PET/MRI在系統(tǒng)性淀粉樣變性診斷中的應(yīng)用

覃春霞 蘭曉莉

系統(tǒng)性淀粉樣變性是由于不溶性淀粉樣蛋白在全身細(xì)胞外組織間隙中沉積，導(dǎo)致器官損傷和功能障礙的一組異質(zhì)性系統(tǒng)性疾病，常見(jiàn)受累器官、系統(tǒng)和組織包括肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道、皮膚、舌、淋巴結(jié)等[1]；若累及心臟稱為心臟淀粉樣變(CA)，其病變嚴(yán)重程度是決定患者預(yù)后的主要因素[2]。淀粉樣變性分為原發(fā)性(與漿細(xì)胞病有關(guān))和繼發(fā)性，臨床最常見(jiàn)的類型為原發(fā)性免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變(AL)和遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)載蛋白型淀粉樣變(ATTR)，不同類型的淀粉樣變性治療手段及預(yù)后不同[1]，因此早期準(zhǔn)確診斷淀粉樣變性尤為重要。由于系統(tǒng)性淀粉樣變性臨床表現(xiàn)多樣，早期診斷困難。淀粉樣沉積物病理活檢剛果紅染色結(jié)果陽(yáng)性是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但不能確定淀粉樣蛋白的類型[2]，且活檢有創(chuàng)、不能定量、活檢部位有限、易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。因此，臨床亟需無(wú)創(chuàng)、早期、全面評(píng)估系統(tǒng)性淀粉樣變性的方法。

相比之下，影像技術(shù)具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、可定量的巨大優(yōu)勢(shì)。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/磁共振成像(MRI)結(jié)合了兩種有價(jià)值的成像方式，PET和MRI同時(shí)采集將分子水平信息與解剖細(xì)節(jié)和組織特征結(jié)合在一起，在CA診斷中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，還可評(píng)估全身受累情況，更好地評(píng)估系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的預(yù)后、指導(dǎo)治療和評(píng)估治療反應(yīng)。本文綜述PET/MRI對(duì)系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷價(jià)值。

一、PET對(duì)系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷價(jià)值

淀粉樣蛋白沉積物是淀粉樣變性診斷和分型最直接的靶點(diǎn)，用于淀粉樣變性顯像的核素探針主要是淀粉樣蛋白結(jié)合顯像劑和親骨顯像劑兩大類[2]。

與淀粉樣蛋白結(jié)合的PET顯像劑包括匹茲堡化合物B(11C-PiB)、18F-florbetapir、18F-flutemetamol、18F-florbetaben，在結(jié)構(gòu)上與硫代黃素-T相似，與淀粉樣原纖維的β褶皺基序結(jié)合，在臨床已被用于診斷阿爾茨海默病[2-3]，其中3種氟標(biāo)記顯像劑已獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)。這些顯像劑在腦成像中取得成功后，人們對(duì)其在系統(tǒng)性淀粉樣變性的臨床適用性產(chǎn)生了濃厚的興趣，進(jìn)行了廣泛的研究，其中研究最多的是CA。

Antoni等[4]首先報(bào)道了11C-PIB PET檢查結(jié)果顯示10例AL型和ATTR型CA；Lee等[5]報(bào)道11C-PIB PET檢查結(jié)果顯示了15例CA患者中13例為陽(yáng)性；Pilebro等[6]進(jìn)一步研究表明11C-PIB可能是早期檢測(cè)ATTR的敏感標(biāo)志物。最近一項(xiàng)包括51例受試者的研究結(jié)果表明11C-PIB PET在檢測(cè)淀粉樣變主要亞型心臟受累方面非常準(zhǔn)確，診斷AL型淀粉樣變性的準(zhǔn)確度為100%，一部分沒(méi)有已知心臟受累的淀粉樣變性患者11C-PIB PET檢查結(jié)果也為陽(yáng)性，表明該方法可以檢測(cè)到CA的早期階段[7]。Lee等[8]最近一項(xiàng)研究招募了41例未接受過(guò)化療的AL型CA患者，以全因死亡、心臟移植和急性失代償性心力衰竭的復(fù)合終點(diǎn)為主要終點(diǎn)，結(jié)果表明通過(guò)11C-PIB PET對(duì)心肌淀粉樣蛋白負(fù)荷的無(wú)創(chuàng)評(píng)估可反映淀粉樣蛋白沉積的程度，并且是AL型CA患者臨床結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而，11C-PIB不足之處在于其只能在擁有回旋加速器的中心使用，11C的短半衰期(20.4分鐘)和復(fù)雜的合成步驟不利于在常規(guī)臨床實(shí)踐中使用。相比而言，18F標(biāo)記顯像劑半衰期相對(duì)較長(zhǎng)(109.7分鐘)，可以從藥物中心配送，與11C-PIB相比臨床使用更方便。

2014年Dorbala等[9]的一項(xiàng)初步研究評(píng)估了18F-florbetapir在CA成像中的可行性。與ATTR型相比，AL型患者的保留指數(shù)往往較高，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，推測(cè)較高的攝取可能反映了疾病活動(dòng)性；該研究組還使用18F-florbetapir和數(shù)字放射自顯影研究了有尸檢記錄的AL型和ATTR型CA心內(nèi)膜心肌活檢標(biāo)本，證明了示蹤劑與心肌淀粉樣蛋白纖維的體外特異性結(jié)合，特別是在AL型中，表明在AL和ATTR型中示蹤劑可用結(jié)合位點(diǎn)的濃度可能不同[10]。以上研究結(jié)果均表明18F-florbetapir有望用于評(píng)估系統(tǒng)性AL型淀粉樣變性。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示AL型和ATTR型CA患者心肌均攝取18F-Florbetaben，而對(duì)照組受試者心肌均不攝取，說(shuō)明18F-Florbetaben PET能夠準(zhǔn)確識(shí)別和區(qū)分CA和高血壓心臟病，鑒別心肌增厚的原因[11]。最近一項(xiàng)研究應(yīng)用18F-florbetaben PET/CT量化評(píng)估了22例臨床證實(shí)或疑似CA患者的淀粉樣蛋白負(fù)荷和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)不同亞型表現(xiàn)出不同特征的保留模式中AL型最高；心肌顯像劑的保留與CMR和超聲心動(dòng)圖測(cè)量的形態(tài)學(xué)和功能參數(shù)相關(guān)，但與心臟生物標(biāo)志物[氨基末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、游離輕鏈]無(wú)關(guān)；在4例有18F-florbetaben PET/CT隨訪結(jié)果的患者中，從基線到隨訪期間顯像劑攝取的變化與治療反應(yīng)具有很好的相關(guān)性[12]。Dietemann等[13]回顧性研究了12例CA患者(1例為AL，其余為ATTR)和3例對(duì)照受試者，結(jié)果顯示11例CA患者18F-flutemetamol攝取較高，靶與本底比也明顯更高。這些初步研究結(jié)果均表明此類顯像劑可能有望區(qū)分CA亞型并準(zhǔn)確評(píng)估淀粉樣蛋白負(fù)荷和對(duì)治療的反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。

除了用于評(píng)價(jià)CA以外，淀粉樣蛋白結(jié)合PET顯像劑還可用于評(píng)價(jià)全身器官受累。Ezawa等[14]研究表明，11C-PIB PET全身顯像中的器官受累與臨床發(fā)現(xiàn)心臟和胃的組織學(xué)淀粉樣蛋白沉積密切相關(guān)；然而有趣的是，在脾臟、淚腺和唾液腺、大腦、頭皮、眼外肌、鼻口咽和頸部肌肉中也觀察到了異常的顯像劑攝取，其中大部分是無(wú)癥狀的；大多數(shù)患者甚至1例健康對(duì)照受試者在肺和腮腺中均顯示出無(wú)癥狀的顯像劑攝取。Ehman等[15]在迄今為止對(duì)18F-Florbetapir PET/CT診斷全身性AL型淀粉樣變性的最大研究中，前瞻性納入40例經(jīng)活檢證實(shí)的AL淀粉樣變性受試者，18F-florbetapir攝取確定了淀粉樣蛋白沉積的器官，即使在那些沒(méi)有明顯臨床受累的患者和完全緩解超過(guò)1年的患者中，也可進(jìn)行早期診斷并監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)情況。一項(xiàng)研究評(píng)估了18F-florbetaben PET/CT檢測(cè)多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者淀粉樣蛋白沉積的診斷性能，發(fā)現(xiàn)可準(zhǔn)確檢測(cè)MM患者全身淀粉樣蛋白沉積，在心臟、胃和舌部病變中檢出率達(dá)100%，而腎臟僅為50%，在食道、肝臟和結(jié)腸中因存在生理性攝取難以評(píng)價(jià)，提示18F-florbetaben PET可以提供器官受累的臨床信息，未來(lái)可能替代病理檢查診斷淀粉樣變性[16]。

由于淀粉樣前體蛋白和局部鈣穩(wěn)態(tài)的相互作用，ATTR原纖維具有更高的鈣含量，能夠結(jié)合鈣敏感探針，因此多種骨顯像劑(99mTc-PYP、99mTc-MDP、99mTc-HMDP、99mTc-DPD、18F-NaF)被用于檢測(cè)ATTR型淀粉樣變[17]。既往兩篇病例報(bào)告展示了18F-氟化鈉(18F-NaF) PET可顯示ATTR型和AL型CA[18-19]。最近一項(xiàng)研究結(jié)果報(bào)道，雖然18F-NaF PET/CT可顯示出良好的ATTR診斷準(zhǔn)確性，尤其是在使用定量分析時(shí)，但低靶/本底比值(0.98±0.09)表明心肌信號(hào)較低[20]。一項(xiàng)研究對(duì)18F-NaF PET和99mTc-PYP SPECT進(jìn)行了比較，定性和定量分析結(jié)果顯示，18F-NaF PET/CT診斷ATTR CA的敏感性明顯低于PYP SPECT[21]。有研究將11C-PIB和99mTc-PYP比較，認(rèn)為二者聯(lián)合可用于區(qū)分AL型和ATTR型CA[22]；11C-PIB在心肌中的積累表明CA預(yù)后不良[23]。

二、MRI對(duì)系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷價(jià)值

心臟磁共振(CMR)具有多序列、多參數(shù)成像特點(diǎn)，可提供高清晰度結(jié)構(gòu)成像和組織表征，不僅能早期發(fā)現(xiàn)CA的形態(tài)及功能異常，還能準(zhǔn)確評(píng)判心肌組織學(xué)特征及微循環(huán)改變，因此磁共振對(duì)淀粉樣變性最大的價(jià)值在于評(píng)價(jià)CA。CA的特征包括細(xì)胞外基質(zhì)重塑、細(xì)胞外容積(ECV)的擴(kuò)張、毛細(xì)血管密度稀疏、可能的水腫、心肌細(xì)胞大小和(或)體積的變化(AL型和ATTR型的潛在差異)以及隨著LV質(zhì)量和壁厚的增加，心臟結(jié)構(gòu)和功能的最終總體變化[24]。在淀粉樣變性中，可使用T1、T2加權(quán)成像序列、T1 mapping(對(duì)比前和后)、晚期釓增強(qiáng)(LGE)和ECV成像來(lái)測(cè)量心肌的內(nèi)在信號(hào)，但這些特征不是淀粉樣變性特異性的，在其他心血管疾病包括反應(yīng)性或替代性纖維化和炎癥中也存在[2]，需要鑒別。

使用釓造影劑的延遲強(qiáng)化(LGE)是診斷CA的重要技術(shù)[25]。LGE在CA中非常普遍，ATTR型患者左心室100% LGE、右心室96% LGE比AL型更常見(jiàn)，但不能區(qū)分不同亞型[26]；整體心內(nèi)膜下增強(qiáng)、透壁LGE及程度較輕的局灶性、斑片狀LGE均是CA的特征[2]，靈敏度為86%，特異性為92%[27]；LGE是AL、ATTRv和ATTRwt死亡率的重要預(yù)測(cè)因子(P<0.001)，在透壁LGE患者中，AL型患者24個(gè)月總生存率(45%)低于ATTR型(65%)[28]。LGE的缺點(diǎn)之一是不容易量化。

T1 mapping定量技術(shù)測(cè)量圖像中每個(gè)像素和(或)體素的T1信號(hào)可以克服這一限制，并有可能在疾病過(guò)程中比LGE更早地檢測(cè)到淀粉樣蛋白浸潤(rùn)[29]。與表征細(xì)胞外容積的ECV相比，平掃T1值可提供來(lái)自心肌細(xì)胞和細(xì)胞外空間的組合信號(hào)，反映了其中之一或者二者的變化。與正常組織相比，在心肌淀粉樣蛋白沉積(或彌漫性纖維化)區(qū)域平掃T1值顯著增加，并且與收縮和舒張功能障礙的標(biāo)志物密切相關(guān)，檢測(cè)CA的靈敏度為92%，特異性為91%[30]，在沒(méi)有LGE的情況下可鑒定ATTRv基因攜帶者的早期淀粉樣變性[31]。T1 mapping對(duì)有釓禁忌證的患者很有價(jià)值，但其主要局限性是不同掃描儀或磁場(chǎng)強(qiáng)度缺乏可重復(fù)性。

增強(qiáng)后T1 mapping和ECV在釓給藥后進(jìn)行，ECV比絕對(duì)T1值更具可重復(fù)性[32]。CA患者ECV值顯著升高，且與CA嚴(yán)重程度的其他標(biāo)志物相關(guān)，但不能區(qū)分CA亞型[2]。作為預(yù)測(cè)預(yù)后的標(biāo)志物，ECV比平掃或?qū)Ρ群骉1 mapping更可靠[33]。已在AL型CA證明ECV的量化提供了跟蹤疾病負(fù)擔(dān)和治療反應(yīng)的潛力[34]，尚需更多前瞻性研究結(jié)果證實(shí)。ECV是活檢證實(shí)的淀粉樣變性患者心臟受累的早期標(biāo)志物，但在缺乏活檢證據(jù)的情況下，CA的ECV值與其他心肌病存在重疊，降低了其檢測(cè)早期淀粉樣變性的特異性[35]。特定的功能和結(jié)構(gòu)異常表征了心臟淀粉樣蛋白沉積的不同負(fù)擔(dān)，CMR衍生的三尖瓣環(huán)平面收縮偏移和指數(shù)每搏輸出量是最強(qiáng)的心臟功能預(yù)后標(biāo)志物[24]。

CMR的缺點(diǎn)是掃描時(shí)間較長(zhǎng)，在一些患者中使用受限，如心房顫動(dòng)、不能配合重復(fù)屏氣、晚期腎功能不全、體內(nèi)有MR不兼容植入物及幽閉恐懼癥的患者等。

三、PET/MRI對(duì)系統(tǒng)性淀粉樣變性的潛在診斷價(jià)值

一體化PET/MRI同時(shí)采集獲得PET和MRI信息，能夠獲得上述PET和MRI分別獲得的反映淀粉樣變的多方面信息，可以對(duì)系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的淀粉樣蛋白負(fù)荷和心臟功能進(jìn)行更準(zhǔn)確和全面的一站式評(píng)估，但目前應(yīng)用一體化PET/MRI進(jìn)行系統(tǒng)性淀粉樣變研究的報(bào)道還比較有限。一項(xiàng)針對(duì)9例疑似CA患者的小型前瞻性研究評(píng)估了18F-florbetaben PET/MRI全身顯像診斷AL型淀粉樣變?nèi)硎芾鄣膽?yīng)用，在骨髓、胃、腦、唾液腺、舌頭、脾臟、骨骼肌、眼肌、甲狀腺、胸膜、腎臟和肺的延遲顯像中觀察到顯像劑的攝取，表明該方法可提供器官受累情況以指導(dǎo)治療和活檢[36]。另一項(xiàng)研究嘗試應(yīng)用PET骨顯像劑18F-NaF PET/MRI區(qū)分AL型和ATTR型CA，前瞻性納入14例受試者，結(jié)果顯示在對(duì)照受試者和AL型患者中，18F-NaF的心肌攝取較低，低于血池，而ATTR型患者在與LGE共存區(qū)域中觀察到18F-NaF攝取增加(最大靶/本底=1.14±0.24)，閾值>0.84似乎可將所有患者區(qū)分為ATTR型，認(rèn)為18F-NaF一體化PET/MRI有可能在一次準(zhǔn)確配準(zhǔn)的掃描中幫助診斷CA、識(shí)別特征性LGE、獲得收縮功能以及區(qū)分AL型和ATTR型淀粉樣變，但尚需要更大規(guī)模的研究來(lái)確認(rèn)[37]。Andrews等[38]在53例患者中使用18F-NaF PET/MRI，得到了類似的結(jié)果，體現(xiàn)了融合成像的優(yōu)勢(shì)，與LGE共存的區(qū)域有利于量化顯像劑的攝取。然而，LGE是明確疾病的證據(jù)，因此難以在ECV顯著升高和明顯LGE前使用這種示蹤劑早期檢測(cè)疾??；當(dāng)使用半定量方法時(shí)，18F-NaF PET/MRI顯示出良好的診斷性能。然而，PET圖像對(duì)比度低，在日常工作中進(jìn)行視覺(jué)評(píng)價(jià)具有挑戰(zhàn)[39]。

四、展望

盡管檢測(cè)系統(tǒng)性淀粉樣變性的成像技術(shù)越來(lái)越多，分別使用淀粉樣蛋白PET顯像和CMR在淀粉樣變性診斷、分型、預(yù)后預(yù)測(cè)、指導(dǎo)治療及療效監(jiān)測(cè)方面初步展示出了很好的臨床前景，但真正使用一體化PET/MRI技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)性淀粉樣變性診斷和管理的臨床數(shù)據(jù)仍然有限。一體化PET/MRI也面臨費(fèi)用高、掃描時(shí)間長(zhǎng)、有禁忌證、需要回旋加速器、專業(yè)人員需要接受專門培訓(xùn)等挑戰(zhàn)。此外，還需進(jìn)一步研發(fā)可以準(zhǔn)確區(qū)分不同類型淀粉樣變性和量化治療反應(yīng)的顯像劑以更好的滿足臨床需求。期待未來(lái)有更多的研究來(lái)證實(shí)一體化PET/MRI在系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷及臨床管理方面的潛力。