男性乳腺癌臨床特征及診治：附35例報(bào)告

何雨爽，高欣怡，吳潔蓉，潘晨曦，李學(xué)璐，馬振海

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺外科，遼寧大連116027）

男性乳腺癌是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，僅占全部乳腺癌的1.0%[1]?；颊咭话隳挲g偏大且病期較晚，故有著較高的病死率，且隨著人口老齡化，發(fā)病率不斷上升。但是由于公眾對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足，易導(dǎo)致延誤診治。由于男性乳腺癌的罕見(jiàn)性，難以進(jìn)行大型的前瞻性研究，目前多數(shù)治療方法源于對(duì)女性乳腺癌研究結(jié)果的推斷。本文回顧分析了35 例男性乳腺癌患者的臨床資料，均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，并擁有較完整的臨床數(shù)據(jù)和隨訪資料，希望可以對(duì)我國(guó)男性乳腺癌的臨床診療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集了2003年3月—2019年6月就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院男性乳腺癌患者的詳細(xì)資料。這些患者均被組織病理學(xué)確診為侵襲性乳腺癌。共收集男性乳腺癌患者39 例，將其中信息缺失的（臨床病理資料及隨訪信息）病例排除在外，本研究共納入35 例患者。全組患者均行手術(shù)治療。

1.2 研究方法

基本資料：收集的資料包括患者年齡，腫塊位置，家族史、病理類型、雌激素受體（estrogen receptor， ER） 表 達(dá) 情 況 、 孕 激 素 受 體（progesterone receptor，PR）表達(dá)情況、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表達(dá)情況、分子分型、分期、手術(shù)方式、是否放化療等。隨訪：對(duì)全部入選病例進(jìn)行電話及查閱病歷隨訪，隨訪截止日期為2020年6月19日?？偵嫫诙x為從手術(shù)治療日期至任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 23.0 軟件對(duì)患者的一般資料及生存進(jìn)行分析，使用GraphPad Prism 6 軟件進(jìn)行繪圖。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

35 例男性乳腺癌患者的臨床病理特征見(jiàn)表1。本組中位年齡65（48～89）歲。存在家族惡性腫瘤史者7 例（20.0%），其中1 例有2 名姐姐曾患乳腺癌。32 例患者因發(fā)現(xiàn)乳房腫物就診（其中2 例伴乳頭溢液，1 例伴乳頭乳暈結(jié)痂破潰），1 例因乳頭凹陷就診，2 例以腋窩腫物為主訴就診。病變位于左側(cè)者20 例，位于右側(cè)者15 例。乳腺病灶位于乳頭乳暈區(qū)者26 例，占74.3%。腫瘤最大徑0.5～8 cm，中位最大徑為3 cm。影像學(xué)檢查提示均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

表1 35例男性乳腺癌的臨床病理特征[n（%）]Table 1 Clinicopathologic features of the 35 cases of male breast cancer[n(%)]

全部患者均經(jīng)組織學(xué)病理確診，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌30 例（合并浸潤(rùn)性微乳頭狀癌1 例，合并浸潤(rùn)性篩狀癌、合并導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌及中核級(jí)導(dǎo)管原位癌1 例，隱匿性乳腺癌且合并浸潤(rùn)性微乳頭狀癌1 例，副乳腺癌且合并黏液腺癌1 例，合并小管癌1 例，合并浸潤(rùn)性小葉癌1 例，合并paget's 病1 例），為主要病理類型，其他包括：浸潤(rùn)性乳頭狀癌2例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例，平滑肌肉瘤1例。26例患者有組織學(xué)分級(jí)信息：1 級(jí)1 例，2 級(jí)22 例，3 級(jí)3 例。共15 例存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（其中1 例合并鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1 例行改良根治術(shù)患者資料不全），轉(zhuǎn)移數(shù)目1～13 枚不等，≤3 枚者有11 例。

全組有32 例接受激素受體檢測(cè)，其中ER 陽(yáng)性率為93.8%（30/32），PR 陽(yáng)性率96.9%（31/32）；31 例接受HER-2檢測(cè)，其中免疫組化（IHC）（-～+）21例，（++）10 例，進(jìn)一步行FISH 檢測(cè)者0 例；全組21 例行Ki-67 檢測(cè)，其中10 例＜15%，6 例（15%～30%），5 例＞30%。

2.2 治療方法

35 例男性乳腺癌的治療情況見(jiàn)表2。全組患者均行手術(shù)治療，其中4 例行乳腺癌根治術(shù)，6 例行全乳房切除加前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）（其中1 例前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性后行腋窩淋巴結(jié)清掃），1 例行區(qū)段切除術(shù)，1 例行保乳切除術(shù)加前哨淋巴結(jié)活檢及腋窩淋巴結(jié)清掃，2 例行單純?nèi)榉壳谐溆嗳啃懈牧几涡g(shù)（其中1 例臨床考慮鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遂行鎖骨上淋巴結(jié)清掃）。術(shù)后根據(jù)患者年齡、腫物大小、淋巴結(jié)狀況、組織學(xué)病理、分子分型及患者基礎(chǔ)情況等給予輔助治療。18 例患者接受輔助化療，12 例患者方案為AC（蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺）-T（紫杉類），3 例患者方案為T(mén)C（紫杉類+環(huán)磷酰胺），2 例患者方案為AT（蒽環(huán)類+紫杉類），1 例患者方案為AC（蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺）?；熤芷跀?shù)4～8 個(gè)周期，中位化療周期數(shù)為6 個(gè)周期。4 例患者接受輔助放療（均存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1 例行保乳手術(shù)）。17 例患者接受輔助內(nèi)分泌治療，12 例接受他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治療（其中1 例聯(lián)合戈舍瑞林），5 例選擇來(lái)曲唑治療（其中2 例聯(lián)合戈舍瑞林）。

表2 35例男性乳腺癌的治療情況[n（%）]Table 2 Treatment of the 35 cases of male breast cancer[n(%)]

2.3 隨訪情況

全組均獲得隨訪，全組患者的生存曲線見(jiàn)圖1。全組24 例隨訪超過(guò)5年，共10 例死亡，因本病死亡8 例，其中肺、骨同時(shí)轉(zhuǎn)移3 例，肝、肺同時(shí)轉(zhuǎn)移1 例，單純骨轉(zhuǎn)移3 例，單純肺轉(zhuǎn)移1 例。5年總生存率為83.4%。

圖1 全組患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of the whole group of patients

3 討論

3.1 病因及流行病學(xué)

男性乳腺癌發(fā)病的高危因素主要包括BRCA2基因突變[2]、內(nèi)分泌失調(diào)[3]及放射性暴露[4]等。男性乳腺癌患者的年齡分布為單峰型，高峰出現(xiàn)在71 歲，而女性乳腺癌患者的年齡分布為雙峰型，高峰出現(xiàn)在52 歲和71 歲，這可能與不同的激素暴露有關(guān)[5]。男性乳腺癌發(fā)病年齡大概比女性晚5年，本組患者發(fā)病年齡為48～89 歲，中位年齡65.0 歲，這與既往國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[6-8]。由于男性患者發(fā)病較晚，更易合并基礎(chǔ)疾病，這可能導(dǎo)致了他們接受輔助治療沒(méi)有女性患者積極。

3.2 臨床及病理特征

男性乳腺癌最常見(jiàn)的癥狀是乳暈后腫塊，可單獨(dú)存在或伴有其他癥狀。由于男性乳腺組織較少，乳頭受累可見(jiàn)于惡性過(guò)程的早期。本組32 例以乳房腫物為首發(fā)癥狀（其中3 例伴乳頭受累），1 例以單純?nèi)轭^凹陷為首發(fā)癥狀，2 例以腋窩腫物為首發(fā)癥狀（1 例為隱匿性乳腺癌，1 例為副乳腺癌）。從解剖特點(diǎn)上講，男性乳頭及乳暈下有豐富的淋巴網(wǎng)，而且腺體組織菲薄，即使男性乳腺癌患者的原發(fā)灶很小，也易發(fā)生局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，本組患側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為48.4%（15/31）。與既往研究基本相符[9]，男性患者就診時(shí)分期常較女性偏晚[10]。男性乳腺癌病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主[11]，浸潤(rùn)性小葉癌非常罕見(jiàn)，這是因?yàn)檎Ｄ行匀橄俣酁閷?dǎo)管組織，缺乏腺泡小葉結(jié)構(gòu)，但是如果受到高水平雌激素作用，也可以有腺泡和小葉發(fā)育，因此極少數(shù)男性乳腺癌可以為浸潤(rùn)性小葉癌。本研究患者以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，共30 例，全組占比85.7%。本組ER 陽(yáng)性率為93.8%，PR 陽(yáng)性率96.9%，這與既往文獻(xiàn)報(bào)告的ER 陽(yáng)性率為99.3%，PR 陽(yáng)性率為81.9%相似[9]，可見(jiàn)男性患者激素受體陽(yáng)性率相對(duì)更高，分子分型以Luminal 型為主[10]。

3.3 診斷

男性乳腺癌的診斷并不困難，在大多數(shù)情況下，男性乳腺癌的診斷可以通過(guò)三重評(píng)估：臨床評(píng)估、影像學(xué)評(píng)估（鉬靶和超聲檢查）和組織活檢評(píng)估（細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)或空芯針活檢），與女性乳腺癌的診斷類似，應(yīng)遵循簡(jiǎn)單有序的步驟[12]。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為＞50 歲的男性發(fā)現(xiàn)乳暈后腫塊。男性乳腺體積小且薄，即使是比較小的腫物也容易被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)男性腋窩脂肪組織少，發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)查體較女性也更易發(fā)現(xiàn)。但是，因?yàn)樵摬∩鐣?huì)關(guān)注度低，沒(méi)有引起足夠的重視，或是因?yàn)槟行曰颊邔?duì)乳房疾病的窘迫感，常常延誤診治，就診時(shí)分期也較女性偏晚，因此，提高大眾對(duì)本病的認(rèn)識(shí)非常重要。臨床醫(yī)生也應(yīng)提高警惕，對(duì)高危患者，要認(rèn)真關(guān)注并良好評(píng)價(jià)，避免誤診。值得注意的是，男性乳腺癌一旦確定診斷，應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行遺傳咨詢和生殖系突變的基因檢測(cè)[13]。

3.4 治療

男性乳腺癌與絕經(jīng)后女性乳腺癌的特點(diǎn)較為相似[5]，且由于本病的罕見(jiàn)性，難以進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，治療原則多是從女性乳腺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中推斷出來(lái)的。早期男性乳腺癌治療上以手術(shù)為主，在保乳手術(shù)已廣泛應(yīng)用于女性患者的當(dāng)下，全乳房切除術(shù)仍是男性乳腺癌的主要術(shù)式，但是男性保乳治療的比例正逐步提升，而且越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，保乳治療對(duì)于男性同樣是安全的[14-17]，男性可參照女性的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行保乳手術(shù)與全乳房切除術(shù)的選擇。即使腫物位于乳暈區(qū)只能行中央象限的切除，術(shù)后也可以同女性一樣可以進(jìn)行乳頭乳暈重建。同女性一樣，前哨淋巴結(jié)活檢對(duì)于臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的男性患者同樣是可行的[18]。本組4 例行乳腺癌根治術(shù)，6 例行全乳房切除加前哨淋巴結(jié)活檢（其中1 例前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性后行腋窩淋巴結(jié)清掃），1 例行區(qū)段切除術(shù)，1 例行保乳切除術(shù)加前哨淋巴結(jié)活檢及腋窩淋巴結(jié)清掃，2 例行單純?nèi)榉壳谐?，其余全部行改良根治術(shù)（1 例行鎖骨上淋巴結(jié)清掃），可見(jiàn)保乳手術(shù)及前哨淋巴結(jié)活檢均應(yīng)用不足，而且即使是對(duì)于接受局部切除（包括區(qū)段切除術(shù)、保乳切除術(shù)、單純?nèi)榉壳谐g(shù)以及未行腋窩淋巴結(jié)手術(shù)）的患者，臨床醫(yī)生更多是出于對(duì)患者年齡偏大手術(shù)耐受性差，而不是對(duì)社會(huì)心理因素或是功能保留的考慮。對(duì)于放療，男性患者接受放療的適應(yīng)證應(yīng)該按照女性患者的指南制定，目前認(rèn)為至少淋巴結(jié)陽(yáng)性以及接受保乳手術(shù)的男性患者術(shù)后應(yīng)該補(bǔ)充放療[19]。本研究中，僅4 例接受了術(shù)后輔助放療（11.4%）（均存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1 例行保乳手術(shù)），而本組15 例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性，2 例行部分乳腺切除術(shù)，明顯放療應(yīng)用不足。

根據(jù)女性乳腺癌患者的治療指南，對(duì)于復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)較大的男性乳腺癌患者，應(yīng)給予輔助或新輔助化療和HER-2 靶向治療[20]。化療方案可參照女性乳腺癌推薦的方案，但男性乳腺癌發(fā)病年齡偏晚，多數(shù)患者伴隨基礎(chǔ)疾病，對(duì)化療的耐受差，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況決定用藥方案。抗HER-2 靶向治療的有效性在男性患者中尚不清楚，但考慮其在女性患者中的巨大獲益，目前建議HER-2 陽(yáng)性的男性患者可以采用同女性相同的療法[21]。本組18 例患者接受輔助化療，化療方案以蒽環(huán)類及紫杉類藥物為基礎(chǔ)，化療周期數(shù)4～8 個(gè)周期，中位化療周期數(shù)為6 個(gè)周期。31 例患者接受HER-2 檢測(cè)，其中21 例IHC 結(jié)果為陰性，10 例IHC 2+，結(jié)果不確定，常規(guī)建議行FISH 檢測(cè)，但考慮到靶向治療對(duì)男性患者的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)因素等，患者均拒絕。本組無(wú)病例行靶向治療。

因?yàn)槟行匀橄侔〦R、PR 表達(dá)率較高，內(nèi)分泌治療成為術(shù)后輔助治療的重要組成部分。與絕經(jīng)后女性不同的是，TAM 是激素受體陽(yáng)性男性乳腺癌的首選藥物[21]。TAM 的初始治療應(yīng)完成5年，完成5年治療后，如果仍存在復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，可以再接受5年的TAM 治療，對(duì)于有TAM 禁忌證的患者，可以接受促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑/拮抗劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療[13]。對(duì)于男性患者，與TAM 單藥相比，單用AI 治療的結(jié)局較差，這可能是由于雌二醇抑制不足所致，男性體內(nèi)的雌激素80%源于雄激素的芳香化轉(zhuǎn)化，20%由睪丸直接產(chǎn)生。AI 減少雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的同時(shí)，由于雌激素水平下降，會(huì)對(duì)下丘腦-垂體-靶腺軸產(chǎn)生反饋效應(yīng)，導(dǎo)致睪丸分泌雌激素增加。因此不推薦單用AI 類[22-23]。值得注意的是，雄激素受體在男性乳腺癌中普遍表達(dá)，有望成為新治療的靶點(diǎn)[24]。本研究中，我們結(jié)合對(duì)女性乳腺癌的治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)激素受體陽(yáng)性的患者均建議行內(nèi)分泌治療，但考慮到內(nèi)分泌治療的療程，可能帶來(lái)的副反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)因素，只有17 例患者接受了內(nèi)分泌輔助治療的建議。筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)，考慮到男性與女性體內(nèi)雌激素來(lái)源不同，遂常規(guī)推薦患者行口服他莫昔芬治療，如果存在TAM 禁忌證或副反應(yīng)不耐受，則建議改行口服來(lái)曲唑聯(lián)合戈舍瑞林皮下注射治療，其中11 例接受他莫昔芬治療，5 例選擇口服來(lái)曲唑治療（其中僅2 例聯(lián)合戈舍瑞林，3 例因拒絕行有創(chuàng)的治療方式未進(jìn)行戈舍瑞林注射），1 例因考慮到患者的惡性腫瘤家族史且發(fā)病年齡相對(duì)較早（60 歲），同時(shí)考慮與女性的差異，遂予以TAM 聯(lián)合戈舍瑞林治療以期改善預(yù)后，該患術(shù)后隨訪3年未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但是目前TAM 聯(lián)合戈舍瑞林的治療方案并無(wú)有力的證據(jù)支持。

3.5 預(yù)后

同女性乳腺癌類似，男性乳腺癌也有多種預(yù)后因素，一些回顧性研究對(duì)男性乳腺癌的的預(yù)后影響因素進(jìn)行了分析。在一項(xiàng)大型的法國(guó)隊(duì)列研究[25]中，分析了1990—2005年期間的489 例男性乳腺癌患者。早期診斷和輔助治療（放療、化療、內(nèi)分泌治療）的應(yīng)用可以降低男性患者的局部復(fù)發(fā)率，提高生存率。Yadav 等[26]對(duì)10 873 例患者進(jìn)行研究，多因素分析結(jié)果示，與不良預(yù)后相關(guān)的因素有年齡較大、腫瘤分級(jí)和疾病分期較高以及行全乳腺切除術(shù)。接受化療、放療和內(nèi)分泌治療與較好的總生存率相關(guān)。Leone 等[27]發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型對(duì)預(yù)后有明顯的影響，HER-2 陽(yáng)性和三陰性的患者預(yù)后差。

由于年齡較大和診斷晚期，男性的總體生存率較低。疾病特異性生存率高于總體生存率，這是由于平均年齡較大和其他伴隨疾病導(dǎo)致的死亡[28-29]。本組病例確診時(shí)均未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年總生存率為83.4%，這與既往國(guó)內(nèi)的報(bào)告基本一致[30]。從本組病例也可以看出，男性患者術(shù)后輔助治療依從性較差，也是預(yù)后較差的原因之一。

綜上，提高男性乳腺癌的社會(huì)關(guān)注度，做到早發(fā)現(xiàn)早診斷，接受以手術(shù)治療為主并輔以放療、化療、內(nèi)分泌治療等的綜合治療非常重要。本研究病例數(shù)較少，診斷時(shí)間跨度較大，診治過(guò)程中也存在一定的缺陷。但是本病目前缺乏前瞻性研究結(jié)果，希望通過(guò)對(duì)本中心病例的總結(jié)，給我國(guó)男性乳腺癌的治療提供一定的參考。目前，國(guó)際男性乳腺癌項(xiàng)目（The International Male Breast Cancer Program）的前瞻性部分正在進(jìn)行，這項(xiàng)國(guó)際合作的總體目標(biāo)是啟動(dòng)針對(duì)男性乳腺癌的臨床試驗(yàn)，希望在不久的將來(lái)可以為男性乳腺癌的診療模式提供有力的證據(jù)支持[9]。