遠(yuǎn)端膽管癌非手術(shù)治療的研究進(jìn)展

陳姍姍，李 威

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 腫瘤診治中心，北京 100000

膽管細(xì)胞癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，根據(jù)其解剖定位的不同，可分為3種亞型：肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)、肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)和遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)。其中pCCA和dCCA亞型一同被歸類為肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA)。不同亞型的膽管癌有相似之處，但也有較為不同的腫瘤間和腫瘤內(nèi)差異，可影響其預(yù)后[1]。dCCA發(fā)生于膽囊管匯合處以下和Vater壺腹上方的膽總管，占全部膽管癌的20%～40%。在2010年第七版《美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)腫瘤分期手冊(cè)》中，首次正式將dCCA單獨(dú)分類，并將其與iCCA和pCCA分開(kāi)分期。由于dCCA位置特殊，具有高度的侵襲性，因此可用的治療方案十分有限[2]。目前，胰十二指腸切除術(shù)依然是dCCA唯一首選的根治性手段。然而，只有少數(shù)患者有機(jī)會(huì)獲得手術(shù)切除，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，中位總生存期(overall survival，OS)僅為33個(gè)月[3-4]。隨著非手術(shù)治療方式的不斷優(yōu)化，dCCA的預(yù)后得到了改善。

1 局部治療

1.1 膽道引流術(shù) dCCA可導(dǎo)致膽道梗阻，引流減壓可緩解黃疸、疼痛和瘙癢的癥狀，并預(yù)防膽汁淤積性肝衰竭和膽管炎[5]。膽道引流減壓可通過(guò)經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)和經(jīng)內(nèi)鏡膽道引流(endoscopic biliary drainage，EBD)2種途徑進(jìn)行[6]。Miura等[7]比較了PTBD和EBD對(duì)dCCA患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，PTBD組5年生存率明顯低于EBD組。在Takahashi等[8]研究中，膽管癌患者經(jīng)PTBD治療，膽道內(nèi)容物(含有癌細(xì)胞)可溢出到腹膜，并導(dǎo)致腹膜播種。常規(guī)行PTBD時(shí)，穿刺針經(jīng)皮膚、腹壁、腹腔等進(jìn)入膽道，脫落的癌細(xì)胞可能通過(guò)穿刺針道發(fā)生種植轉(zhuǎn)移。由此，在有選擇余地時(shí)，對(duì)dCCA患者可優(yōu)先考慮EBD，減少因經(jīng)皮穿刺操作而引起的腫瘤種植性轉(zhuǎn)移。對(duì)于有梗阻性黃疸的不可切除dCCA患者，《CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識(shí)(2019年版)》[9]明確建議優(yōu)先嘗試內(nèi)鏡入路引流，若引流失敗，可行PTBD外引流。此外，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽汁引流術(shù)(endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUS-BD)也是一種有效的可選引流方案。尤其對(duì)于經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)引流失敗的患者，EUS-BD相比PTBD療效相似而不良事件發(fā)生率低，再干預(yù)少[10]。dCCA引起的惡性膽道梗阻，單純引流可能會(huì)再次堵塞。此種情況下，姑息性膽道支架有助于減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。對(duì)于不同引流方式的選擇，盡管目前普遍認(rèn)為EBD優(yōu)于PTBD，但此類結(jié)論多是基于回顧性研究得出，尚需更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行比較以獲得更有力的證據(jù)。

1.2 射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA) RFA利用高頻交流電經(jīng)電極針釋放熱能，進(jìn)而導(dǎo)致局部組織壞死。對(duì)于dCCA造成的膽道梗阻，RFA同樣是一種有效的姑息治療手段。Meta分析[11]顯示，膽道支架置入術(shù)前經(jīng)RFA治療的患者，與未接受RFA治療的患者相比，支架通暢時(shí)間和生存時(shí)間分別延長(zhǎng)了13 d和37 d，這凸顯了RFA在惡性膽道梗阻綜合治療中的優(yōu)勢(shì)。經(jīng)皮肝穿刺膽道腔內(nèi)RFA聯(lián)合膽道支架置入術(shù)是治療惡性遠(yuǎn)端膽道梗阻的一種安全可行的治療方法[12]。內(nèi)鏡下膽道腔內(nèi)射頻消融術(shù)(endobiliary radiofrequency ablation，EB-RFA)亦是治療eCCA的一種新方式。Kim等[13]對(duì)8例術(shù)前接受EB-RFA的dCCA患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示該技術(shù)安全有效，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。目前該技術(shù)在各國(guó)越來(lái)越多地被推廣用于惡性膽道梗阻的姑息治療[14-16]。然而，目前的臨床試驗(yàn)多圍繞近期療效和安全性展開(kāi)，RFA對(duì)膽管癌患者遠(yuǎn)期療效的影響仍缺少相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

1.3 放射治療 針對(duì)dCCA患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，一項(xiàng)Meta分析[17]表明，膽管癌切除術(shù)后進(jìn)行外束放射治療聯(lián)合化療有一定的益處。SWOG S0809研究[18]分析了放療聯(lián)合化療對(duì)術(shù)后eCCA和膽囊癌患者的療效，其中54例pCCA/dCCA切除的患者中，2年總生存率和無(wú)病生存率分別為68%和54%。此外，一項(xiàng)回顧性研究[19]證實(shí)，放療可以有效控制局部腫瘤反應(yīng)引起的癥狀。放療通過(guò)射線殺傷癌細(xì)胞，具有適用范圍廣、損傷程度小、個(gè)體化治療等優(yōu)點(diǎn)。考慮到dCCA病理組織學(xué)分型大多為腺癌，放射敏感性不高，一般不對(duì)患者單獨(dú)行放射治療。Hyghes等[20]納入34例接受胰十二指腸切除術(shù)和輔助性放化療的dCCA患者，結(jié)果顯示5年總生存率為35%，局部控制率達(dá)70%。與來(lái)自同一中心的對(duì)照組(僅接受手術(shù)治療的患者)相比，輔助性放化療的生存獲益更大(36.9個(gè)月 vs 22.0個(gè)月)。dCCA患者易發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，因此放療定位常需考慮多個(gè)區(qū)域。受限于臨床研究的病例數(shù)量和患者的個(gè)體化差異，如何規(guī)范放療、放化療在dCCA綜合治療中的應(yīng)用，有待進(jìn)一步探討。

1.4 光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT) PDT是一種新的膽管癌姑息治療方法，能有效改善不可切除膽管癌患者的膽汁淤積和生活質(zhì)量。該療法首先注射一種無(wú)毒的光敏劑，再用特定波長(zhǎng)的激光進(jìn)行照射，聚集在腫瘤組織上的光敏劑便會(huì)受到激發(fā)，產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。一項(xiàng)前瞻性觀察研究[21]顯示，膽道鏡引導(dǎo)的PDT在超過(guò)一半的患者中達(dá)到高度消融狀態(tài)，可用于替代治療不可切除eCCA。此外，超聲引導(dǎo)下PDT治療局部晚期膽胰惡性腫瘤同樣取得不錯(cuò)療效[22]。目前，PDT已在pCCA的治療中得以應(yīng)用并顯示出不錯(cuò)的療效。對(duì)于其在dCCA上的治療價(jià)值，尚需更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

1.5 熱灌注化療 腹腔熱灌注化療通過(guò)加熱含化療藥物的灌注液，并將其快速灌入腫瘤患者的腹腔內(nèi)進(jìn)行沖洗，可達(dá)到殺傷腹腔游離癌細(xì)胞、抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)患者生存期的作用。研究[23-24]顯示，腹腔熱灌注化療在治療膽管癌等腹腔惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移所致的腹膜癌或惡性腹水方面具有療效。dCCA發(fā)展至晚期均易引起腹膜轉(zhuǎn)移或腹腔積液，對(duì)此，熱灌注化療或有一定應(yīng)用前景。

2 系統(tǒng)治療

2.1 化療 對(duì)于不適合手術(shù)治療也不適合局部治療的晚期膽管癌患者，吉西他濱聯(lián)合順鉑是目前的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。該方案基于一項(xiàng)ABC-02臨床試驗(yàn)[25]，研究表明，與單用吉西他濱治療膽管癌相比，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的患者中位總生存期從8.1個(gè)月提升至11.7個(gè)月。一項(xiàng)Meta分析[26]納入了英國(guó)和日本的研究數(shù)據(jù)，結(jié)果與該方案相似，中位總生存期分別達(dá)到11.7個(gè)月和11.1個(gè)月?；谝豁?xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照J(rèn)COG1113/FUGA-BT研究[27]，吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案用于晚期膽管癌的療效不劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，因此《CSCO 膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識(shí)(2019年版)》[9]亦推薦該方案作為晚期膽管癌的一線治療選擇。其他推薦的一線治療方案包括單藥5-氟尿嘧啶、卡培他濱和吉西他濱；雙藥5-氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類藥、卡培他濱聯(lián)合鉑類藥、吉西他濱聯(lián)合鉑類藥、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇等。吉西他濱、順鉑、白蛋白紫杉醇三藥聯(lián)合的化療方案也獲得了不錯(cuò)的療效[28]。隨機(jī)Ⅲ期ABC-06研究[29]表明，奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶(mFOLFOX)方案二線化療提高了既往接受過(guò)吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的患者的生存獲益，因此國(guó)內(nèi)外大都推薦該方案作為晚期膽管癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。此外，依據(jù)臨床試驗(yàn)[30]結(jié)果，卡培他濱被推薦作為膽管癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案?，F(xiàn)有的化療臨床研究中，幾乎均未將不同亞型膽管癌分開(kāi)分析。目前晚期患者的單純化療方案患者受益普遍不高，生存時(shí)間甚至不足1年。如何在不增加藥物毒性作用的前提下實(shí)現(xiàn)多藥聯(lián)合、化療和靶向聯(lián)合、化療和免疫聯(lián)合，顯著提高患者生存率，是未來(lái)系統(tǒng)治療面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。

2.2 靶向治療 膽管癌顯著的瘤間和瘤內(nèi)異質(zhì)性致使其缺乏有效的靶向治療。Nakamura等[31]指出，不同亞型膽管癌的基因改變各不相同，其中ARID1B、ELF3、PBRM1、PRKACA和PRKACB突變主要發(fā)生在pCCA/dCCA中。一項(xiàng)研究[32]對(duì)189例eCCA患者進(jìn)行了基因組和分子分析，結(jié)果顯示，相較pCCA，增殖和免疫相關(guān)分子在dCCA中存在更為普遍，這或許有助于更精確地尋求dCCA的治療靶點(diǎn)。另一項(xiàng)研究[33]分析了提取自12例dCCA患者腫瘤樣本的miRNA，發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制性miR-451a/144基因簇的顯著下調(diào)導(dǎo)致了激活轉(zhuǎn)錄因子2升高介導(dǎo)的促遷移細(xì)胞表型的出現(xiàn)，該結(jié)果提示miR-451a-激活轉(zhuǎn)錄因子2軸可能是dCCA的潛在治療靶點(diǎn)。

目前經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)并較為認(rèn)可的膽管癌靶向治療包括恩曲替尼靶向NTRK融合陽(yáng)性膽管癌[34-35]、帕博利珠單抗靶向MSI-H/dMMR腫瘤[36]、培米替尼靶向FGFR2融合或重排膽管癌[37]、艾伏尼布靶向IDH1突變膽管癌[38]。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[39]將EGFR抑制劑厄洛替尼與吉西他濱/順鉑聯(lián)合使用，客觀緩解率達(dá)31%，無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)至5.9個(gè)月。其他單獨(dú)或結(jié)合傳統(tǒng)化療進(jìn)行靶向治療的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著現(xiàn)代基因檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)dCCA分子發(fā)生機(jī)制的深入研究，精準(zhǔn)靶向治療將成為患者個(gè)體化治療的突破點(diǎn)，為顯著改善患者生存、提高臨床療效帶來(lái)新的可能。

2.3 免疫治療 免疫治療通過(guò)調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)以清除腫瘤細(xì)胞，主要可分為免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療、腫瘤疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑等[40]。目前，有關(guān)dCCA免疫治療的臨床資料有限。已發(fā)表結(jié)果的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療膽管癌的研究仍停留在回顧性或小樣本隊(duì)列研究中。其中，帕博利珠單抗、納武利尤單抗等對(duì)難治性晚期膽管癌患者顯示出不錯(cuò)的療效[41-43]。隨著免疫治療的發(fā)展，一些聯(lián)合免疫療法的臨床試驗(yàn)也正在膽管癌患者中進(jìn)行。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)[44]對(duì)納武利尤單抗聯(lián)合化療治療不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌的療效和安全性進(jìn)行了探究，27例患者中有15例達(dá)到客觀緩解，疾病控制率為92.6%。此外還有替西利姆單抗聯(lián)合微波消融治療難治性膽管癌，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.4個(gè)月和6.0個(gè)月[45]。隨著對(duì)免疫療法的逐步重視，合理選擇聯(lián)合療法或?qū)⒊蔀楦纳仆砥赿CCA患者預(yù)后、提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

3 小結(jié)

dCCA預(yù)后較差，尋求一種最佳的綜合治療方式仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。對(duì)于不可切除或轉(zhuǎn)移性dCCA，膽道引流、消融等局部治療能緩解癥狀，改善預(yù)后；而化療、靶向等藥物治療能有效抑制腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存期。在非手術(shù)治療探討中，除了改進(jìn)局部治療手段，更有必要對(duì)分子靶向藥物和免疫療法進(jìn)行深入研究。目前具有較大前景的新興療法包括FGFR抑制劑、IDH1/2抑制劑，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。此外，生物標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)于調(diào)整dCCA治療方案也必不可少。未來(lái)，dCCA的精準(zhǔn)治療及聯(lián)合治療具有較為廣闊的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳姍姍負(fù)責(zé)選題，收集分析資料，撰寫文章；李威指導(dǎo)撰寫文章，提供修改意見(jiàn)并最終定稿。