多發(fā)性骨髓瘤自體干細(xì)胞移植后中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

謝瓊妮，萬程堯，姚奕斌，周 莉，劉振芳

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，南寧 530021）

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生為特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以骨痛、貧血、腎功能損害、高鈣血癥為主要表現(xiàn)。MM累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是一種罕見的髓外病變（EMD），以漿細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦膜或腦脊液(CSF)為特征，可在MM 初步診斷或疾病復(fù)發(fā)時出現(xiàn)。MM約占所有惡性腫瘤的1%，占血液惡性腫瘤的10%～15%[1]。大約7%的患者初步診斷時即伴有EMD，6%的患者在疾病復(fù)發(fā)時出現(xiàn)EMD[2]。多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（CNSMM）較為罕見，約占所有MM 病例的1%，預(yù)后不良[3]。現(xiàn)報道廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院MM自體干細(xì)胞移植后中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)1 例，并作文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，50歲。因“后頸部不適2年，加重伴四肢乏力1 月”于2016 年3 月入院。既往史無特殊。查體：雙側(cè)頸肌緊張，C2～C5 兩側(cè)壓痛，四肢肌力Ⅳ級，病理征陰性。查血常規(guī)：WBC 4.87×109/L，Hb 57.00 g/L，PLT 137.50×109/L。血清鈣：3.061 mmol/L。免疫球蛋白3項：IgG 0.580 g/L，IgA 60.662 g/L，IgM 0.068 g/L。尿液β2-MG：0.278 μg/mL，血清β2-MG：4.12μg/mL。血清免疫固定電泳：IgA+κ型。尿液免疫固定電泳：κ型，lgGAM有反應(yīng)性，κ 輕鏈有反應(yīng)性，游離κ 輕鏈有反應(yīng)性。骨髓形態(tài)學(xué)：MM骨髓象，骨髓增生活躍，G=25%，E=15%，粒系增生減低，紅系增生活躍，漿細(xì)胞異常增生，占54%?；顧z：骨髓增生活躍，大量中等分化的漿細(xì)胞增生。頸椎及胸椎CT：頸椎、胸椎、肋骨、顱骨、頜面骨及下頜骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，并脊髓受壓。診斷：MM IgA+κ 型DS Ⅲ期A 組ISS Ⅱ期R-ISS Ⅱ期高危組。在對癥支持治療基礎(chǔ)上，于3月12日、4月30日予CyBorD方案（硼替佐米2 mg/d1、d4、d8、d11+CTX 300 mg/d1、d8+DXM 20 mg/d1～d4、d8、d11）化療。

2016 年5 月14 日患者出現(xiàn)持續(xù)性四肢末端麻木，持物不穩(wěn)，考慮硼替佐米藥物不良反應(yīng)，暫不化療。2016年6月患者四肢麻木較前加重，手指僵硬，行走不穩(wěn)，腳踩棉花感。查骨髓形態(tài)學(xué)：骨髓增生明顯活躍，粒、紅、巨三系均可，未見異常漿細(xì)胞。于2016 年8 月8 日、9 月23 日、11 月9 日、12 月21 日予CD 方案（CTX 300 mg/d1、d8+DXM 20 mg/d1～d4、d8～d11）化療。2017年3月9日返院，查骨髓形態(tài)學(xué)：原診MM，現(xiàn)骨髓增生活躍，粒、紅、巨三系增生均可?；顧z：鏡檢見多量骨質(zhì)及少許伴有擠壓的有核細(xì)胞，中晚幼以后粒紅細(xì)胞為主，數(shù)個巨核細(xì)胞?；颊咄耆徑猓–R），于2017 年3 月21 日予大劑量CTX 方案化療(CTX 2.8 g/m2d1～d2）、重組人粒細(xì)胞刺激因子（C-GSF）250μg q12 h動員外周血干細(xì)胞，4月12日、13日采集干細(xì)胞，4月14日回輸自體外周血干細(xì)胞MNC 22.69×108/kg，CD34+細(xì)胞7.17×106/kg。2017 年9 月返院，查血尿免疫固定電泳陰性，血清蛋白電泳陰性，骨髓形態(tài)學(xué)：原診MM，現(xiàn)骨髓增生活躍，粒、紅、巨三系增生可，未見原幼漿細(xì)胞。患者CR，但存在t（4；14）染色體異常，建議繼續(xù)鞏固治療，患者拒絕，選擇來那度胺10 mg/d繼續(xù)治療。

2018 年9 月14 日返院，查血清免疫固定電泳：IgA+κ型。尿液免疫固定電泳：蛋白少，未見全部對應(yīng)帶。骨穿結(jié)果：漿細(xì)胞骨髓瘤治療后（瘤細(xì)胞約占50%）。骨髓流式細(xì)胞術(shù)：髓系區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的72%，其中可見約17%異常細(xì)胞，主要表達(dá)CD38+、CD56-、CD138-、cKappa+細(xì)胞，考慮為免疫表型異常的殘留漿細(xì)胞。頭顱、頸、胸、腰椎及骶尾椎平片：頭顱、頸、胸、腰椎各椎體及骨盆均有骨疏松，其內(nèi)滿布大小不等之穿鑿樣骨質(zhì)破壞區(qū)，符合MM改變；顱內(nèi)未見異常（圖1）。患者CR 后復(fù)發(fā)，于2018 年9 月、11 月、12 月，2019 年3 月予VRD 方案（硼替佐米1.8 mg/d1、d4、d11、d18+地塞米松20 mg/d1、d4、d11、d18+來那度胺25 mg/d1-21) 化療。2019年4月23日患者出現(xiàn)頭痛，伴惡心，嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，非噴射性。查體：雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)直徑3 mm，右側(cè)直徑2 mm，左側(cè)肢體肌力Ⅴ級，右側(cè)肢體肌力Ⅳ級，右側(cè)巴氏征陽性。查頭顱CT：左側(cè)顳葉見一類圓形稍高密度腫塊，大小約4.1 cm×2.6 cm（圖2）。顱腦MRI+MRA：左側(cè)顳部占位，大小約4.3 cm×5.8 cm×4.6 cm，左側(cè)大腦中動脈及分支受壓移位（圖3）。于2019年4月30日行開顱左顳部腫物切除術(shù)，術(shù)后病理：鏡下見腫瘤細(xì)胞形態(tài)大小較一致，彌漫性分布，浸潤骨骼肌組織，可疑淋巴造血組織腫瘤。免疫組化：CD138（+），CD38（+），κ（+），λ（-），IgG（+），CD79α（+）灶性，Ki-67（+）約70%，考慮為中樞神經(jīng)系統(tǒng)漿細(xì)胞瘤。術(shù)后予脫水降顱壓、抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)及中醫(yī)特色治療，2019年6 月11 日復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)：原幼漿細(xì)胞占11.5%?；顧z：符合漿細(xì)胞骨髓瘤（瘤細(xì)胞約占85%）。骨髓流式：髓系區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的55%，其中異常細(xì)胞約占有核細(xì)胞的12.5%，主要表達(dá)CD38、CD56、cKappa，考慮為免疫表型異常的漿細(xì)胞。于2019 年6 月17 日予IRD 方案（伊沙佐米4 mg/d1，d8，d15+來那度胺25 mg/d1～d21+地塞米松20 mg/d1，d8，d15，d22）化療?；颊呷杂休p微頭痛、四肢麻木，四肢肌力Ⅴ級，2019 年6 月22 日出院，2019 年8 月上旬因頭部術(shù)口處迅速長出一拇指頭大小包塊，輕微頭痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科就診，予內(nèi)科保守治療，一周后呼吸、循環(huán)衰竭死亡，未行尸檢。

圖1 頭顱平片

圖2 頭顱CT

圖3 顱腦MRI

2 討論

MM 是漿細(xì)胞異?？寺≡錾约膊?，克隆性的漿細(xì)胞通常在骨髓內(nèi)增殖，EMD 為MM 的表現(xiàn)之一。MM 患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)軟組織腫瘤，為骨外髓外病變（EM-E）。CNS-MM是一種高度侵襲性的終末期疾病，與高β2-MG、乳酸脫氫酶（LDH）水平相關(guān)，β2-MG 提示MM 腫瘤負(fù)荷，與預(yù)后密切相關(guān)，高LDH 水平反映腫瘤高負(fù)荷及疾病的侵襲性[4]。常見的中樞系統(tǒng)受累癥狀主要包括頭痛、肢體乏力、精神改變、認(rèn)知功能障礙和腦神經(jīng)麻痹等。多發(fā)性骨髓瘤自體干細(xì)胞移植后中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及的病例報道較少[5-10]。本例以骨痛為首發(fā)癥狀，為IgA+κ 型DS Ⅲ期A 組，具有預(yù)后不良因素t（4；14）染色體異常，行自體干細(xì)胞移植術(shù)（ASCT）24 月后，出現(xiàn)CNS 復(fù)發(fā)，顱腦病理活檢確診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)漿細(xì)胞瘤。在MM 疾病過程中任何階段出現(xiàn)CNS受累均是獨立的不良預(yù)后因素，總生存期小于6個月[11]。另有研究報道，CNS-MM預(yù)后極差，總體中位生存時間為2個月[12]。31例接受了全身化療及鞘內(nèi)注射治療的MM患者，自確診CNS-MM至死亡的中位生存期為4 個月[4]。在172 例CNS-MM的多中心回顧性分析中，整組中位生存期為7個月，未治療和治療的患者中位生存期分別為2 個月和8個月[13]。本例自自體干細(xì)胞移植至骨髓瘤臨床和血液生化復(fù)發(fā)17個月，自骨髓瘤至CNS復(fù)發(fā)37個月，自自體移植至CNS復(fù)發(fā)24個月，總生存期44個月，自自體移植至死亡28個月，自CNS復(fù)發(fā)至死亡4個月。

CNS-MM的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有以下幾種假說：一種是惡性漿細(xì)胞通過血源性傳播或漿細(xì)胞前體（淋巴細(xì)胞）腦脊膜傳播；一種是顱骨溶骨性病變突破骨皮質(zhì)直接侵犯；一種是克隆異質(zhì)性，復(fù)發(fā)與耐藥克隆群體的產(chǎn)生有關(guān)。MM進(jìn)程可能與一系列基因事件相關(guān)，基因打擊推動了克隆演化和亞型演變。抑癌基因TP53、癌基因RAS 突變可導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞逃逸骨髓微環(huán)境，侵襲、浸潤至髓外器官。EMD時漿細(xì)胞可以通過改變黏附分子的表達(dá)，使其能夠歸巢到其他器官，趨化因子受體表達(dá)減少（CCR1、CCR2 和CXCR4）及黏附分子表達(dá)下調(diào)（VLA-4、CD44 和CD56）被認(rèn)為是關(guān)鍵因素[14]。本例患者骨髓CD56 陰性，未能檢測髓外病灶中MM細(xì)胞CD56 的表達(dá)，這些機(jī)制是否與本例相關(guān)仍需進(jìn)一步確定。

本例患者于2016 年3 月確診MM，行自體干細(xì)胞移植術(shù)24 個月后出現(xiàn)頭痛明顯、四肢肌力減弱，影像學(xué)診斷考慮傾向于腦膜瘤。腫瘤切除后組織病理學(xué)提示IgG、kappa 輕鏈、CD38 陽性，診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)漿細(xì)胞瘤?；颊咝惺中g(shù)切除后，未行放療，4 月后死亡，中樞神經(jīng)系統(tǒng)漿細(xì)胞瘤是該例死因。文獻(xiàn)指出，關(guān)于顱內(nèi)漿細(xì)胞瘤最佳的治療方法是完全手術(shù)切除，及時恢復(fù)顱內(nèi)壓、重建神經(jīng)功能，術(shù)后接受放療。與對照組相比，顱腦放療可顯著延長CNS-MM 患者的生存期[12]。少數(shù)患者可通過放療、鞘內(nèi)注射和應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑來實現(xiàn)長期生存，獲得17.1個月的中位生存時間[11]。本例患者M(jìn)M自體干細(xì)胞移植后，出現(xiàn)CNS 占位性病變，術(shù)后病理證實為漿細(xì)胞瘤，為及時挽救生命，患者接受開顱手術(shù)徹底清除病灶，但仍不能延緩疾病的進(jìn)展、改善生活質(zhì)量。這提示我們在MM的診治過程中，由于大多數(shù)患者在確診時年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多、藥物不良反應(yīng)等因素可能掩蓋CNS受累的癥狀，需早期警惕和及時發(fā)現(xiàn)骨髓瘤CNS累及，并注意與腦膜瘤、轉(zhuǎn)移癌、大細(xì)胞淋巴瘤及原發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)的髓外漿細(xì)胞瘤相鑒別。MRI 增強(qiáng)檢查比CT 更敏感，是檢測CNS-MM 的首選方法，但存在一定的假陰性率。綜合影像學(xué)、組織病理學(xué)、腦脊液檢查、立體定向活檢結(jié)果有助于明確診斷。該患者在疾病的診療及進(jìn)展過程中，因頸椎、腰椎壓縮性骨折及顱內(nèi)壓升高有形成腦疝的風(fēng)險，未行腰椎穿刺術(shù)及鞘內(nèi)注射。目前，CNS-MM 緩解率低、治療手段有限、生存期短，臨床診治過程中常規(guī)腦脊液檢查及鞘內(nèi)預(yù)防性注射的療效尚需進(jìn)一步探討。

髓外漿細(xì)胞瘤是MM 獨立的不良預(yù)后因素，CNS-MM的預(yù)后因素尚未明確，細(xì)胞遺傳學(xué)異常在EMD預(yù)后中具有重要價值，既往至少接受過一種抗骨髓瘤治療、兩種及以上細(xì)胞遺傳學(xué)異常、高危遺傳學(xué)異常、漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)被認(rèn)為是重要的不良預(yù)后因素[13,15]。目前尚無可靠的早期預(yù)測MM 患者CNS 復(fù)發(fā)的分子標(biāo)志物，且對于EMD 患者的最佳治療選擇尚未達(dá)成共識。CNS-MM 的系統(tǒng)治療應(yīng)包括能夠通過血腦屏障控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和控制系統(tǒng)性骨髓瘤這兩部分。對于MM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，顱內(nèi)出現(xiàn)占位性病變，外科手術(shù)切除病灶是否可以改善預(yù)后，尚需進(jìn)一步對更多病例進(jìn)行觀察總結(jié)。聯(lián)合新藥、化療、自體干細(xì)胞移植、外科手術(shù)、放療及鞘內(nèi)注射的治療方案仍需個體化，CD38 單抗特異性免疫療法、靶向BCMA 的CAR-T細(xì)胞療法及臨床試驗有望使更多CNS-MM 患者獲益。