下，安慰劑組為7%。該藥物的不良事件包括注射部位反應(yīng)、腹瀉、腹痛和惡心。長(zhǎng)期服用的安全性，包括胃腸道不良事件及膽固醇升高引起人們的擔(dān)憂，但是瑞舒伐他汀可以改善由NGM-282引起的相關(guān)脂質(zhì)增加，所以兩者的聯(lián)合運(yùn)用將是下一步研究的重點(diǎn)。

1.6 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21) FGF21是信號(hào)分子FGF19亞家族的成員，在肝和脂肪組織中優(yōu)先表達(dá)。該蛋白與FGF受體(FGFR)結(jié)合后，可通過級(jí)聯(lián)效應(yīng)調(diào)節(jié)脂肪和葡萄糖代謝[33]。PEGbelfermin是人類FGF21的改良版，一項(xiàng)針對(duì)PEGbelfermin的2a期臨床試驗(yàn)[34]顯示，75例患者隨機(jī)接受安慰劑、10 mg/d或20 mg/周的PEGbelfermin治療16周后，10 mg/d和20 mg/周組均發(fā)現(xiàn)肝脂肪分?jǐn)?shù)顯著下降(分別為6.8%和5.2%)。與安慰劑相比，兩個(gè)PEGbelfermin組的N末端Ⅲ型膠原前肽濃度均顯著降低，且脂聯(lián)素水平升高。與基線值相比，PEGbelfermin治療后血清ALT和AST水平顯著降低。該藥物耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，在整個(gè)治療過程中，沒有患者因不良事件而中斷治療。而根據(jù)DEXA掃描，體質(zhì)量或骨礦物質(zhì)密度也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著變化。盡管在短期試驗(yàn)中，PEGbelfermin顯示出了對(duì)NASH的治療效果，但是鑒于PEGbelfermin是一種具有多效作用的激素，其遠(yuǎn)期的療效和安全性仍需要更多的研究探索。

1.7 甲狀腺激素受體(THR)激動(dòng)劑 THR有THRα和THRβ兩種亞型，THRα主要分布于腦和心臟組織中，而THRβ則在肝細(xì)胞中高表達(dá)。動(dòng)物研究表明，THRβ在降低肝臟中甘油三酯和膽固醇水平、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、改善胰島素敏感性、減少細(xì)胞凋亡中具有重要作用。一項(xiàng)研究[35]分析了85例不同階段NASH患者肝組織的基因表達(dá)，THR-mRNA表達(dá)與NASH的組織學(xué)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，并隨著年齡的增長(zhǎng)進(jìn)一步下降，提示可能存在對(duì)循環(huán)甲狀腺激素的組織特異性抵抗。Resmetirom是THR口服活性激動(dòng)劑，對(duì)肝臟中THRβ的選擇性是三碘甲狀腺素的28倍，比THRα高15倍。它主要通過增加線粒體β氧化并改善NASH患者的肝細(xì)胞線粒體功能來顯著降低肝內(nèi)脂質(zhì)。最近的一項(xiàng)2b期試驗(yàn)將經(jīng)肝活檢證實(shí)的NASH患者以2∶1的比例隨機(jī)分配至Resmetirom組和安慰劑組，在第12周(MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)：Remetirom組為36.3%，安慰劑組為9.6%)和第36周(Remetirom組為37.3%，安慰劑組為8.9%)中，Resmetirom治療的患者肝脂肪顯著減少。重要的是，Resmetirom對(duì)血漿脂質(zhì)也有調(diào)節(jié)作用，與安慰劑組相比，LDL-C降低22.3%，TG降低30.8%，脂蛋白(a)降低37.9%，而在肝纖維化方面則沒有明顯改善。在安全性方面，Remetirom引起的不良事件多為輕度，包括暫時(shí)性腹瀉發(fā)生率增加等。重要的是，Remetirom對(duì)TSH水平、骨礦物質(zhì)密度、心血管標(biāo)志物及糖尿病生物標(biāo)志物(包括HbA1c、空腹血糖和空腹胰島素)沒有明顯影響[36]，該藥現(xiàn)正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。

1.8 硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1)抑制劑 花生四烯酸酰胺膽酸(Aramchol)是肝SCD1蛋白表達(dá)的有效下調(diào)劑，通過激活A(yù)MPK和抑制mTORC1來影響NASH中的葡萄糖和脂質(zhì)代謝，已被證明能夠減輕各種脂肪性肝炎動(dòng)物模型的肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化[37]。在針對(duì)NASH患者的2b期臨床試驗(yàn)[38]中，使用Aramchol進(jìn)行52周的治療后顯示肝脂肪含量減少，生化指標(biāo)和纖維化改善，尤其是患者血液中HbA1c水平可顯著降低。目前，該藥針對(duì)超重或肥胖且患有前驅(qū)糖尿病/2型糖尿病的NASH患者的研究正在展開。

2 抗炎抗氧化劑

2.1 CC基序趨化因子受體拮抗劑 趨化因子是一類由細(xì)胞分泌的能誘導(dǎo)反應(yīng)細(xì)胞定向遷移的小分子分泌蛋白，分為CXC、CC、C及CX3C四個(gè)亞型。趨化因子受體是G蛋白偶聯(lián)的七次跨膜蛋白，根據(jù)其結(jié)合趨化因子種類的不同分為CXCR、CCR、XCR及CX3CR四大類。趨化因子通過與受體結(jié)合后，可發(fā)揮趨化、活化白細(xì)胞，生物活性物質(zhì)釋放及調(diào)節(jié)血管生成等作用[39]。Cenciviroc(CVC)是一種CC基序趨化因子受體2/5(CCR2/5)拮抗劑，現(xiàn)已開發(fā)出主要針對(duì)炎癥的藥物。同時(shí)CVC還可通過靶向抑制肝臟巨噬細(xì)胞趨化及肝星狀細(xì)胞活化有效減少NASH動(dòng)物模型中的纖維化[40]。一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)研究[41]中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑(10%)相比，CVC(20%)治療1年后，纖維化明顯改善，且NASH沒有惡化。用CVC治療的患者的全身性炎癥水平(CRP和IL-6)及纖維蛋白原均下降。盡管CVC組的無癥狀淀粉酶升高(3級(jí))程度高于安慰劑組，但該藥物的耐受性良好[41]，而藥物的遠(yuǎn)期療效及安全性仍需進(jìn)一步研究。

2.2 凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)抑制劑 Selonsertib是一種ASK1抑制劑，具有抗炎和抗纖維化的作用，在2期研究中，F(xiàn)2/3纖維化分期的NASH患者在治療24周后發(fā)現(xiàn)纖維化改善(Selonsertib組43%，安慰劑組20%)。但是與安慰劑組相比，NAS并未降低?；颊邔?duì)藥物耐受性良好，主要副作用是疲勞、惡心和頭痛[42]。由于在STELLAR-3/4試驗(yàn)中未達(dá)到主要終點(diǎn)，該藥的研發(fā)現(xiàn)已停止。

3 抗纖維化劑

Simtuzumab(辛妥珠單抗)是一種抗賴氨酰氧化酶樣2的單克隆抗體，可直接阻斷膠原蛋白帶的形成，從而具有抗纖維化的作用。由吉利德公司進(jìn)行的兩項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估Simtuzumab對(duì)進(jìn)行性纖維化的NASH患者肝組織中膠原沉積的功效，但由于未顯示出更好療效，現(xiàn)研究已提前終止[9]。

Belapectin是一種galectin-3拮抗劑，動(dòng)物研究表明，其可以減輕肝纖維化。一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)[43]評(píng)估了Belapectin治療NASH相關(guān)的代償性肝硬化和由此產(chǎn)生的門靜脈高壓癥的安全性及有效性，但是該實(shí)驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)。不過，在無食管靜脈曲張的肝硬化NASH患者中，Belapectin對(duì)肝靜脈壓梯度的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義，該藥現(xiàn)已進(jìn)入第三階段測(cè)試中。

4 小結(jié)

綜上所述，目前正在開發(fā)中的多種藥物均顯示出對(duì)NAFLD有不同程度的治療效果，但是其遠(yuǎn)期療效及安全性仍需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。同時(shí)還需注意到肝內(nèi)脂毒性脂質(zhì)的累積、胰島素抵抗、炎癥損傷及纖維化形成等多因素對(duì)NAFLD發(fā)展的推動(dòng)作用，多機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用也將是下一步研究的重點(diǎn)。相信在不久的將來，隨著更多靶向性藥物的研發(fā)，NAFLD的防控治療將變得簡(jiǎn)便易行。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：胡振斌負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，修改論文，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；徐昆負(fù)責(zé)擬定寫作思路，資料分析，撰寫論文；張旭、李瑛負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)。