嬰幼兒眼周血管瘤的并發(fā)癥及其治療研究進(jìn)展

祖麗克熱 丁媛

[關(guān)鍵詞]嬰幼兒眼周血管瘤;弱視;β受體阻滯劑;糖皮質(zhì)激素

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）11-0169-04

Research Progress on Complications and Treatment of Infantile Periocular Hemangioma

ZU Li-ke-re1，DING Yuan2

（1.Graduate School of Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China;2.Department of Dermatology，People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830000，Xinjiang，China）

Abstract： Infantile periocular hemangioma （IPH） often occurs in the eyelid and periorbital region of infants， which can affect the health of children in many aspects. Hemangioma in rapid proliferation phase can cause functional damage because of its increasing volume. The incidence of ocular complications in children with eyelid and orbital hemangioma ranges from 46%-80%. Including ptosis， strabismus， telangiectasia， ulcers， scar formation and facial disfiguration. The most common eye complication is vision loss caused by amblyopia. Due to functional impairment， the risk of facial damage and a variety of psychological problems. Periocular hemangioma is listed as a high risk level in the guidelines for diagnosis and treatment. This article reviews the clinical manifestations， complications and treatment of IPH.

Key words： infantile periocular hemangioma; amblyopia; β-blockers; corticosteroids

嬰幼兒眼周血管瘤（IPH）是常見于嬰幼兒期的良性血管腫瘤。眼周區(qū)域是血管瘤相對較常見的部位，所有局灶性面部血管瘤中有24.3%涉及眼周部位[1]。IPH大部分發(fā)生在嬰兒出生后5.5～7.5周，出生后3個月左右瘤體進(jìn)入快速增殖期，病灶大小可達(dá)到最終面積的80%。年齡越小，對視力的影響就越大，還可能出現(xiàn)上瞼下垂、球體移位、眼球突出及斜視等。治療不及時可能對視力發(fā)育造成影響，故對于IPH的治療，多數(shù)學(xué)者已放棄以前的臨床觀察及隨訪，主張積極干預(yù)治療[2]。

1? IPH的臨床表現(xiàn)

IPH根據(jù)形態(tài)特點分為局限型、節(jié)段型和未分類型。局限型血管瘤是指那些在空間上受到限制并且看起來是由一個中心病灶引起的血管瘤;節(jié)段型血管瘤是指那些包圍一個皮膚區(qū)域的血管瘤;未分類型血管瘤是不能歸類為上述兩類的血管瘤。根據(jù)其皮膚受累深度分類為淺表型、深部型和混合型[1]。出生后幾個月淺表病變表現(xiàn)為紅色丘疹或結(jié)節(jié)，表面可能平坦或粗糙。深部病變可導(dǎo)致皮膚從藍(lán)色到紫色變色，或者只會導(dǎo)致解剖結(jié)構(gòu)的異常而不會變色。還可進(jìn)一步根據(jù)眼眶內(nèi)的位置進(jìn)行分類，可局限于眼瞼（眼球前）、眼外（眼眶后，但在眼外肌外）或眼內(nèi)（眼外肌錐體內(nèi)），部分罕見于結(jié)膜或者虹膜。

大多數(shù)IPH可以通過外觀被診斷出，但B超、CT、MRI有助于描述眼眶內(nèi)的解剖位置、范圍及眼眶后部病變的評估，IPH常常需要影像學(xué)來進(jìn)一步確認(rèn)診斷。比如：血管瘤表現(xiàn)為深部腫塊和/或伴有眼球突出、眼球偏斜或斜視、大型節(jié)段性面部血管瘤、眼瞼肥厚或無法通過表面的皮損去判斷眶內(nèi)和球后的情況時，都需要進(jìn)一步行影像學(xué)檢查[2]。在CT掃描上，毛細(xì)血管瘤與肌肉相比，表現(xiàn)為高流量和低阻力的腫塊。在MRI上，它們表現(xiàn)為邊界清楚的腫塊，與眼外肌相比具有等信號到高信號的特性。在T1加權(quán)圖像上，可以觀察到動脈血流排空而在T2加權(quán)圖像上看不到，在增強(qiáng)后圖像上信號明顯增強(qiáng)。在MR血管造影上，可觀察到高流量血流信號。

彩色多普勒超聲是一種非侵入性和非放射性的檢查方法，由于不需要鎮(zhèn)靜和全身麻醉就可以準(zhǔn)確地測量血管瘤的大小和厚度，因此，在兒童眼眶疾病中作為診斷和監(jiān)測治療反應(yīng)得到廣泛應(yīng)用。Jamshidian Tehrani等[3]通過評估灰階超聲（US）和彩色多普勒成像（CDI）在監(jiān)測普萘洛爾治療嬰幼兒眼周血管瘤期間療效的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)US和CDI有助于監(jiān)測治療過程中的治療效果，且前3個月的收縮期峰值流速可以預(yù)測6個月后的治療效果。

2? IPH的并發(fā)癥

面積較小的IPH病變僅影響外觀，不造成功能損害;面積較大的表淺病變可能造成視軸遮擋，影響視力發(fā)育。眼周血管瘤的出現(xiàn)與視軸發(fā)育的關(guān)鍵時間相吻合，人類視軸發(fā)育的關(guān)鍵時期被認(rèn)為是0～9歲。其中視網(wǎng)膜接收信號，并在中央視覺系統(tǒng)中處理圖像，異常的視覺發(fā)育會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平的視覺異常，以后無法通過簡單的干預(yù)（如：佩戴眼鏡）矯正。對人類單眼剝奪的觀察表明，年齡越小和剝奪時間越長，對視力的影響就越大。眼眶內(nèi)深部病變可壓迫視神經(jīng)或眼外肌，造成視力下降或眼球運動障礙。深部和混合型眼周血管瘤發(fā)生并發(fā)癥的幾率比淺表型更高[4]，最常見的眼部并發(fā)癥是弱視導(dǎo)致的視力下降。弱視是由于單側(cè)眼睛接收到的異常圖像導(dǎo)致視軸發(fā)育異常/受抑制而引起的，可通過以下三種機(jī)制導(dǎo)致弱視[3]：①眼球受到直接壓力會引起散光或近視，從而引起兩只眼睛之間的不對稱屈光不正（屈光參差）;②視軸部分或完全閉塞;③由于血管瘤腫塊或眼外肌受累引起的斜視。在這些機(jī)制中，第一種機(jī)制比其他機(jī)制普遍得多。視神經(jīng)受壓，也可由于腫塊壓迫而發(fā)生。其他并發(fā)癥包括血管瘤引起的突眼和淚道阻塞引起的暴露性角膜病變，后者相對常見，但不會導(dǎo)致視力喪失。這些并發(fā)癥的確切發(fā)生率尚不清楚。血管瘤的發(fā)病年齡越早，弱視的發(fā)生率越高。據(jù)報道[5]，隨著皮損的擴(kuò)大和1歲后開始治療的延遲，弱視的發(fā)生率也會增加。在快速增殖期未經(jīng)治療的IPH即使消退后也可能留下潛在的永久性視力障礙。早期治療已顯示可改善預(yù)后，一項研究發(fā)現(xiàn)[6]，在6個月大之前開始進(jìn)行血管瘤專科治療可改善屈光參差和散光，并縮小血管瘤。因此，早期治療可預(yù)防弱視引起的視力下降是非常必要的。

不常見的眼部并發(fā)癥是斜視、眼球突出、眼瞼閉合不良和視神經(jīng)受壓。也可能會出現(xiàn)與視力影響無關(guān)的潛在并發(fā)癥，包括上瞼下垂、毛細(xì)血管擴(kuò)張、潰瘍、瘢痕形成和面部毀容等。PHACES綜合征也存在一些相關(guān)的眼部異常，包括：視網(wǎng)膜血管疾病、小眼癥、視神經(jīng)發(fā)育不全、眼球突出、脈絡(luò)膜血管瘤、斜視、眼球瘤、白內(nèi)障和青光眼，此外，這種情況可能危及生命，并可能導(dǎo)致繼發(fā)性腦血管或神經(jīng)系統(tǒng)問題[2]。

3? 治療方案

由于嬰幼兒血管瘤有自發(fā)消退的特征，并非所有患者都需要治療。但是，在眼周受累的情況下應(yīng)考慮積極治療。治療方案取決于許多因素，包括：位置、大小、年齡及眼部伴隨癥狀。如果患兒在初診時年齡非常小（大約4周大），且皮損具有快速生長的潛力，對于這些患者，建議仔細(xì)考慮治療方案以及密切隨訪（每2周1次）;對于快速增長的血管瘤，Samuelov[7]嘗試著通過IPH的臨床表現(xiàn)來預(yù)測眼部的最終結(jié)局，通過對96例IPH患兒的回顧性研究，提出眼周IH直徑大于1cm、深部受累及上瞼受累明顯都是危險因素，而且這些臨床癥狀有助于發(fā)現(xiàn)一些潛在的眼部并發(fā)癥，從而在治療血管瘤的同時，糾正眼部并發(fā)癥。考慮對視力的威脅或引起明顯的外觀毀損，應(yīng)積極治療;視軸完全閉塞是眼科緊急情況，需要立即采取積極的治療措施。

3.1 口服β受體阻滯劑：普萘洛爾是一種非選擇性的β受體阻滯劑，2014年成為美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個用于治療IH的療法。目前已作為治療嬰幼兒血管瘤的一線治療藥物。很多研究從不同角度證實了其在治療IPH的有效性。2011年，Snir等[8]一項回顧性研究報道了30例患者，每天口服2mg/kg，眶周皮損平均面積從治療前的12.7cm2降至治療后的6.0cm2。Glasman等[9]采用體積評估，每天口服3mg/kg，7個月后眼周血管瘤體積由2 314ml減至1 806ml。Xue等[10]使用基于體積減少的4分評分系統(tǒng)將治療反應(yīng)分類為：差（<25%）、中等（25%～50%）、良（50%～75%）或優(yōu)（75%～100%），以及顏色和表面質(zhì)地的變化治療了38例嬰幼兒眼周血管瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾1.0～1.5mg/kg（≤3個月，1.0mg/kg;>3個月，1.5mg/kg）是治療中國高危嬰幼兒眶周血管瘤的有效和耐受性良好的劑量。應(yīng)該考慮早期干預(yù)，以降低視力損害的風(fēng)險，IPH弱視最常見的原因是角膜畸變引起的散光，很多研究者也評估了普萘洛爾治療IPH后散光的變化，但差異有統(tǒng)計學(xué)意義的研究不多。Fabian等[11]報道了口服普萘洛爾治療1個月后平均散光誤差降低1.5D。Hutchinson等[12]納入16篇文章的229例IPH患兒薈萃分析了口服β受體阻滯劑治療IPH療效及安全性，治療效果通常是根據(jù)病灶大小的縮小來衡量的，有效率達(dá)93.75%，且其一般耐受性良好，副作用輕微（疲勞、胃腸道不適、躁動/睡眠障礙、輕微喘息和四肢發(fā)冷）。在接受治療的患者中，只有2例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥而停止治療。并提出β受體阻滯劑對弱視的改善需要更多的臨床數(shù)據(jù)證實。

3.2 β受體阻滯劑局部涂抹：2010年，Guo首次采用局部涂抹馬來酸噻嗎洛爾溶液，成功治療了1例遮蓋瞳孔的眼瞼巨大血管瘤，緊接著一系列的多中心大樣本研究和隨機(jī)對照研究，均證實了局部外用β-受體阻滯劑的療效和安全性，與口服β受體阻滯劑相比副作用較小。Khan等[13]對691例患者的31項研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，局部外用β受體阻滯劑平均有效率為91%。睡眠障礙可能是0.5%噻嗎洛爾引起的唯一全身副作用，停藥后會自動消失。也有研究報道局部外用噻嗎洛爾與口服用藥在阻止眼周深層血管瘤生長方面同樣有效[14]。

治療血管瘤的常用制劑分別有0.1%、0.25%、0.5%噻嗎洛爾凝膠劑、0.5%噻嗎洛爾滴眼液和1%普萘洛爾軟膏[15]。不同制劑的清除率各不相同，1%普萘洛爾軟膏清除率87%～92%;0.1%噻嗎洛爾凝膠對淺表皮損100%的清除率;0.5%噻嗎洛爾凝膠98%，總之，噻嗎洛爾凝膠液清除率達(dá)到60%～100%;文獻(xiàn)報道了不同的給藥方案，每天2～5次，甚至包括滴眼液每次局部外用1～10滴，局部外用β受體阻滯劑直到血管瘤大小開始消退，然后逐漸減少劑量，直到皮損完全消退或穩(wěn)定。Gong等[16]在一項前瞻性研究中比較口服普萘洛爾、局部外用馬來酸噻嗎洛爾以及兩者聯(lián)合治療淺表嬰兒血管瘤的臨床效果和安全性，臨床有效率分別為11/13、9/13和8/13，認(rèn)為馬來酸噻嗎洛爾與口服普萘洛爾治療嬰幼兒淺表血管瘤是安全有效的，可以作為IPH一線治療方案;Marey等[17]也將口服普萘洛爾聯(lián)合0.5%馬來酸噻嗎洛爾凝膠與單純口服普萘洛爾治療IPH進(jìn)行療效對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)77%的患者接受聯(lián)合治療后有良好反應(yīng)，而單純口服普萘洛爾組只有25%有效，兩組之間有顯著性差異。

3.3 口服和局部注射糖皮質(zhì)激素：β受體阻滯劑廣泛應(yīng)用之前，口服糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是治療IPH的主要藥物。糖皮質(zhì)激素可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF-A，從而阻止血管瘤生成。此外，它還能抑制其他促血管生成因子。糖皮質(zhì)激素每天一次晨服2～3mg/kg，間歇性短療程（2周），推薦作為治療IPH的有效和安全的治療方法[2]?？诜瞧べ|(zhì)激素僅在血管瘤的增生期有效，如果口服時間過短，則會導(dǎo)致反彈效應(yīng)。但是長時間使用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生副作用，例如庫欣綜合征、生長遲緩、高血壓、糖尿病、感染風(fēng)險、胃腸不適、免疫和腎上腺抑制。其副作用對嬰幼兒身體發(fā)育影響較大，目前僅用于β受體阻滯劑治療不成功時的備選療法。

由于口服糖皮質(zhì)激素的潛在不良反應(yīng)，許多人已轉(zhuǎn)向局部注射糖皮質(zhì)激素治療。最常見的治療方法是病灶內(nèi)注射曲安奈德（40mg）和倍他米松/地塞米松（46mg）的組合，最多注射1～5ml，已被廣泛建議。Alsmman等[18]在一項前瞻性干預(yù)性研究中對33例增殖期伴有威脅視力的IPH患兒采用口服普萘洛爾聯(lián)合曲安奈德病灶內(nèi)注射治療，注射時平均年齡（4.9±2.6）個月，隨訪6個月，有效率為85%。Xu等[19]也對口服普萘洛爾和皮損注射皮質(zhì)類固醇激素進(jìn)行了Meta分析，其中納入425例IPH患兒。分析發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾的平均有效率為94.0%，皮質(zhì)類固醇病灶內(nèi)注射的平均有效率為82.3%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。普萘洛爾和類固醇的復(fù)發(fā)率相當(dāng)。普萘洛爾組和類固醇組在減輕弱視發(fā)生率上前者優(yōu)于后者，在IPH影響視力的情況下，口服普萘洛爾是治療IPH更好的選擇;口服普萘洛爾似乎比皮下注射皮質(zhì)類固醇會引起更多的暫時性不良反應(yīng)。

4? 咪喹莫特局部涂抹

咪喹莫特具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)能力。國外有研究報道，咪喹莫特可影響血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞功能，且可誘導(dǎo)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[20]。該藥物治療的主要副作用為局部的紅斑、糜爛及潰瘍等。有研究[21]將眼部血管瘤每個病灶被均勻地分成兩部分。一部分5%咪喹莫特乳膏1次/日，另一部分涂了0.5%的噻嗎洛爾馬來酸滴眼液，每日3次。經(jīng)過16周的治療，咪喹莫特和馬來酸噻嗎洛爾的有效率分別為81.4%和88.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但噻嗎洛爾在療效時間、對病變顏色改變和安全性方面有明優(yōu)勢。因此，局部涂抹的β受體阻滯劑出現(xiàn)以后，咪喹莫特的使用逐漸減少。

5? 硬化劑病灶內(nèi)注射

有學(xué)者[22]局部注射博萊霉素治療2例其他治療方法失敗的伴有弱視潛在風(fēng)險的眼部血管瘤患兒，在這2例患者中，1歲之前每個月注射博萊霉素，分別使用了5次和9次注射，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，從而預(yù)防了永久性感覺剝奪性弱視的發(fā)生;劉杉等[23]研究23例眼部血管瘤患者，對其使用博來霉素聯(lián)合地塞米松局部注射治療?？傆行蔬_(dá)到100.0%，治療前平均體積為（3.58±0.24）cm3 ，治療后為（0.60±0.16）cm3 ，且并發(fā)癥較少，包括注射后一過性體溫升高，注射局部腫脹，短時間內(nèi)均可消退，未見嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。博來霉素聯(lián)合地塞米松局部注射治療眼周血管瘤可作為嬰幼兒眼瞼眶周血管瘤的有效治療方法。

6? 激光治療

20世紀(jì)80年代以來，脈沖染料激光（PDL）已用于治療血管病變，但其在治療嬰兒血管瘤中的作用尚存爭議。激光能量可以被病變血管內(nèi)的氧合血紅蛋白特異性吸收，導(dǎo)致局部溫度迅速升高，并造成血液凝固、管腔阻塞和血管內(nèi)皮損傷。PDL波長595nm，與血紅蛋白的吸收峰十分相近，最常用于IPH的治療。但由于波長受到限制穿透力約1.2mm，故適用范圍為局限于淺表性IPH，間隔時間4周，副作用包括皮膚萎縮，色素減退，睫毛永久脫落、瘢痕形成[24]。長脈沖1 064nm Nd：YAG激光滲透越深，風(fēng)險更大，不適用于IPH。

7? 手術(shù)治療

臨床中觀察到迅速擴(kuò)大的眼周血管瘤嚴(yán)重影響視力，建議進(jìn)行早期外科手術(shù)干預(yù)。對口服β受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤后療效不佳者可輔助手術(shù)治療。Men等[25]一項多中心回顧性研究中報道了對上瞼下垂阻塞視軸，高度散光導(dǎo)致弱視，或因殘留腫瘤而毀容的IPH采用了口服β受體阻滯劑治療后輔助手術(shù)切除的治療手段，其中4例患者因不能耐受藥物相關(guān)副作用而需要手術(shù)治療，11例患者盡管接受了藥物治療，但仍因眼周殘留病變而接受手術(shù)，最后所有病例的上瞼下垂均消失，視軸清晰，且隨訪無復(fù)發(fā)。Kurachi等[26]報道1例極早產(chǎn)的低出生體重嬰兒（體重526g）的IPH，出生后2個月就發(fā)現(xiàn)單側(cè)視力剝奪，在視覺敏感期，即使是短期剝奪單側(cè)視力也可能導(dǎo)致嬰兒的弱視，給患兒口服普萘洛爾2周后其病變未見減輕，但通過局部類固醇注射和提拉眼瞼線后取得成功，最終腫塊消退沒有導(dǎo)致視覺障礙，提線技術(shù)是一種相對簡單、安全和有效的治療嬰兒視力威脅血管瘤的手術(shù)方法。

綜上，IPH由于其生長部位特殊以及潛在的并發(fā)癥，直接關(guān)系嬰幼兒視力發(fā)育，皮膚科醫(yī)生、眼科醫(yī)生、兒科醫(yī)生應(yīng)該具備IPH的專業(yè)知識、多學(xué)科的檢查和管理方法，早期診斷及積極治療，防止不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥出現(xiàn)。

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[收稿日期]2020-11-06

本文引用格式： 祖麗克熱，丁媛.嬰幼兒眼周血管瘤的并發(fā)癥及其治療研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（11）：169-172.