以陰莖腫物為首發(fā)表現(xiàn)的不典型慢性粒細(xì)胞白血病一例

鄒雅倩 蔡惠麗 周蜜 朱磊 郭靜明

患者，男，78歲，2019年6月4日因“發(fā)現(xiàn)陰莖腫物1月余”入院?；颊哂?019年4月無意中發(fā)現(xiàn)陰莖腫物，大小約1.8 cm×1.3 cm，質(zhì)硬，觸之可滑動，無紅腫及破潰，小便時伴有瘙癢感，無發(fā)熱、心慌、胸悶不適，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以抗感染治療后未見明顯好轉(zhuǎn)，于外院行超聲檢查結(jié)果示陰莖背側(cè)左側(cè)海綿體內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)。為求進(jìn)一步治療就診于我院。體格檢查：T 36.6 ℃,P 76次/分，R 18次/分，Bp 120/80 mmHg。神志清楚，貧血貌，淺表淋巴結(jié)未及腫大，胸骨叩擊痛陰性，心、肺、腹檢查未見明顯異常。陰莖可見一約1.8 cm×1.3 cm大小包塊，質(zhì)地稍韌，觸之可滑動。既往無特殊病史。入院查血常規(guī)，結(jié)果見表1，肝腎功能、血糖、血脂及電解質(zhì)結(jié)果均正常。睪丸、陰莖核磁共振平掃檢查結(jié)果：陰莖遠(yuǎn)段腫物。因患者白細(xì)胞計數(shù)增高，請血液內(nèi)科會診后轉(zhuǎn)科查骨髓細(xì)胞學(xué)(圖1)：考慮為慢性粒細(xì)胞白血病可能？骨髓活檢結(jié)果(圖2)：造血組織增生明顯活躍，粒系比例偏高，紅系比例偏低，粒、巨系可見輕度形態(tài)異常，網(wǎng)銀染色(+)。完善BCR-ABL1熒光原位雜交檢測結(jié)果：Ph染色體陰性，慢性粒細(xì)胞白血病(CML)、骨髓增殖性腫瘤(MPN)、嗜酸粒細(xì)胞增高綜合征及慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)等相關(guān)基因檢測結(jié)果均未見異常。綜合患者血象、骨髓象及相關(guān)基因檢查結(jié)果，初步考慮診斷為骨髓增殖性疾?。郝粤＜?xì)胞白血病不能排除。因患者年齡較大，無明顯其他不適癥狀，與家屬溝通病情后建議其院外口服羥基脲控制白細(xì)胞水平，定期復(fù)查。后患者陰莖腫物逐漸消失。2019年9月27日患者于外院復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞計數(shù)較前明顯增高(表1)，遂來我院就診，復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)結(jié)果：骨髓增生明顯活躍，粒系占96.0%，中、晚幼粒細(xì)胞比例增高，部分細(xì)胞核漿發(fā)育不平衡，并有少顆粒，可見分裂相；其他各期細(xì)胞均受抑。堿性磷酸酶染色(外周血涂片)：陽性率23%，積分30分。意見：髓象中見粒系病態(tài)造血，且外周血中偶見原始粒細(xì)胞。骨髓流式免疫分型檢測結(jié)果提示：粒細(xì)胞比例增高，占總有核細(xì)胞的89.2%，粒細(xì)胞可見發(fā)育異常(CD15表達(dá)減弱，CD16表達(dá)減低等)，且可見1.1%的嗜堿性粒細(xì)胞和2.6%的嗜酸性粒細(xì)胞。有核紅細(xì)胞僅占總有核細(xì)胞的2.5%。血液腫瘤全外顯子基因檢測結(jié)果提示：檢測到TET2(c.5603A>C:p.His1868Pro)、SRSF2(c.284C>A:p.Pro95His)、SETBP1(c.2612T>C:p.Ile871Thr)等3個基因突。綜合患者外周血象、骨髓細(xì)胞學(xué)及相關(guān)基因檢查結(jié)果等考慮診斷為不典型慢性粒細(xì)胞白血病(aCML)，予以口服羥基脲降白細(xì)胞后，于2019年11月采用去甲基化治療(地西他濱10 mg靜脈滴注，每日1次，連續(xù)10日)，患者白細(xì)胞水平逐漸恢復(fù)正常。2019年12月2日來我院復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果見表1。復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)結(jié)果(圖3)：髓象及外周血中嗜酸和嗜堿性粒細(xì)胞比例各占24.5%、4.0%和5.0%、18%?，F(xiàn)患者已完成2個療程的去甲基化治療，目前仍在隨訪中。

討 論

aCML是一種罕見的造血干細(xì)胞克隆性疾病，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞增殖并伴有明顯的粒系發(fā)育異常，可同時伴有紅系及巨核細(xì)胞的形態(tài)發(fā)育異常，且Ph染色體及BCR-ABL1融合基因檢測結(jié)果均為陰性，具有骨髓增生異常和骨髓增殖性腫瘤的雙重特性[1]。aCML臨床較少見，發(fā)生率約為1～2/100例CML，中位年齡為65歲，但也偶見青少年患者[2-3]。其臨床表現(xiàn)無特殊，與CML、CNL、慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、MPN等多種血液疾病存在交叉重疊之處，易誤診及漏診。2017年WHO更新了關(guān)于aCML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)外周血WBC計數(shù)增高(≥13×109/L)，中性粒細(xì)胞及其前體細(xì)胞增多(早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞、晚幼粒細(xì)胞占白細(xì)胞比例≥10%)；(2)粒細(xì)胞生成異常，包括染色質(zhì)凝集異常；(3)嗜堿粒細(xì)胞絕對數(shù)不增多，嗜堿粒細(xì)胞比例<2%；(4)單核細(xì)胞絕對數(shù)不增多，單核細(xì)胞比例<10%；(5)骨髓有核細(xì)胞增多，粒細(xì)胞增殖及粒系病態(tài)造血，伴或不伴核紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞病態(tài)造血；(6)骨髓及外周血原始細(xì)胞比例<20%；(7)無PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排，或PCM1-JAK2融合基因；(8)不符合WHO規(guī)定的CML、原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。最新研究提出了多種基因突變對aCML鑒別診斷的意義：如有JAK2、MPL和CALR突變，應(yīng)考慮MPN相關(guān)疾病，而aCML則為JAK2突變陰性的腫瘤，如出現(xiàn)SETBP1或ETNK1突變則支持aCML[5]；由于CSF3R突變在aCML中的發(fā)生率極低，甚至部分研究結(jié)果為陰性[6]，因此若存在CSF3R突變應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察以鑒別是否為CNL或其他髓系腫瘤。

表1 患者各個時期血常規(guī)檢查結(jié)果

圖1 2019年6月患者骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果(瑞氏染色，×400) 圖2 2019年6月患者骨髓活檢結(jié)果[A:蘇木素-伊紅(HE)染色，×10；B：Gomori染色，×40] 圖3 2019年12月患者骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果(瑞氏染色，×400)

本例aCML患者為78歲老年男性，以陰莖腫物為首發(fā)表現(xiàn)，目前尚未見相關(guān)報道。血常規(guī)檢查結(jié)果提示中性粒細(xì)胞異常增多，骨髓細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示存在粒系病態(tài)造血，無明顯肝脾腫大。多次查血常規(guī)結(jié)果提示外周血中單核細(xì)胞比例僅1次超過10%，不符合單核細(xì)胞持續(xù)增多的表現(xiàn)，故排除CMML；BCR-ABL1 FISH檢測、CML、MPN、嗜酸粒細(xì)胞增高綜合征、CNL等相關(guān)基因檢測等均未見異常，故排除CML、MPN、CNL等疾病；血液腫瘤全外顯子基因檢測結(jié)果提示存在SETBP1、TET2等突變，故考慮診斷為aCML，予以去甲基化治療后，患者血象基本恢復(fù)正常，進(jìn)一步支持aCML診斷。

本例患者血液腫瘤全外顯子基因檢測提示檢測到TET2、SRSF2、SETBP1等3個基因突變。TET2突變在髓系惡性腫瘤中很常見，其中以CMML多見(60%)，而在aCML中約16%的患者可見[7-8]。相關(guān)文獻(xiàn)指出存在TET2突變的MDS患者對低甲基化藥物更敏感[9]。本例患者予以去甲基化治療后療效可，可能與該基因突變相關(guān)，但需進(jìn)一步研究證實。SRSF2基因突變主要見于MDS、MPN、aCML、MDS/MPN患者，相關(guān)文獻(xiàn)報道存在該基因突變的MDS患者更易轉(zhuǎn)化為AML[10]。SETBP1突變多見于CNL、aCML、CMML、繼發(fā)AML、MDS/MPN、幼年性慢性粒單核細(xì)胞白血病等多種髓系腫瘤，而在原發(fā)MDS和MPN中較少見[8,11-12]。最新的國際指南指出SETBP1突變屬于MDS的重現(xiàn)性突變，具有該突變的MDS患者預(yù)后不良，且與疾病的進(jìn)展有關(guān)[13]。本例患者同時存在SRSF2和SETBP1兩個基因突變，目前去甲基化治療短期療效可，以后是否向AML轉(zhuǎn)化有待進(jìn)一步臨床觀察。

目前為止，aCML缺少特征性的臨床癥狀和實驗室檢查結(jié)果，對其治療尚處于探索階段，既往治療藥物包括羥基脲、干擾素等，最新國際指南建議部分aCML患者可行去甲基化治療，有條件者可行異基因造血干細(xì)胞移植[1，13]。本例患者為高齡老年男性，移植風(fēng)險大，故予以去甲基化治療，目前療效尚可，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步臨床觀察。