原發(fā)性卵巢癌肉瘤16例臨床分析*

潘忠勉，李 春，李 力

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科暨區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究教育部重點(diǎn)室驗(yàn)室，南寧 530021）

原發(fā)性卵巢癌肉瘤（ovarian carcinosarcoma,OCS），又名卵巢惡性中胚葉混合瘤，是一種發(fā)病率低（約占卵巢惡性腫瘤的1%～2%）、診斷需病理確診、惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差的腫瘤。有惡性上皮成分，同時(shí)還有肉瘤成分，根據(jù)其中肉瘤成分，區(qū)分為同源性（肉瘤成分來源于原發(fā)腫瘤部位的間質(zhì)成分）或異源性（肉瘤成分不是來源于原發(fā)腫瘤部位的間質(zhì)成分）[1]。因發(fā)病率低，目前還沒有統(tǒng)一的診療，沒有理想的治療方案。本文回顧性分析了廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2008 年1 月至2019 年5 月收治的具有完整資料的16 例原發(fā)性卵巢癌肉瘤患者的臨床病理資料，探討該病的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后，旨在為該病的診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組原發(fā)性卵巢癌肉瘤患者16例，年齡17～62 歲，中位年齡52 歲，患者的臨床分期（FIGO分期2014年）、年齡、腹水、單側(cè)或雙側(cè)、減瘤效果、血清CA125、術(shù)后化療、絕經(jīng)狀況等臨床特征，見表1。

表1 16例原發(fā)性卵巢癌肉瘤患者的臨床特征

1.2 原發(fā)性卵巢癌肉瘤癥狀 16 例原發(fā)性卵巢癌肉瘤患者均有腹脹、腹痛等癥狀，均無陰道出血，2例腹痛劇烈，伴惡心、嘔吐。

1.3 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 16 例患者治療前均有CA125 不同程度升高：106～1 046 U/mL；有6 例CA199 升高：65～1 050 U/mL；有5 例CA153 升高：44～97 U/mL；有3 例CEA 升高：8～57 ng/mL；有2 例HE4 稍升高：113 pmol/L 和139 pmol/L；有1 例CA724稍升高:8 U/mL；有1例AFP升高：34 ng/mL。

1.4 影像學(xué)表現(xiàn)

1.4.1 超聲 均探及宮旁類圓形或欠規(guī)則腫物，長(zhǎng)徑大小范圍6～24 cm，邊界欠清，內(nèi)呈低回聲（個(gè)別病例腫物內(nèi)以實(shí)質(zhì)性稍強(qiáng)回聲為主，嵌有少許無回聲區(qū)），欠均勻。

1.4.2 CT 表現(xiàn) 盆腔可見囊實(shí)性病變，邊界欠清，最大腫塊直徑7～25 cm，密度不均，實(shí)性部分不規(guī)則，中心可見壞死灶，增強(qiáng)掃描見不均勻強(qiáng)化表現(xiàn)。1 例盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，其中較大者約2.0 cm。14 例有腹水征。2 例出現(xiàn)腫物侵犯右輸尿管中段致其上輸尿管擴(kuò)張、腎盂積水。血管重建，多數(shù)提示腫物內(nèi)見較多迂曲血管影。

1.5 治療方法

單純手術(shù)4 例；手術(shù)+術(shù)后化療12 例?；煼桨福寒惌h(huán)磷酰胺+順鉑+吡柔比星、多西紫杉醇+吉西他濱+卡鉑、卡鉑+紫杉醇、鹽酸表柔比星+順鉑。患者基本的手術(shù)方式為卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)后輔助治療方案：除4 例行單純手術(shù)的外，其余12 例均行不同程度的含鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療。8例復(fù)發(fā)病例中，2例行放療。

1.6 術(shù)后病理

本組病例術(shù)后病理，癌成分可見中—低分化腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、高級(jí)別漿液性乳頭狀腺癌、鱗癌、宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌等；肉瘤成分可見纖維肉瘤（同源性）、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等。其中7例行免疫組化檢查，上皮成分：CKpan、CK5/6、P40、CK7、EMA多呈陽性表達(dá)；肉瘤成分：Vimentin（+）、WT-1 部分陽性。此外，P53、ki-67 多呈陽性表達(dá)。2例出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.7 觀察指標(biāo)

對(duì)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、病理特點(diǎn)、治療方案、影響預(yù)后因素等進(jìn)行回顧性分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Kaplan-Meier 法生存分析，Log rank 檢驗(yàn)比較生存差異，采用Cox 回歸模型進(jìn)行多變量分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢癌肉瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果或二次手術(shù)情況，發(fā)現(xiàn)8 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移灶，時(shí)間分別為術(shù)后1 個(gè)月、2.5 個(gè)月、2.5 個(gè)月、3 個(gè)月、3 個(gè)月、11.5 個(gè)月、33.5 個(gè)月、55 個(gè)月。其中，盆腔復(fù)發(fā)灶8 例，盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤1例，腹腔轉(zhuǎn)移瘤2例，肝脾轉(zhuǎn)移瘤2例，肺部轉(zhuǎn)移瘤2例，右肺門、縱隔及右前肋膈角淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤1 例。16 例患者中，10 例死亡，其生存期分別是 2個(gè)月、2.5個(gè)月、3.6個(gè)月、3.7個(gè)月、5個(gè)月、12個(gè)月、24.4個(gè)月、40個(gè)月、45個(gè)月、61個(gè)月。

2.2 卵巢癌肉瘤患者生存與預(yù)后分析

2.2.1 卵巢癌肉瘤患者生存與預(yù)后的單因素分析 變量包括臨床分期（FIGO 分期）、患病年齡（≥50歲和＜50歲）、腹水（有和無）、卵巢腫瘤（單側(cè)和雙側(cè)）、減瘤效果（滿意和不滿意）、血清CA125水平（≥35 U/mL 和＜35 U/mL）、術(shù)后化療（有和無）、絕經(jīng)狀態(tài)（已絕經(jīng)和未絕經(jīng)）等。結(jié)果表明，臨床分期較晚、術(shù)后未行化療患者預(yù)后較差（P＜0.05），其它因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,見表1。

表2 16例原發(fā)性卵巢癌肉瘤患者預(yù)后的單因素分析

2.2.2 多因素分析 對(duì)臨床分期、術(shù)后化療行Cox多因素分析，結(jié)果表明，臨床分期、術(shù)后化療是影響卵巢癌肉瘤預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05），見表3。

表3 16例原發(fā)性卵巢癌肉瘤預(yù)后的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析

3 討論

3.1 臨床特征及病理特點(diǎn)

原發(fā)性卵巢癌肉瘤多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，本組16例患者年齡17～62歲，中位年齡53歲，11例已絕經(jīng)；患者多因腹痛、腹脹、發(fā)現(xiàn)盆腹部包塊就診，當(dāng)腫瘤侵犯或壓迫周圍臟器，可出現(xiàn)相應(yīng)系統(tǒng)癥狀。如本組有1例出現(xiàn)尿頻、尿急癥狀，有1例出現(xiàn)肛門墜脹感，1 例出現(xiàn)雙下肢腫脹。在臨床癥狀、體征等，卵巢癌肉瘤與卵巢上皮性癌相比，無特異性，確診主要靠病理診斷[2]。卵巢癌肉瘤患者血CA125 等腫瘤標(biāo)記物水平明顯超出正常值，這些腫瘤標(biāo)記物可作為評(píng)估腫瘤消長(zhǎng)的重要指標(biāo)，以評(píng)估療效。

本組病例術(shù)后病理結(jié)果顯示，癌成分可見中—低分化腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、高級(jí)別漿液性乳頭狀腺癌、鱗癌、宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌等；肉瘤成分可見纖維肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等。其中7例行免疫組化檢查，上皮成分：CKpan、CK5/6、P40、CK7、EMA多呈陽性表達(dá)；肉瘤成分：Vimentin（+）、WT-1部分陽性。此外，P53、ki-67多呈陽性表達(dá)，與其他學(xué)者報(bào)道的情況相似[3]。

3.2 治療

3.2.1 手術(shù) 原發(fā)性卵巢癌肉瘤目前綜合治療是其主要治療手段，該病應(yīng)盡早行手術(shù)治療，術(shù)后輔以化療[4]。目前關(guān)于卵巢癌肉瘤的治療依然是沿用卵巢上皮性癌的治療模式：以手術(shù)為主的綜合治療，手術(shù)原則和卵巢上皮性癌的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)一樣，手術(shù)盡量做到?jīng)]有肉眼殘余病灶。Garg 等［5］通過監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫（surveillance epidemiology and end results，SEER）對(duì)2 759 例子宮癌肉瘤、924 例卵巢癌肉瘤患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，與未行淋巴結(jié)清掃的卵巢癌肉瘤患者相比，淋巴結(jié)清掃使患者病死率降低34%（HR0.66，95%CI0.56～0.78）。David等［6］研究提示，滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是卵巢癌肉瘤的獨(dú)立影響因素。本研究原發(fā)性卵巢癌肉瘤16 例均進(jìn)行了卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，有8例在隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，說明盡管按照目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，原發(fā)性卵巢癌肉瘤很容易產(chǎn)生血行轉(zhuǎn)移。

3.2.2 化療 目前常用的化療是含鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。常用的化療方案有：（1）紫杉醇+卡鉑；（2）異環(huán)磷酰胺+順鉑；（3）異環(huán)磷酰胺+紫杉醇；（4）紫杉醇+異環(huán)磷酰胺+卡鉑［7］。李寧等[8]的28 例卵巢癌肉瘤病例回顧性分析中，從6 個(gè)月無復(fù)發(fā)生存率[紫杉醇/卡鉑（TC）方案組、其他含鉑方案組、非鉑方案組分別為83%、36%、60%]和3年生存率（TC方案組、其他含鉑方案組、非鉑方案組分別為67%、10%、60%）來看，TC組略好于其他兩組。提示在目前的治療方案中，TC 可能是較為有效的選擇之一。Rutledge 等［9］回顧分析了鉑類、異環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療組與卡鉑、紫杉醇聯(lián)合化療組，前者DFS和OS長(zhǎng)于后者，考慮可能和該方案兼顧了肉瘤成分及上皮成分有關(guān)。Xanthoulis 等[10]報(bào)道2 例卵巢癌肉瘤患者術(shù)后予多柔比星腹腔灌注化療,結(jié)果提示患者的DFS 分別為2 年、3 年,該研究指出滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和手術(shù)后早期行腹腔灌注化療可能是治療卵巢癌肉瘤患者的較好方法。本組研究病例所用化療方案均含鉑類藥物，主要的化療方案：多西他賽+卡鉑4例，紫杉醇+卡鉑、多西他賽+奧沙利鉑各3例，紫杉醇+順鉑、多西他賽+順鉑各2例。12例化療患者中，有8 例聯(lián)合腹腔灌注化療。本研究患者預(yù)后的單因素、多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后化療是卵巢癌肉瘤患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素（P＜0.05）；術(shù)后行化療患者與術(shù)后未行化療患者的3年生存率分別為76.4%、0.0%，提示卵巢癌肉瘤患者術(shù)后應(yīng)進(jìn)行輔助化療，可改善預(yù)后。卵巢癌肉瘤的最佳一線化療方案尚未確定，Melissa 等[11]回顧1996 年9 月至2017 年7 月收治的卵巢癌肉瘤31 例，2 例為IC 期，5 例為Ⅱ期，21 例為Ⅲ期，3 例為Ⅳ期。所有分期的中位PFS 和OS 分別為9.3 個(gè)月和19.7 個(gè)月。15 例（48%）首次治療采用卡鉑/紫杉醇，7 例（23%）采用異環(huán)磷酰胺/紫杉醇，6 例（19%）采用異環(huán)磷酰胺方案，3例（10%）未接受化療?？ㄣK/紫杉醇治療的患者與異環(huán)磷酰胺/紫杉醇組相比，無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（17.8 個(gè)月vs.8.0 個(gè)月，P=0.025），但所有治療方法的總生存率相似。鑒于這種腫瘤的罕見性和侵襲性，進(jìn)一步研究最佳一線化療方案是必要的。本研究Cox多因素分析結(jié)果表明，臨床分期、術(shù)后化療是影響卵巢癌肉瘤預(yù)后的獨(dú)立因素，所以該疾病除了手術(shù)以外，必須強(qiáng)調(diào)術(shù)后的化療。

3.2.3 放療 放療在卵巢癌肉瘤中較少使用。李洪君等[12]對(duì)12 例卵巢癌肉瘤病例進(jìn)行分析，3 例進(jìn)行輔助性放療，除1例因腫瘤進(jìn)展外，另2例生存期分別是2 年4 個(gè)月、4 年3 個(gè)月，提示對(duì)于局限于盆腔的殘余病灶，進(jìn)行放療有一定的作用。但有報(bào)道，術(shù)后輔助放療對(duì)總的生存期沒有提高，但放療可以減小局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[13]。本組病例中2例盆腔復(fù)發(fā)患者行放療，臨床分期別是Ⅰ期、Ⅱ期，生存期分別是40 個(gè)月、26 個(gè)月。因放療病例數(shù)較少，無法得出放療可改善患者預(yù)后的結(jié)論。

3.3 預(yù)后

癌肉瘤患者預(yù)后較差，其預(yù)后比同樣期別的卵巢高級(jí)別漿液性癌相似[14]。本組病例中，出現(xiàn)復(fù)發(fā)的有8例，在術(shù)后1～55個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)灶；62.5%的復(fù)發(fā)病例，在3個(gè)月及3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，提示了該疾病具有高度惡性。Rutledge 等［9］回顧分析31例卵巢癌肉瘤患者的臨床資料，結(jié)果提示患者的臨床分期、術(shù)后有無殘余灶是其重要的預(yù)后因素。Anderson等[15]報(bào)道的14 例病例,Ⅰ/Ⅱ期2年生存率是100%，5 年生存率是30%～50%；而Ⅲ/Ⅳ期患者,大部分在6個(gè)月內(nèi)死亡。彭素蓉等[16]報(bào)道8例病例，I期2例分別存活24個(gè)月、49個(gè)月，截止至末次隨訪，2例患者均存活；Ⅲ期6 例中5 例1 年內(nèi)死亡。本研究中，Ⅰ～Ⅵ期患者3 年生存率分別是100%、75%、0%、0%（P=0.010）,且多因素分析提示，臨床分期是影響卵巢癌肉瘤患者預(yù)后的獨(dú)立因素，臨床分期越晚，患者預(yù)后越差（P=0.038），與相關(guān)報(bào)道相符。Brown等[17]對(duì)70例卵巢癌肉瘤病例進(jìn)行研究，對(duì)Ⅲ期病例中術(shù)后殘留病灶＜2 cm 和≥2 cm 者進(jìn)行生存期對(duì)比，結(jié)果顯示，前者生存期明顯長(zhǎng)于后者生存期（平均生存期分別是14.8 個(gè)月、3.1 個(gè)月，2 年生存率分別是39%、0%），表明滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可以提高患者的生存率。本研究結(jié)果提示，術(shù)后化療是卵巢癌肉瘤患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素（P＜0.05）；術(shù)后行化療患者與術(shù)后未行化療患者的3年生存率分別為76.4%、0.0%，提示卵巢癌肉瘤患者術(shù)后應(yīng)進(jìn)行輔助化療，以改善預(yù)后。

綜上所述，原發(fā)性卵巢癌肉瘤在臨床特征上與卵巢上皮性癌比較，無特異性，確診主要靠病理診斷，治療上強(qiáng)調(diào)手術(shù)和術(shù)后化療，預(yù)后比上皮性卵巢癌差。原發(fā)性卵巢癌肉瘤患者，臨床分期較晚、術(shù)后未行化療的患者預(yù)后較差，強(qiáng)調(diào)早期治療和術(shù)后化療的重要性。